Система комплемента - Complement system

Схема системы комплемента

Система комплемента , также известная как каскад комплемента , является частью иммунной системы, которая увеличивает (дополняет) способность антител и фагоцитарных клеток очищать организм от микробов и поврежденных клеток, способствовать воспалению и атаковать клеточную мембрану патогена . Это часть врожденной иммунной системы , которая не адаптируется и не меняется в течение жизни человека. Однако система комплемента может быть задействована и приведена в действие антителами, вырабатываемыми адаптивной иммунной системой .

Система комплемента состоит из ряда небольших белков , которые синтезируются печенью и циркулируют в крови в качестве неактивных предшественников . При стимуляции одним из нескольких триггеров протеазы в системе расщепляют определенные белки, высвобождая цитокины и инициируя амплифицирующий каскад дальнейших расщеплений. Конечным результатом этого каскада активации или фиксации комплемента является стимуляция фагоцитов для удаления чужеродного и поврежденного материала, воспаление для привлечения дополнительных фагоцитов и активация комплекса атаки мембран, убивающих клетки . Около 50 белков и белковых фрагментов составляют систему комплемента, включая белки сыворотки и рецепторы клеточных мембран . На их долю приходится около 10% глобулиновой фракции сыворотки крови.

Три биохимических пути активируют систему комплемента: классический путь комплемента , альтернативный путь комплемента и лектиновый путь . На альтернативный путь приходится большая часть активации терминального пути, поэтому терапевтические усилия при заболевании сосредоточены вокруг его ингибирования.

История

В 1888 году Джордж Наттолл обнаружил, что сыворотка овечьей крови имеет умеренную убивающую активность против бактерии , вызывающей сибирскую язву . Убийство исчезло, когда он нагрел кровь. В 1891 году Ганс Эрнст Август Бюхнер , отмечая то же свойство крови в своих экспериментах, назвал свойство убийства «алексином», что по-гречески означает «отразить». К 1894 году несколько лабораторий продемонстрировали, что сыворотка морских свинок, выздоровевших от холеры, убивала бактерии холеры in vitro . Нагревание сыворотки разрушило ее убивающую активность. Тем не менее, инактивированная нагреванием сыворотка при введении морским свинкам, подвергшимся воздействию бактерий холеры, сохраняла свою способность защищать животных от болезней. Жюль Борде , молодой бельгийский ученый из Парижа из Института Пастера , пришел к выводу, что этот принцип состоит из двух компонентов: один, который поддерживает «сенсибилизирующий» эффект после нагревания, и второй (алексин), токсический эффект которого теряется после нагревания. Термостабильный компонент отвечал за иммунитет против определенных микроорганизмов, тогда как термочувствительный компонент отвечал за неспецифическую антимикробную активность, присущую всем нормальным сывороткам. В 1899 году Пауль Эрлих переименовал термочувствительный компонент в «комплемент».

Эрлих ввел термин «дополнение» как часть своей более широкой теории иммунной системы. Согласно этой теории, иммунная система состоит из клеток, на поверхности которых есть специфические рецепторы для распознавания антигенов . При иммунизации антигеном образуется больше этих рецепторов, которые затем выделяются из клеток и циркулируют в крови. Те рецепторы , которые мы теперь называем « антителами », Эрлих назвал «амбоцепторами», чтобы подчеркнуть их бифункциональную связывающую способность: они распознают и связываются с конкретным антигеном, но они также распознают термолабильный антимикробный компонент свежей сыворотки и связываются с ним. . Поэтому Эрлих назвал этот термолабильный компонент «комплементом», потому что это что-то в крови, которое «дополняет» клетки иммунной системы. Эрлих полагал, что каждый антиген-специфический амбоцептор имеет свой собственный специфический комплемент, тогда как Бордет полагал, что существует только один тип комплемента. В начале 20 века этот спор разрешился, когда стало понятно, что комплемент может действовать в сочетании со специфическими антителами или сам по себе неспецифическим образом.

Функции

Комплекс мембранной атаки (Комплекс терминального дополнения C5b-9)

Комплемент запускает следующие иммунные функции:

  1. Мембрана атака - путем разрыва клеточной стенки от бактерий . ( Путь классического дополнения )
  2. Фагоцитоз - путем опсонизации антигенов. C3b обладает наиболее важной опсонизирующей активностью. ( Альтернативный путь комплемента )
  3. Воспаление - за счет привлечения макрофагов и нейтрофилов . ( Лектиновый путь )

Обзор

Большинство белков и гликопротеинов , составляющих систему комплемента, синтезируются гепатоцитами . Но значительные суммы также производятся ткани макрофагами , крови моноцитов и эпителиальных клеток в мочеполовой системы и желудочно - кишечного тракта . Все три пути активации генерируют гомологичные варианты протеазы С3-конвертазы . Классический путь комплемента обычно требует комплексов антиген-антитело для активации (специфический иммунный ответ), тогда как альтернативный путь может быть активирован спонтанным гидролизом компонента 3 (C3) комплемента , чужеродным материалом, патогенами или поврежденными клетками. Лектиновый путь связывания маннозы может быть активирован гидролизом C3 или антигенами без присутствия антител (неспецифический иммунный ответ). Во всех трех путях C3-конвертаза расщепляет и активирует компонент C3, создавая C3a и C3b, и вызывает каскад дальнейших событий расщепления и активации. C3b связывается с поверхностью патогенов, что приводит к большей интернализации фагоцитарными клетками путем опсонизации .

В альтернативном пути C3b связывается с фактором B. Фактор D высвобождает фактор Ba из фактора B, связанного с C3b. Комплекс C3b (2) Bb представляет собой протеазу, которая расщепляет C5 на C5b и C5a. Конвертаза C5 также образуется классическим путем, когда C3b связывает C4b и C2b. C5a - важный хемотаксический белок , помогающий рекрутировать воспалительные клетки. С3а является предшественником важного цитокина (адипокина) названного ASP (хотя это не является общепринятым) и, как правило , быстро расщепляется карбоксипептидазы В . Оба С3о и С5о имеют анафилатоксин активности, непосредственно вызывая дегрануляцию из тучных клеток , а также увеличение проницаемости сосудов и гладких мышц сокращения. C5b инициирует путь мембранной атаки , в результате чего образуется комплекс мембранной атаки (MAC), состоящий из C5b, C6 , C7 , C8 и полимерного C9 . MAC - цитолитический конечный продукт каскада комплемента; он образует трансмембранный канал, который вызывает осмотический лизис клетки-мишени. Клетки Купфера и другие типы клеток макрофагов помогают избавиться от патогенов, покрытых комплементом. Как часть врожденной иммунной системы, элементы каскада комплемента могут быть обнаружены у видов раньше, чем у позвоночных; совсем недавно был обнаружен протостомный подковообразный краб , что отодвинуло истоки системы на более далекое от прежнего уровня место.

Каскад реакций системы комплемента: классический, альтернативный и лектиновый путь, петля амплификации, терминальный путь и комплекс мембранной атаки.

Классический путь

Классический и альтернативный пути комплемента

Классический путь запускается активацией С1-комплекса. С1-комплекс состоит из 1 молекулы C1q , 2 молекулы C1R и 2 молекул C1s, или C1qr 2 с 2 . Это происходит, когда C1q связывается с IgM или IgG в комплексе с антигенами . Один пентамерный IgM может инициировать этот путь, в то время как необходимо несколько, в идеале шесть, IgG. Это также происходит, когда C1q связывается непосредственно с поверхностью патогена. Такое связывание приводит к конформационным изменениям в молекуле C1q, что приводит к активации двух молекул C1r . C1r представляет собой сериновую протеазу. Затем они расщепляют C1s (другую сериновую протеазу). Компонент C1r 2 s 2 теперь разделяет C4, а затем C2 , производя C4a, C4b, C2a и C2b (исторически более крупный фрагмент C2 назывался C2a, но теперь называется C2b). C4b и C2b связываются с образованием C3-конвертазы классического пути (комплекс C4b2b), которая способствует расщеплению C3 на C3a и C3b. Позднее C3b соединяется с C4b2b, образуя конвертазу C5 (комплекс C4b2b3b).

Альтернативный путь

Альтернативный путь непрерывно активен на низком уровне, аналогично автомобильного двигателя на холостом ходу, в результате спонтанного С3 гидролиза из - за нарушения внутренней тиоэфирной связи (С3 умеренно нестабильны в водной среде). Альтернативный путь не зависит от патоген-связывающих антител, как другие пути. C3b, который образуется из C3 ферментным комплексом C3-конвертазы в жидкой фазе, быстро инактивируется фактором H и фактором I , как и C3b-подобный C3, который является продуктом спонтанного расщепления внутреннего тиоэфира. Напротив, когда внутренний тиоэфир C3 реагирует с гидроксильной или аминогруппой молекулы на поверхности клетки или патогена, C3b, который теперь ковалентно связан с поверхностью, защищен от опосредованной фактором H инактивации. Связанный с поверхностью C3b теперь может связывать фактор B с образованием C3bB. Этот комплекс в присутствии фактора D расщепляется на Ba и Bb. Bb останется связанным с C3b с образованием C3bBb, который является конвертазой C3 альтернативного пути.

Комплекс C3bBb стабилизируется связыванием олигомеров фактора P (пропердина). Стабилизированная конвертаза C3, C3bBbP, затем действует ферментативно, расщепляя гораздо больше C3, некоторые из которых становятся ковалентно прикрепленными к той же поверхности, что и C3b. Этот недавно связанный C3b привлекает больше активности B, D и P и значительно усиливает активацию комплемента. Когда комплемент активируется на поверхности клетки, активация ограничивается эндогенными регуляторными белками комплемента, которые включают CD35 , CD46 , CD55 и CD59 , в зависимости от клетки. Патогены, как правило, не имеют белков, регулирующих комплемент (есть много исключений, которые отражают адаптацию микробных патогенов к иммунной защите позвоночных). Таким образом, альтернативный путь комплемента способен отличать себя от чужого на основе поверхностной экспрессии регуляторных белков комплемента. Клетки-хозяева не накапливают C3b на клеточной поверхности (и протеолитический фрагмент C3b, называемый iC3b), потому что этому препятствуют регуляторные белки комплемента, в то время как чужеродные клетки, патогены и аномальные поверхности могут быть сильно украшены C3b и iC3b. Соответственно, альтернативный путь комплемента является одним из элементов врожденного иммунитета .

Как только альтернативный фермент C3-конвертаза образуется на патогене или поверхности клетки, он может ковалентно связываться с другим C3b с образованием C3bBbC3bP, C5-конвертазы. Этот фермент затем расщепляет С5 С5, мощный анафилатоксин и C5b. Затем C5b набирает и собирает C6, C7, C8 и несколько молекул C9, чтобы собрать комплекс атаки на мембрану . Это создает отверстие или пору в мембране, которые могут убить или повредить патоген или клетку.

Лектиновый путь

Лектина путь является гомологичной классического пути, но с опсонин, манноза-связывающего лектина (MBL), и ficolins , вместо C1q. Этот путь активируется связыванием MBL с остатками маннозы на поверхности патогена, что активирует сериновые протеазы, ассоциированные с MBL, MASP-1 и MASP-2 (очень похожие на C1r и C1s, соответственно), которые затем могут расщеплять C4 на C4a и C4b и C2 в C2a и C2b. Затем C4b и C2b связываются вместе с образованием классической C3-конвертазы, как и в классическом пути. Фиколины гомологичны MBL и аналогичным образом действуют через MASP. Было описано несколько однонуклеотидных полиморфизмов M-фиколина у людей, которые влияют на способность связывания лиганда и уровни в сыворотке. Исторически более крупный фрагмент C2 назывался C2a, но теперь он упоминается как C2b. У беспозвоночных без адаптивной иммунной системы количество фиколинов увеличивается, а их специфичность связывания диверсифицируется, чтобы компенсировать отсутствие патоген-специфичных распознающих молекул.

Номенклатура фрагментов белка комплемента

Учебники иммунологии использовали разные присвоения имен меньшим и большим фрагментам C2 как C2a и C2b. Предпочтительно, чтобы меньший фрагмент был обозначен как C2a: еще в 1994 году известный учебник рекомендовал обозначать больший фрагмент C2 как C2b. Однако это было усилено в их 4-м издании 1999 г., чтобы сказать: «Также полезно знать, что более крупный активный фрагмент C2 изначально обозначался как C2a и до сих пор называется так в некоторых текстах и ​​исследовательских статьях. Мы будем называть все большие фрагменты комплемента b , поэтому больший фрагмент C2 будет обозначен C2b. В классическом и лектиновом путях фермент C3-конвертаза образуется из мембраносвязанного C4b с C2b ».

Эта номенклатура используется в другой литературе: «(Обратите внимание, что в более старых текстах меньший фрагмент часто называется C2b, а больший - C2a по историческим причинам.)» Однако в последней литературе это назначение смешано. Некоторые источники обозначают большие и меньшие фрагменты как C2a и C2b соответственно, в то время как другие источники применяют обратное. Однако из-за широко распространенного соглашения, C2b здесь является более крупным фрагментом, который в классическом пути образует C4b2b (классически C4b2a). Примечательно, что в серии изданий книги Джейнвей, с 1-го по 7-е, в последнем издании они отказываются от позиции, чтобы обозначить более крупный фрагмент C2 как C2b.

Вирусное ингибирование

Также было показано, что фиксация белка MBL на вирусных поверхностях усиливает нейтрализацию вирусных патогенов.

Рассмотрение

Путь активации Классический Альтернатива Лектин
Активатор Ag – Ab комплекс спонтанный гидролиз C3 MBL-манноза комплекс
C3-конвертаза C4b2a C3bBb C4b2a
C5-конвертаза C4b2a3b C3bC3bBb C4b2a3b
Разработка MAC C5b + C6 + C7 + C8 + C9

Активация комплементов антиген-ассоциированными антителами

В классическом пути C1 своими субъединицами C1q связывается с фрагментами Fc (состоящими из области CH2) IgG или IgM, которые образуют комплекс с антигенами. C4b и C3b также способны связываться с антиген-ассоциированным IgG или IgM, с его частью Fc.

Такое связывание комплемента, опосредованное иммуноглобулином, можно интерпретировать как то, что комплемент использует способность иммуноглобулина обнаруживать и связываться с чужеродными антигенами в качестве своего ориентира. Сам комплемент может связываться с чужеродными патогенами после обнаружения их ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов (PAMP), однако, используя специфичность антитела, комплементы могут гораздо более конкретно обнаруживать чужих врагов.

Некоторые компоненты имеют множество сайтов связывания. В классическом пути C4 связывается с Ig-ассоциированным C1q, а фермент C1r 2 s 2 расщепляет C4 на C4b и 4a. C4b связывается с C1q, антиген-ассоциированным Ig (особенно с его частью Fc) и даже с поверхностью микроба. C3b связывается с антиген-ассоциированным Ig и с поверхностью микроба. Способность C3b связываться с антиген-ассоциированным Ig может эффективно работать против комплексов антиген-антитело, делая их растворимыми.

Регулирование

Система комплемента может серьезно повредить ткани хозяина, что означает, что ее активация должна строго регулироваться. Система комплемента регулируется белками , контролирующими комплемент , которые присутствуют в плазме крови в более высоких концентрациях, чем сами белки комплемента. Некоторые белки контроля комплемента присутствуют на мембранах собственных клеток, предотвращая их нацеливание на комплемент. Одним из примеров является CD59 , также известный как протекин, который ингибирует полимеризацию C9 во время образования комплекса атаки на мембрану . Классический путь ингибируется ингибитором C1 , который связывается с C1, чтобы предотвратить его активацию.

С3-конвертаза может подавляться фактором ускорения распада (DAF), который связывается с плазматическими мембранами эритроцитов через якорь GPI .

Роль в болезни

Дефицит комплемента

Считается, что система комплемента может играть роль во многих заболеваниях с иммунным компонентом, таких как синдром Барракера-Саймонса , астма , красная волчанка , гломерулонефрит , различные формы артрита , аутоиммунные заболевания сердца , рассеянный склероз , воспалительные заболевания кишечника , приступообразные ночная гемоглобинурия , атипичный гемолитико-уремический синдром и ишемически-реперфузионные повреждения, отторжение пересаженных органов.

Система комплемента также все чаще участвует в заболеваниях центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, и других нейродегенеративных состояниях, таких как травмы спинного мозга.

Недостатки терминального пути предрасполагают как к аутоиммунным заболеваниям, так и к инфекциям (особенно Neisseria meningitidis , из-за роли, которую комплекс мембранной атаки («MAC») играет в атаке грамотрицательных бактерий).

Инфекции, вызванные N. meningitidis и N. gonorrhoeae, являются единственными известными состояниями, связанными с дефицитом компонентов комплемента MAC. 40–50% людей с дефицитом МАК испытывают рецидивирующие инфекции N. meningitidis .

Недостатки в регуляторах дополнения

Мутации в генах регуляторов комплемента, особенно фактора H , были связаны с атипичным гемолитико-уремическим синдромом и гломерулопатией C3. Более того, несколько однонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене фактора комплемента H (наиболее частая из которых приводит к изменению белка p.Y402H) были связаны с распространенной возрастной дегенерацией желтого пятна при заболеваниях глаз . Полиморфизм компонента комплемента 3 , фактора комплемента B и фактора комплемента I , а также делеция фактора комплемента H, связанного с 3, и фактора комплемента H, связанного с 1, также влияют на риск развития возрастной дегенерации желтого пятна у человека . В настоящее время считается, что оба этих нарушения связаны с чрезмерной активацией комплемента либо на поверхности клеток-хозяев, либо в плазме, при этом молекулярная локализация генетической изменчивости белков комплемента дает ключ к разгадке основных процессов заболевания.

Мутации в гене ингибитора C1 могут вызывать наследственный ангионевротический отек , генетическое состояние, возникающее в результате снижения регуляции брадикинина с помощью C1-INH.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия вызывается расщеплением комплемента эритроцитов из-за неспособности производить GPI. Таким образом, эритроциты не защищены заякоренными белками GPI, такими как DAF.

Диагностические инструменты

Диагностические инструменты для измерения активности комплемента включают тест на общую активность комплемента .

Наличие или отсутствие фиксации комплемента при заражении может указывать на то, присутствуют ли в крови определенные антигены или антитела. Это принцип теста фиксации комплемента .

Модуляция инфекциями

Недавние исследования показали, что во время ВИЧ / СПИДа на систему комплемента воздействуют , что еще больше повреждает организм.

использованная литература

внешние ссылки