Циклин - Cyclin
Циклин - это семейство белков, которые контролируют продвижение клетки по клеточному циклу путем активации ферментов циклинзависимой киназы (CDK) или группы ферментов, необходимых для синтеза клеточного цикла .
Этимология
Циклины были впервые обнаружены Р. Тимоти Хантом в 1982 году при изучении клеточного цикла морских ежей.
В интервью для Life Scientific (вышедшем в эфир 13 декабря 2011 г.), которое провел Джим Аль-Халили , Р. Тимоти Хант объяснил, что название «велосипед» было первоначально названо в честь его увлечения ездой на велосипеде. Его важность в клеточном цикле стала очевидной только после того, как он получил название. Как и следовало ожидать, название прижилось. Р. Тимоти Хант : «Кстати, название циклин, которое я придумал, было действительно шуткой, потому что в то время мне так нравился велоспорт, но они приходили и уходили в камере ...»
Функция
Первоначально циклины были названы потому, что их концентрация циклически изменяется в течение клеточного цикла. (Обратите внимание, что циклины теперь классифицируются в соответствии с их консервативной структурой циклинового бокса, и не все эти циклины меняют уровень в течение клеточного цикла.) Колебания циклинов, а именно колебания в экспрессии гена циклина и разрушение протеасомным путем, опосредованным убиквитином. , вызывают колебания активности Cdk, чтобы управлять клеточным циклом. Циклин образует комплекс с Cdk, который начинает активироваться, но для полной активации также требуется фосфорилирование. Образование комплекса приводит к активации активного сайта Cdk . Сами циклины не обладают ферментативной активностью, но имеют сайты связывания для некоторых субстратов и нацелены на Cdks в определенные субклеточные местоположения.
Циклины, когда они связаны с зависимыми киназами , такими как белок p34 / cdc2 / cdk1 , образуют фактор, способствующий созреванию . MPF активируют другие белки посредством фосфорилирования . Эти фосфорилированные белки, в свою очередь, ответственны за определенные события во время деления цикла, такие как образование микротрубочек и ремоделирование хроматина . Циклины можно разделить на четыре класса в зависимости от их поведения в клеточном цикле соматических клеток позвоночных и дрожжевых клеток: циклины G1, циклины G1 / S, циклины S и циклины M. Это деление полезно, когда речь идет о большинстве клеточных циклов, но оно не универсально, поскольку некоторые циклины выполняют разные функции или время в разных типах клеток.
G1 / S Циклины повышаются в конце G1 и падают в начале S фазы. Комплекс Cdk-G1 / S cyclin начинает индуцировать начальные процессы репликации ДНК, в первую очередь за счет блокирования систем, которые предотвращают активность Cdk в S-фазе в G1. Циклины также способствуют другим действиям по продвижению клеточного цикла, таким как удвоение центросом у позвоночных или тело полюса веретена у дрожжей. Увеличение количества циклинов G1 / S сопровождается увеличением количества циклинов S.
Циклины G1 не ведут себя, как другие циклины, в том смысле, что их концентрации увеличиваются постепенно (без колебаний) на протяжении клеточного цикла в зависимости от роста клеток и внешних регулирующих рост сигналов. Присутствие G-циклинов координирует рост клеток с вступлением в новый клеточный цикл.
S-циклины связываются с Cdk, и этот комплекс непосредственно индуцирует репликацию ДНК. Уровни S-циклинов остаются высокими не только на протяжении S-фазы, но и в течение G2 и ранних митозов, а также способствуют ранним событиям в митозе.
Концентрации М-циклина повышаются, когда клетка начинает входить в митоз, и пик концентрации приходится на метафазу. Клеточные изменения в клеточном цикле, такие как сборка митотических веретен и выравнивание сестринских хроматид вдоль веретен, индуцируются комплексами M cyclin-Cdk. Разрушение М-циклинов во время метафазы и анафазы, после того, как выполняется контрольная точка сборки веретена, вызывает выход из митоза и цитокинеза. Экспрессия циклинов, обнаруженных иммуноцитохимически в отдельных клетках в зависимости от содержания клеточной ДНК (фаза клеточного цикла) или в отношении инициации и прекращения репликации ДНК во время S-фазы, может быть измерена с помощью проточной цитометрии .
Вирус герпеса саркомы Капоши ( KSHV ) кодирует циклин D-типа (ORF72), который связывает CDK6 и, вероятно, способствует развитию рака, связанного с KSHV.
Структура домена
Циклины обычно сильно отличаются друг от друга по первичной структуре или аминокислотной последовательности. Однако все члены семейства циклинов похожи по 100 аминокислотам, составляющим блок циклина. Циклины содержат два домена одинаковой α-складки , первый расположен на N-конце, а второй - на C-конце . Считается, что все циклины содержат аналогичную третичную структуру из двух компактных доменов 5 α-спиралей. Первый из них - это консервативный блок циклинов, вне которого циклины расходятся. Например, аминоконцевые области S и M циклинов содержат короткие мотивы деструктивного бокса, которые нацелены на эти белки для протеолиза в митозе.
Типы
Существует несколько разных циклинов, которые активны в разных частях клеточного цикла и заставляют Cdk фосфорилировать разные субстраты. Есть также несколько «сиротских» циклинов, для которых не был идентифицирован партнер Cdk. Например, циклин F является орфанным циклином, который необходим для перехода G 2 / M. Исследование C. elegans выявило специфическую роль митотических циклинов. Примечательно, что недавние исследования показали, что циклин A создает клеточную среду, которая способствует отсоединению микротрубочек от кинетохор в прометафазе, чтобы гарантировать эффективную коррекцию ошибок и точную сегрегацию хромосом. Клетки должны точно разделять свои хромосомы, событие, которое зависит от двунаправленного прикрепления хромосом к микротрубочкам веретена через специализированные структуры, называемые кинетохорами. На ранних фазах деления существует множество ошибок в том, как кинетохоры связываются с микротрубочками веретена. Нестабильные прикрепления способствуют исправлению ошибок, вызывая постоянное отсоединение, перестройку и повторное прикрепление микротрубочек от кинетохор в клетках, когда они пытаются найти правильное прикрепление. Белок циклин А управляет этим процессом, поддерживая его до тех пор, пока ошибки не будут устранены. В нормальных клетках стойкая экспрессия циклина А препятствует стабилизации микротрубочек, связанных с кинетохорами, даже в клетках с выровненными хромосомами. По мере снижения уровня циклина А прикрепления микротрубочек становятся стабильными, что позволяет правильно разделить хромосомы по мере продолжения деления клеток. Напротив, в клетках с дефицитом циклина А прикрепление микротрубочек преждевременно стабилизируется. Следовательно, эти клетки могут не исправлять ошибки, что приводит к более высокому уровню неправильной сегрегации хромосом.
Основные группы
Выделяют две основные группы циклинов:
- Циклины G 1 / S - необходимы для контроля клеточного цикла при переходе G 1 / S ,
- Циклины G 2 / M - необходимы для контроля клеточного цикла при переходе G 2 / M ( митоз ). Циклины G 2 / M постоянно накапливаются во время G 2 и внезапно разрушаются, когда клетки выходят из митоза (в конце M-фазы ).
Подтипы
Конкретные подтипы циклинов вместе с соответствующими CDK (в скобках):
| Разновидность | G1 | G1 / S | S | M |
|---|---|---|---|---|
| С. cerevisiae | Cln3 (Cdk1) | Cln 1,2 (Cdk1) | Clb 5,6 (Cdk1) | Clb 1,2,3,4 (Cdk 1) |
| С. Помбе | Puc1? ( Cdc2 ) | Puc1, Cig1? (Cdc2) | Cig2, Cig1? (Cdc2) | Cdc13 (Cdc2) |
| D. melanogaster | циклин D (Cdk4) | циклин E (Cdk2) | циклин E, A (Cdk2,1) | циклин A, B, B3 (Cdk1) |
| X. laevis | либо неизвестно, либо отсутствует | циклин E (Cdk2) | циклин E, A (Cdk2,1) | циклин A, B, B3 (Cdk1) |
| Х. сапиенс | циклин D 1,2,3 ( Cdk4 , Cdk6 ) | циклин E ( Cdk2 ) | циклин А ( Cdk2 , Cdk1 ) | циклин B ( Cdk1 ) |
| семья | члены |
|---|---|
| А | CCNA1 , CCNA2 |
| B | CCNB1 , CCNB2 , CCNB3 |
| C | CCNC |
| D | CCND1 , CCND2 , CCND3 |
| E | CCNE1 , CCNE2 |
| F | CCNF |
| грамм | CCNG1 , CCNG2 |
| ЧАС | CCNH |
| я | CCNI , CCNI2 |
| J | CCNJ , CCNJL |
| K | CCNK |
| L | CCNL1 , CCNL2 |
| О | CCNO |
| п | CCNP |
| Т | CCNT1 , CCNT2 |
| Y | CCNY , CCNYL1 , CCNYL2 , CCNYL3 |
Другие белки, содержащие этот домен
Кроме того, следующий белок человека содержит домен циклина:
История
Лиланд Х. Хартвелл , Р. Тимоти Хант и Пол М. Нерс получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2001 г. за открытие циклина и циклин-зависимой киназы.
Рекомендации
дальнейшее чтение
- Кригер М., Скотт М.П., Мацудаира П.Т., Лодиш Х.Ф., Дарнелл Дж. Э., Зипурски Л., Кайзер С., Берк А. (2004). Молекулярная клеточная биология (Пятое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and CO. ISBN 0-7167-4366-3.
Внешние ссылки
- Ресурсный мотив Eukaryotic Linear Motif, класс LIG_CYCLIN_1