Циклофосфамид - Cyclophosphamide

Циклофосфамид
Cyclophosphamide.svg
R-циклофосфамид-from-xtal-1996-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение / ˌ с к л е ɒ ы е ə ˌ м д , - л ə - /
Торговые наименования Лиофилизированный Цитоксан, Эндоксан, Цитоксан, Неосар, Процитокс, Ревиммун, Циклобластин
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682080

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь , путем инъекции в вену
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность > 75% (внутрь)
Связывание с белками > 60%
Метаболизм Печень
Ликвидация Период полураспада 3–12 часов
Экскреция Почка
Идентификаторы
  • ( RS ) - N , N- бис (2-хлорэтил) -1,3,2-оксазафосфинан-2-амин 2-оксид
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.015 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P
Молярная масса 261,08  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления 2 ° C (36 ° F)
  • O = P1 (OCCCN1) N (CCCl) CCCl
  • InChI = 1S / C7H15Cl2N2O2P / c8-2-5-11 (6-3-9) 14 (12) 10-4-1-7-13-14 / h1-7H2, (H, 10,12) чек об оплатеY
  • Ключ: CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N чек об оплатеY
  (проверять)

Циклофосфамид ( ЦП ), также известный как цитофосфан среди других названий, представляет собой лекарство, используемое в химиотерапии и для подавления иммунной системы . В химиотерапии она используется для лечения лимфомы , множественной миеломы , лейкемии , рака яичников , рака молочной железы , мелкоклеточный рак легкого , нейробластомы и саркома . В качестве иммуносупрессора он используется , среди прочего, при нефротическом синдроме , гранулематозе с полиангиитом и после трансплантации органов . Его принимают внутрь или вводят в вену .

У большинства людей развиваются побочные эффекты. Общие побочные эффекты включают низкое количество лейкоцитов , потерю аппетита, рвоту, выпадение волос и кровотечение из мочевого пузыря . Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск рака, бесплодия , аллергических реакций и фиброза легких в будущем . Циклофосфамид входит в семейство лекарств алкилирующего агента и азотистого иприта . Считается, что он действует, препятствуя дублированию ДНК и созданию РНК .

Циклофосфамид был одобрен для медицинского применения в США в 1959 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .

Медицинское использование

Циклофосфамид используется для лечения рака и аутоиммунных заболеваний . Его применяют для быстрой борьбы с болезнью. Из-за токсичности его при первой возможности заменяют менее токсичными препаратами. Необходимы регулярные и частые лабораторные исследования для контроля функции почек, предотвращения осложнений со стороны мочевого пузыря, вызванных лекарственными препаратами, и выявления токсичности для костного мозга .

Рак

Циклофосфамид в / в капельное

В основном циклофосфамид используется с другими химиотерапевтическими агентами при лечении лимфом , некоторых форм рака мозга , нейробластомы , лейкемии и некоторых солидных опухолей.

Онковет C (Chemovet SA) - это первый препарат, одобренный в Латинской Америке для ветеринарного применения при раке собак и кошек (карциномы анальных мешков, карциномы мочевого пузыря, уретральные карциномы, гемангиосаркомы, лимфомы, тучноклеточные опухоли, остеосаркомы, саркомы мягких тканей. ), раковые заболевания кошек (карциномы молочной железы, гемангиосаркомы, лимфомы, плазмацитомы, хронический лимфолейкоз, острый миелогенный лейкоз, тучноклеточные опухоли). Его можно вводить в различных схемах лечения, таких как индукционная терапия, адъювантная, неоадъювантная, поддерживающая и метрономная химиотерапия.

Аутоиммунные заболевания

Циклофосфамид снижает реакцию иммунной системы , и, хотя опасения по поводу токсичности ограничивают его использование пациентами с тяжелыми заболеваниями, он остается важным средством лечения угрожающих жизни аутоиммунных заболеваний, при которых модифицирующие болезнь противоревматические препараты (DMARD) оказались неэффективными. Например, системная красная волчанка с тяжелым волчаночным нефритом может реагировать на импульсный прием циклофосфамида. Циклофосфамид также используется для лечения болезни минимальных изменений , тяжелого ревматоидного артрита , гранулематоза с полиангиитом , синдрома Гудпастура и рассеянного склероза .

Из-за потенциальных побочных эффектов, таких как аменорея или недостаточность яичников , циклофосфамид используется на ранних этапах лечения, а затем заменяется другими лекарствами, такими как микофеноловая кислота или АСА.

AL амилоидоз

Циклофосфамид, используемый в комбинации с талидомидом или леналидомидом и дексаметазоном , документально подтвердил свою эффективность в качестве лекарственного средства для лечения амилоидоза AL . Похоже, что это альтернатива более традиционному лечению мелфаланом у людей, которые не подходят для трансплантации аутологичных стволовых клеток.

Болезнь трансплантат против хозяина

Болезнь трансплантат против хозяина (GVHD) является основным препятствием для трансплантации аллогенных стволовых клеток из-за иммунных реакций донорских Т-клеток против человека, получающего их. РТПХ часто можно избежать за счет истощения трансплантата Т-лимфоцитами . Использование высоких доз циклофосфамида после трансплантации при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток половинного или гаплоидентичного донора снижает РТПХ даже после использования режима пониженного кондиционирования .

Противопоказания.

Как и другие алкилирующие агенты, циклофосфамид обладает тератогенным действием и противопоказан беременным женщинам ( категория беременности D), за исключением случаев, угрожающих жизни матери. Дополнительные относительные противопоказания к применению циклофосфамида включают период лактации , активную инфекцию, нейтропению или токсическое действие на мочевой пузырь.

Циклофосфамид относится к категории D при беременности и вызывает врожденные дефекты. Воздействие циклофосфамида для лечения рака или волчанки в первом триместре демонстрирует паттерн аномалий, обозначенных как «циклофосфамидная эмбриопатия», включая ограничение роста , аномалии ушей и лица, отсутствие пальцев и гипоплазию конечностей.

Побочные эффекты

Неблагоприятные лекарственные реакции от циклофосфамида связаны с кумулятивной дозой лекарства и включают вызванные химиотерапией тошноту и рвоту , подавление костного мозга , боль в животе , геморрагический цистит , диарею , потемнение кожи / ногтей, алопецию (выпадение волос) или истончение волос, изменение цвета и текстуры волос, вялость и выраженная гонадотоксичность. Другие побочные эффекты могут включать легкие синяки / кровотечения, боль в суставах, язвы во рту, медленно заживающие существующие раны, необычное уменьшение количества мочи или необычную усталость или слабость. Возможные побочные эффекты также включают лейкопению, инфекцию, токсичность мочевого пузыря и рак.

Поражение легких возникает редко, но может проявляться двумя клиническими картинами: ранним острым пневмонитом и хроническим прогрессирующим фиброзом . Кардиотоксичность - серьезная проблема для людей, получающих более высокие дозы.

Высокие дозы внутривенного циклофосфамида могут вызвать синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH) и потенциально фатальную гипонатриемию, если она усугубляется внутривенным введением жидкости для предотвращения лекарственного цистита. Хотя SIADH был описан в первую очередь для более высоких доз циклофосфамида, он также может возникать при более низких дозах, используемых при лечении воспалительных расстройств.

Кровотечение из мочевого пузыря

Акролеин токсичен для эпителия мочевого пузыря и может привести к геморрагическому циститу , который связан с микроскопической или макрогематурией, а иногда и дизурией . Риск геморрагического цистита можно свести к минимуму с помощью адекватного приема жидкости, избегания приема ночной дозы и месны (2-меркаптоэтансульфонат натрия), донора сульфгидрила, который связывает и выводит токсины из акролеина. Прерывистый прием циклофосфамида снижает кумулятивную дозу препарата, снижает воздействие акролеина на мочевой пузырь и имеет такую ​​же эффективность при лечении волчаночного нефрита, как ежедневное лечение .

Инфекция

Нейтропения или лимфопения, возникающие вследствие использования циклофосфамида, могут предрасполагать людей к различным бактериальным , грибковым и оппортунистическим инфекциям . Нет опубликованных руководств, охватывающих профилактику PCP для людей с ревматологическими заболеваниями, получающих иммунодепрессанты , но некоторые рекомендуют ее использование при приеме высоких доз лекарств.

Бесплодие

Было обнаружено, что циклофосфамид значительно увеличивает риск преждевременной менопаузы у женщин и бесплодия у мужчин и женщин, вероятность которого возрастает с увеличением кумулятивной дозы препарата и увеличением возраста пациентов. Такое бесплодие обычно носит временный характер, но может быть постоянным. Применение лейпрорелина у женщин репродуктивного возраста перед назначением циклофосфамида с перерывами может снизить риск преждевременной менопаузы и бесплодия.

Рак

Циклофосфамид канцерогенен и может повышать риск развития лимфом , лейкемии , рака кожи , переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря или других злокачественных новообразований. Миелопролиферативные новообразования , включая острый лейкоз , неходжкинскую лимфому и множественную миелому , возникли у 5 из 119 пациентов с ревматоидным артритом в течение первого десятилетия после приема циклофосфамида, по сравнению с одним случаем хронического лимфолейкоза у 119 пациентов с ревматоидным артритом без истории болезни. Вторичный острый миелоидный лейкоз (связанный с лечением AML, или «t-AML»), как полагают, возникает либо в результате мутаций, вызывающих циклофосфамид, либо в результате отбора миелоидного клона высокого риска.

Этот риск может зависеть от дозы и других факторов, включая состояние, другие агенты или методы лечения (включая лучевую терапию ), продолжительность и интенсивность лечения. Для некоторых схем это редкость. Например, CMF-терапия рака молочной железы (где кумулятивная доза обычно составляет менее 20 граммов циклофосфамида) несет риск ОМЛ менее 1/2000, при этом некоторые исследования не обнаружили повышенного риска по сравнению с фоновым. Другие схемы лечения, включающие более высокие дозы, могут быть связаны с риском 1-2% или выше. ОМЛ, индуцированный циклофосфамидом, когда он случается, обычно проявляется через несколько лет после лечения, с пиком заболеваемости примерно через 3–9 лет. По прошествии девяти лет риск падает до минимума. Когда возникает ОМЛ, ему часто предшествует фаза миелодиспластического синдрома , прежде чем он перерастет в явный острый лейкоз. Лейкоз, вызванный циклофосфамидом, часто сопровождается сложной цитогенетикой , которая имеет худший прогноз, чем de novo AML.

Фармакология

Циклофосфамид при пероральном введении быстро всасывается и затем превращается ферментами оксидазы со смешанными функциями ( система цитохрома P450 ) в печени в активные метаболиты. Основной активный метаболитом является 4-гидроксициклофосфамидом , который существует в равновесии с его таутомером , алдофосфамидом . Большая часть альдофосфамида затем окисляется ферментом альдегиддегидрогеназой (ALDH) с образованием карбоксициклофосфамида . Небольшая часть альдофосфамида свободно диффундирует в клетки, где распадается на два соединения: фосфорамидный иприт и акролеин. Активные метаболиты циклофосфамида сильно связываются с белками и распределяются по всем тканям, предполагается, что они проникают через плаценту и, как известно, присутствуют в грудном молоке .

Он входит в группу препаратов оксазафосфориновой группы.

Метаболиты циклофосфамида в основном выводятся с мочой в неизмененном виде, и дозировка препарата должна быть соответствующим образом скорректирована при нарушении функции почек. Лекарства, изменяющие активность микросомальных ферментов печени (например, алкоголь , барбитураты , рифампицин или фенитоин ), могут приводить к ускоренному метаболизму циклофосфамида в его активные метаболиты, увеличивая как фармакологические, так и токсические эффекты препарата; альтернативно, препараты, которые ингибируют микросомальные ферменты печени (например, кортикостероиды , трициклические антидепрессанты или аллопуринол ), приводят к более медленному превращению циклофосфамида в его метаболиты и, следовательно, к снижению терапевтических и токсических эффектов.

Циклофосфамид снижает активность псевдохолинэстеразы в плазме и может привести к длительной нервно-мышечной блокаде при одновременном применении с сукцинилхолином . Трициклические антидепрессанты и другие холинолитики могут вызывать задержку опорожнения мочевого пузыря и длительное воздействие акролеина на мочевой пузырь.

Механизм действия

Основной эффект циклофосфамида обусловлен его метаболитом фосфорамидной горчицей. Этот метаболит образуется только в клетках с низким уровнем АЛДГ . Фосфорамидный иприт образует поперечные связи ДНК как между нитями ДНК, так и внутри них в положениях гуанина N-7 (известные как межцепочечные и внутрицепочечные поперечные связи, соответственно). Это необратимо и приводит к апоптозу клеток .

Циклофосфамид имеет относительно низкую типичную химиотерапевтическую токсичность, поскольку ALDH присутствуют в относительно больших концентрациях в стволовых клетках костного мозга , печени и эпителии кишечника . ALDH защищают эти активно пролиферирующие ткани от токсического воздействия фосфорамидного иприта и акролеина, превращая альдофосфамид в карбоксициклофосфамид , который не дает токсичных метаболитов фосфорамида иприта и акролеина. Это связано с тем, что карбоксициклофосфамид не может подвергаться β-элиминированию (карбоксилат действует как электронодонорная группа, сводя на нет потенциал трансформации), предотвращая активацию азотистого иприта и последующее алкилирование .

Циклофосфамид вызывает полезные иммуномодулирующие эффекты в адаптивной иммунотерапии . Предлагаемые механизмы включают:

  1. Устранение Т-регуляторных клеток (CD4 + CD25 + Т-клетки) у наивных и несущих опухоли хозяев
  2. Индукция факторов роста Т-клеток, таких как IFN типа I, и / или
  3. Усиленная прививка адоптивно перенесенных опухолево-реактивных эффекторных Т-клеток путем создания иммунологической космической ниши.

Таким образом, предварительное кондиционирование реципиентов-хозяев циклофосфамидом (для донорских Т-клеток) использовалось для усиления иммунитета у наивных хозяев и для улучшения режимов адоптивной Т-клеточной иммунотерапии, а также стратегий активной вакцинации , индуцируя объективный противоопухолевый иммунитет.

История

Как сообщил О.М. Колвин в своем исследовании разработки циклофосфамида и его клинического применения,

Фосфорамидный иприт, один из основных токсичных метаболитов циклофосфамида, был синтезирован и описан Фридманом и Селигманом в 1954 году ... Было высказано предположение, что наличие фосфатной связи с атомом азота может инактивировать азотный ипритовый фрагмент, но фосфатная связь будет расщепляется при раке желудка и других опухолях с высоким содержанием фосфамидазы. Однако в исследованиях, проведенных после того, как была продемонстрирована клиническая эффективность циклофосфамида, фосфорамидный иприт оказался цитотоксичным in vitro (сноска опущена), но имела низкий терапевтический индекс in vivo .

Циклофосфамид и связанный с ним алкилирующий агент ифосфамид, производный азотистого иприта, были разработаны Norbert Brock и ASTA (теперь Baxter Oncology). Брок и его команда синтезировали и проверили более 1000 кандидатных соединений оксазафосфорина. Они превратили азотистый иприт в нетоксичную «транспортную форму». Эта транспортная форма была пролекарством, которое впоследствии активно переносилось в раковые клетки. Попадая в клетки, пролекарство ферментативно превращалось в активную токсичную форму. Первые клинические испытания были опубликованы в конце 1950-х годов. В 1959 году он стал восьмым цитотоксическим противораковым средством, одобренным FDA .

Общество и культура

Сокращение CP является обычным явлением, хотя сокращение названий лекарств не является лучшей практикой в медицине.

Исследовательская работа

Из-за его воздействия на иммунную систему он используется в исследованиях на животных. Грызунам вводят внутрибрюшинно либо разовую дозу 150 мг / кг, либо две дозы (150 и 100 мг / кг) в течение двух дней. Это можно использовать для таких приложений, как:

  • EPA может быть обеспокоен потенциальной человеческой патогенностью сконструированного микроба при проведении обзора МакЭна. В частности, для бактерий, потенциально подверженных воздействию потребителя, они требуют тестирования микробов на крысах с ослабленным иммунитетом.
  • Циклофосфамид обеспечивает положительный контроль при изучении иммунного ответа на новое лекарство.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Циклофосфамид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Патент США 3018302 Новые амиды сложных эфиров циклической фосфорной кислоты и их получение. (патент на циклофосфамид).