Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 11β-гидроксилазы - Congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency

Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 11β-гидроксилазы
Другие имена Дефицит CYP11B1
Стероидогенез.svg
Стероидогенез человека . Действие 11β-гидроксилазы показано в красном прямоугольнике справа.

Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 11β-гидроксилазы представляет собой форму врожденной гиперплазии надпочечников (CAH), которая продуцирует более высокое, чем обычно, количество андрогенов, в результате дефекта в гене, кодирующем фермент стероид 11β-гидроксилазу (11β-OH), который опосредует заключительный этап синтеза кортизола в надпочечниках . 11β-OH CAH приводит к гипертонии из-за чрезмерного воздействия минералокортикоидов . Он также вызывает чрезмерное производство андрогенов как до, так и после рождения и может сделать вирилизацию генетически женского плода или ребенка любого пола.

Презентация

Минералокортикоидные эффекты

Минералокортикоидные проявления ХАГ с тяжелым дефицитом 11β-гидроксилазы могут быть двухфазными, изменяясь от дефицита (солевое истощение) в раннем младенчестве до избытка ( гипертония ) в детстве и взрослой жизни.

Солевое истощение в раннем младенчестве не происходит в большинстве случаев 11β-ОН ХАГ, но может происходить из-за нарушения выработки альдостерона, усугубляемого неэффективностью сохранения соли в раннем младенчестве. Когда это происходит, это напоминает солевое истощение тяжелого ХАГ с дефицитом 21-гидроксилазы : плохой набор веса и рвота в первые недели жизни прогрессируют и достигают кульминации в опасном для жизни обезвоживании , гипонатриемии , гиперкалиемии и метаболическом ацидозе в первый месяц.

Несмотря на неэффективное производство альдостерона, более характерным минералокортикоидным эффектом 11β-ОН ХАГ является артериальная гипертензия. Прогрессирующая гиперплазия надпочечников из-за стойкого повышения уровня АКТГ приводит к чрезмерному перепроизводству 11-дезоксикортикостерона (ДОК) к середине детства. DOC является слабым минералокортикоидом, но при этом заболевании обычно достигает достаточно высоких уровней, чтобы вызвать эффекты избытка минералокортикоидов: задержку соли, увеличение объема и гипертензию .

Эффекты половых стероидов

Поскольку активность 11β-гидроксилазы не является необходимой для производства половых стероидов ( андрогенов и эстрогенов ), гиперпластическая кора надпочечников производит чрезмерное количество DHEA , андростендиона и особенно тестостерона .

Эти андрогены вызывают эффекты, аналогичные эффектам ХАГ с дефицитом 21-гидроксилазы . В тяжелых формах XX (генетически женские) плоды могут быть заметно вирилизованными, с неоднозначными гениталиями, которые выглядят больше как мужские, чем женские, хотя внутренние женские органы, включая яичники и матку, развиваются нормально.

Плоды XY (генетические самцы) обычно не проявляют аномальных свойств, связанных с избытком андрогенов. Мегалопенис (> 22 см / 8,7 дюйма) обычно присутствует у пациентов мужского пола.

При более легких мутациях эффекты андрогенов у обоих полов проявляются в среднем детстве в виде ранних лобковых волос, чрезмерного роста и ускоренного костного возраста. Хотя сообщалось о «неклассических» формах, вызывающих гирсутизм и нарушения менструального цикла и соответствующее повышение уровня стероидов, у большинства из них не было поддающихся проверке мутаций, а ХАГ с умеренным дефицитом 11β-гидроксилазы в настоящее время считается очень редкой причиной гирсутизма и бесплодия.

Все вопросы, связанные с вирилизацией, назначением новорожденных, преимуществами и недостатками генитальной хирургии, вирилизацией у детей и взрослых, гендерной идентичностью и сексуальной ориентацией, аналогичны проблемам 21-гидроксилазы CAH и более подробно описаны в Врожденной гиперплазии надпочечников .

Патофизиология

11β-OH CAH является аутосомно-рецессивным.

Фермент, который опосредует активность 11β-гидроксилазы, теперь известен как P450c11β, поскольку он является одним из ферментов оксидазы цитохрома P450, расположенных во внутренней митохондриальной мембране клеток коры надпочечников. Он кодируется геном 8q21-22. Подобно другим формам CAH, был идентифицирован ряд различных дефектных аллелей для этого гена, вызывающих различную степень нарушения активности 11β-гидроксилазы. Также, как и другие формы CAH, 11β-OH CAH наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание.

11β-гидроксилаза опосредует заключительную стадию пути глюкокортикоидов , производя кортизол из 11-дезоксикортизола. Он также катализирует превращение 11-дезоксикортикостерона (DOC) в кортикостерон в минералокортикоидном пути.

Диагностика

Классификация

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (CAH) относится к любому из нескольких аутосомно - рецессивных заболеваний , возникающих вследствие дефектов в этапах синтеза кортизола из холестерина со стороны надпочечников . Все формы ХАГ связаны с чрезмерным или неполным продуцированием половых стероидов и могут предотвращать или ухудшать развитие первичных или вторичных половых признаков у пораженных младенцев, детей и взрослых. Многие также связаны с чрезмерным или неполным образованием минералокортикоидов , что может вызвать гипертонию или солевое истощение, соответственно.

Самый распространенный тип ХАГ возникает из-за дефицита 21-гидроксилазы . Врожденная гиперплазия надпочечников с дефицитом 11β-гидроксилазы является одним из менее распространенных типов ХАГ из-за дефицита других белков и ферментов, участвующих в синтезе кортизола. Другие необычные типы описаны в отдельных статьях (ссылки ниже).

11β-OH CAH напоминает ХАГ с дефицитом 21-гидроксилазы по своим андрогенным проявлениям: частичная вирилизация и неоднозначность гениталий генетически женских младенцев, детская вирилизация обоих полов и более редкие случаи вирилизации или бесплодия у подростков и взрослых женщин. Эффект минералокортикоидов различен: гипертензия обычно является клиническим признаком того, что у пациента имеется 11-, а не 21-гидроксилаза ХАГ. Диагноз 11β-OH CAH обычно подтверждается выраженным повышением уровня 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона (DOC), субстратов 11β-гидроксилазы. Лечение аналогично лечению ХАГ с дефицитом 21-гидроксилазы, за исключением того, что минералокортикоиды не нуждаются в замене.

Управление

Как и в случае других форм ХАГ, первичной терапией ХАГ с дефицитом 11β-гидроксилазы является пожизненная замена глюкокортикоидов в дозах, достаточных для предотвращения надпочечниковой недостаточности и подавления избыточной продукции минералокортикоидов и андрогенов.

Солевое истощение в младенчестве реагирует на внутривенное введение физиологического раствора, декстрозы и высоких доз гидрокортизона , но длительная замена флудрокортизона обычно не требуется. Гипертония уменьшается за счет подавления DOC глюкокортикоидами.

Проблемы, связанные с долгосрочным замещением глюкокортикоидов , аналогичны проблемам 21-гидроксилазы CAH и включают тщательный баланс между дозами, достаточными для подавления андрогенов, избегая при этом подавления роста. Поскольку дефект фермента не влияет на синтез половых стероидов , функция гонад в период полового созревания и долгосрочная фертильность должны быть нормальными, если производство андрогенов надпочечниками контролируется. См. Врожденную гиперплазию надпочечников для более подробного обсуждения подавления андрогенов и потенциала фертильности у подростков и взрослых женщин.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы