Синдром Костелло - Costello syndrome
| Синдром Костелло | |
|---|---|
| Другие имена | Лицево-кожно-скелетный синдром |
 | |
| Синдром Костелло наследуется по аутосомно-доминантному типу. | |
| Специальность |
Медицинская генетика 
|
Синдром Костелло , также называемый фациокутанеоскелетным синдромом или синдромом FCS , является редким генетическим заболеванием , поражающим многие части тела. Для него характерны задержка развития и умственная отсталость , отличительные черты лица, необычайно гибкие суставы и рыхлые складки лишней кожи, особенно на руках и ногах. Часто встречаются аномалии сердца , в том числе очень быстрое сердцебиение ( тахикардия ), структурные дефекты сердца и разрастание сердечной мышцы ( гипертрофическая кардиомиопатия ). Младенцы с синдромом Костелло могут быть крупными при рождении, но растут медленнее, чем другие дети, и испытывают трудности с кормлением. В более позднем возрасте люди с этим заболеванием имеют относительно низкий рост, и у многих снижается уровень гормонов роста . Это РАСопатия .
Начиная с раннего детства, люди со специфическими мутациями в варианте гена синдрома Костелло имеют повышенный риск развития определенных раковых и доброкачественных опухолей. Маленькие новообразования, называемые папилломами, являются наиболее распространенными доброкачественными опухолями, наблюдаемыми при этом состоянии. Обычно они развиваются вокруг носа и рта. Наиболее частая раковая опухоль, связанная с синдромом Костелло, - это опухоль мягких тканей, называемая рабдомиосаркомой . Сообщалось также о других раковых заболеваниях у детей и подростков с этим заболеванием, включая опухоль, которая возникает в развивающихся нервных клетках ( нейробластома ), и форма рака мочевого пузыря ( переходно-клеточная карцинома ).
Синдром Костелло был обнаружен доктором Джеком Костелло, педиатром из Новой Зеландии в 1977 году. Считается, что он первым сообщил о синдроме в Австралийском педиатрическом журнале, том 13, №2 в 1977 году.
Признаки и симптомы
Генетика
Синдром Костелло вызывается любой из по крайней мере пяти различных мутаций в гене HRAS на хромосоме 11 . Этот ген предоставляет инструкции по созданию белка H-Ras, который помогает контролировать рост и деление клеток . Мутации, вызывающие синдром Костелло, приводят к выработке постоянно активного белка H-Ras. Вместо того, чтобы запускать рост клеток в ответ на определенные сигналы извне, сверхактивный белок заставляет клетки постоянно расти и делиться. Это неконтролируемое деление клеток может предрасполагать больных к развитию доброкачественных и злокачественных опухолей. Остается неясным, как мутации в HRAS вызывают другие признаки синдрома Костелло, но многие из признаков и симптомов могут быть результатом чрезмерного роста клеток и аномального деления клеток.
HRAS - это протоонкоген, в котором соматические мутации у здоровых людей могут способствовать развитию рака. В то время как дети с синдромом Костелло обычно имеют мутацию в HRAS в каждой клетке своего тела, в противном случае здорового человека с опухолью , вызванного, частично HRAs мутации будут иметь только мутантный HRAs внутри опухоли. Тест на мутацию в раковых опухолях также можно использовать для проверки детей на синдром Костелло.
Синдром Костелло наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать заболевание. Почти все случаи возникли в результате новых мутаций и возникают у людей, не страдающих этим заболеванием в семье. Это состояние встречается редко; по состоянию на 20 апреля 2007 г. во всем мире зарегистрировано от 200 до 300 случаев.
Диагностика
Синдром Костелло может быть затруднительно для врачей при немедленной клинической диагностике, поскольку есть похожие состояния, которые напоминают этот синдром. Врач начнет с оценки роста ребенка, размера головы и веса при рождении.
Тестирование ДНК следующего поколения на полный геном и экзом - это основной инструмент диагностики синдрома Костелло.
Лечение
На собрании Американского общества генетики человека в 2005 году Фрэнсис Коллинз выступил с презентацией о лечении, которое он разработал для детей, страдающих прогерией . Он обсудил, как ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ) влияют на H-Ras. После его презентации члены Сети семей с синдромом Костелло обсудили возможность помощи детям с синдромом Костелло с помощью ИПП. Марк Киран, выступавший на 1-м Международном симпозиуме по исследованию синдрома Костелло в 2007 году, согласился, что ИПП могут помочь детям с синдромом Костелло. Он обсудил с защитниками Костелло то, чему он научился при создании и проведении клинических испытаний Progeria с FTI, чтобы помочь им обдумать следующие шаги.
Другим лекарством, влияющим на H-Ras, является ловастатин , который планируется использовать для лечения нейрофиброматоза I типа . Когда об этом сообщили в основных новостях, Профессиональный консультативный совет по синдрому Костелло спросили о его использовании при синдроме Костелло. Исследование эффектов ловастатина было связано с Альцино Сильвой , который представил свои выводы на симпозиуме 2007 года. Сильва также считал, что лекарство, которое он изучал, может помочь детям с синдромом Костелло с познанием.
Третье лекарство, которое может помочь детям с синдромом Костелло, - это ингибитор MEK, который помогает подавить путь ближе к ядру клетки.
Исследовать
Испанские исследователи сообщили о создании мышей Костелло с мутацией G12V в начале 2008 года. Хотя мутация G12V встречается редко среди детей с синдромом Костелло, а у мышей G12V, похоже, не развиваются опухоли, как ожидалось, информация о сердце модели мыши могут передаваться людям.
В конце 2008 года итальянские и японские исследователи опубликовали результаты своей разработки данио Костелло, также с мутацией G12V. Появление моделей на животных может ускорить определение вариантов лечения.
Исторический
О том, что генетические мутации в HRAS вызывают синдром Костелло, впервые было сообщено в 2005 году. Эти мутации, наряду с мутациями, вызывающими кардиофациально-кожный синдром , обнаруженные вскоре после этого, удивили генетиков и изменили способ группировки генетических синдромов. Перед этим генетики искали новые мутации в генах с мутациями, которые вызывали синдромы, похожие на неизвестный синдром. Например, исследователи рассмотрели наиболее распространенную мутацию синдрома Нунана , PTPN11 , но не обнаружили ничего, связанного с синдромом Костелло или кардиофациально-кожным синдромом. Первая мутация, которая теперь идентифицируется как одна из аллелей синдрома Костелло, была обнаружена неожиданно, когда японские исследователи использовали ДНК детей с синдромом Костелло в качестве контроля в поисках другого гена Нунан.
Генетики осознали, что синдромы, которые они группировали клинически в соответствии с их признаками и симптомами, связаны между собой способом, которого они никогда не осознавали: мутации, вызывающие синдром Костелло, синдром Нунана и кардиофациально-кожные синдромы, связаны их клеточной функцией, а не наличием или близко к гену с известной мутацией. Клеточная функция, которая их связывает, является общим сигнальным путем, который доставляет информацию извне клетки в ядро. Этот путь называется путем передачи сигнала Ras-MAP-киназы ( путь Ras-MAPK).
использованная литература
Некоторый текст в этой статье был первоначально взят из http://ghr.nlm.nih.gov/condition=costellosyndrome , общедоступного источника.
внешние ссылки
| Классификация | |
|---|---|
| Внешние ресурсы |