Муковисцидоз - Cystic fibrosis

Муковисцидоз
Другие имена Муковисцидоз
Cysticfibrosis01.jpg
Специальность Медицинская генетика , пульмонология
Симптомы Затрудненное дыхание , откашливание слизи , плохой рост , жирный стул
Обычное начало Распознаваемые симптомы ~ 6 месяцев
Продолжительность На всю жизнь
Причины Генетический ( аутосомно-рецессивный )
Диагностический метод Тест пота , генетическое тестирование
Уход Антибиотики , заместительная терапия ферментами поджелудочной железы , трансплантация легких
Прогноз Ожидаемая продолжительность жизни от 42 до 50 лет (развитый мир)
Частота 1 из 3000 ( Северная Европа )

Муковисцидоз ( МВ ) - это генетическое заболевание , поражающее в основном легкие , но также поджелудочную железу , печень , почки и кишечник . Долгосрочные проблемы включают в себя затрудненное дыхание и кашель слизи в результате частых легочных инфекций . Другие признаки и симптомы могут включать инфекции носовых пазух , плохой рост , жирный стул , удары пальцев рук и ног и бесплодие у большинства мужчин. У разных людей могут быть разные симптомы.

CF наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это вызвано наличием мутаций в обеих копиях гена для регулятора проводимости муковисцидоза трансмембранного (CFTR) белок. Те, у кого есть одна рабочая копия, являются носителями и в остальном в основном здоровы. CFTR участвует в производстве пота, пищеварительной жидкости и слизи. Когда CFTR не функционирует, секреты, которые обычно тонкие, вместо этого становятся густыми. Состояние диагностируется с помощью теста на пот и генетического тестирования . Скрининг новорожденных при рождении проводится в некоторых регионах мира.

Нет известного лекарства от муковисцидоза. Инфекции легких лечат антибиотиками, которые можно вводить внутривенно, ингаляционно или перорально. Иногда антибиотик азитромицин применяется длительно. Также могут быть полезны вдыхаемый гипертонический раствор и сальбутамол . Трансплантация легких может быть вариантом, если функция легких продолжает ухудшаться. Замещение ферментов поджелудочной железы и добавление жирорастворимых витаминов имеют важное значение, особенно в молодом возрасте. Методы очистки дыхательных путей, такие как физиотерапия грудной клетки, имеют краткосрочную пользу, но долгосрочные эффекты неясны. Средняя продолжительность жизни в развитых странах составляет от 42 до 50 лет . Проблемы с легкими являются причиной смерти 80% людей с муковисцидозом.

CF наиболее распространен среди людей североевропейского происхождения и поражает примерно одного из каждых 3000 новорожденных. Примерно каждый 25 человек - перевозчик. Реже всего встречается у африканцев и азиатов. Впервые это заболевание было признано Дороти Андерсен в 1938 году с описанием, которое соответствует состоянию, возникшему по крайней мере еще в 1595 году. Название «муковисцидоз» относится к характерному фиброзу и кистам, которые образуются в поджелудочной железе .

Признаки и симптомы

Проблемы со здоровьем, связанные с муковисцидозом

Основными признаками и симптомами муковисцидоза являются кожа с соленым привкусом , медленный рост и недостаточный набор веса, несмотря на нормальный прием пищи, скопление густой липкой слизи, частые инфекции грудной клетки, а также кашель или одышка. Мужчины могут быть бесплодными из-за врожденного отсутствия семявыносящего протока . Симптомы часто появляются в младенчестве и детстве, например непроходимость кишечника из-за мекониальной непроходимости у новорожденных.

По мере того, как дети растут, они тренируются, чтобы высвободить слизь из альвеол. В эпителиальных клетках человека есть мутировавший белок, который приводит к образованию аномально вязкой слизи. Плохой рост у детей обычно проявляется в неспособности набирать вес или рост с той же скоростью, что и их сверстники, и иногда не диагностируется до тех пор, пока не будет начато расследование по поводу плохого роста. Причины задержки роста многофакторны и включают хроническую инфекцию легких, плохое всасывание питательных веществ через желудочно-кишечный тракт и повышенную метаболическую потребность из-за хронических заболеваний.

В редких случаях муковисцидоз может проявляться нарушением свертывания крови . Витамин К обычно всасывается с грудным молоком , смесями, а затем и с твердой пищей. У некоторых пациентов с МВ абсорбция нарушена. Маленькие дети особенно чувствительны к нарушениям всасывания витамина K, потому что очень небольшое количество витамина K проникает через плаценту, оставляя ребенка с очень низкими запасами и ограниченной способностью усваивать витамин K из пищевых источников после рождения. Поскольку факторы свертывания крови II, VII, IX и X зависят от витамина К, низкий уровень витамина К может вызвать проблемы со свертыванием. Следовательно, когда у ребенка появляются необъяснимые синяки, может потребоваться оценка коагуляции, чтобы определить, присутствует ли основное заболевание.

Легкие и пазухи

Респираторные инфекции при МВ различаются в зависимости от возраста.

Зеленый = синегнойная палочка
Коричневый = золотистый стафилококк
Синий = Haemophilus influenzae
Красный = комплекс Burkholderia cepacia

Заболевание легких возникает в результате закупорки дыхательных путей из-за скопления слизи, снижения мукоцилиарного клиренса и, как следствие, воспаления . Воспаление и инфекция вызывают травмы и структурные изменения легких, что приводит к множеству симптомов. На ранних стадиях часто наблюдается непрекращающийся кашель, обильное выделение мокроты и снижение способности выполнять упражнения. Многие из этих симптомов возникают, когда бактерии, которые обычно обитают в густой слизи, бесконтрольно разрастаются и вызывают пневмонию.

На более поздних стадиях изменения архитектуры легких, такие как патология основных дыхательных путей ( бронхоэктазы ), еще больше усугубляют затрудненное дыхание. Другие признаки включают кашель с кровью ( кровохарканье ), высокое кровяное давление в легких ( легочная гипертензия ), сердечная недостаточность , трудности с поступлением в организм достаточного количества кислорода ( гипоксия ) и дыхательная недостаточность, требующая поддержки дыхательными масками, например, двухуровневое положительное давление в дыхательных путях. машины или вентиляторы . Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa - три наиболее распространенных микроорганизма, вызывающих инфекции легких у пациентов с МВ. Кроме того, может возникнуть оппортунистическая инфекция, вызванная комплексом Burkholderia cepacia , особенно при передаче от пациента к пациенту. Наиболее распространенные инфекции включают бактериальный штамм мутацию с образованием биопленки образующей и поддержанием слизистой нагрузку на легких эпителии , что может привести к вниз по течению механизмов , что прогресс инфекции. Помимо типичных бактериальных инфекций, у людей с МВ чаще развиваются другие типы заболеваний легких.

Среди них аллергического бронхолегочного аспергиллеза , в котором реакция организма на общее грибок аспергилл дымящийся вызывает ухудшение проблемы с дыханием. Другой - инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium , группой бактерий, связанных с туберкулезом , которые могут вызывать повреждение легких и не реагируют на обычные антибиотики. Люди с МВ подвержены пневмотораксу .

Слизь в придаточных пазухах носа имеет одинаковую толщину и может также вызвать закупорку носовых ходов, что приведет к инфекции. Это может вызвать лицевую боль, жар, выделения из носа и головные боли . У людей с муковисцидозом может развиться разрастание ткани носа ( носовые полипы ) из-за воспаления, вызванного хроническими инфекциями носовых пазух. Рецидивирующие полипы придаточных пазух носа могут возникать у 10–25% пациентов с МВ. Эти полипы могут блокировать носовые ходы и затруднять дыхание.

Кардиореспираторные осложнения являются наиболее частой причиной смерти (около 80%) пациентов в большинстве центров МВ в США.

Желудочно-кишечный тракт

До пренатального скрининга и обследования новорожденных муковисцидоз часто диагностировался, когда у новорожденного не выделялся кал ( меконий ), что могло полностью заблокировать кишечник и вызвать серьезное заболевание. Это условие, называется меконий непроходимость , происходит в 5-10% новорожденных с CF. Кроме того, выпячивание внутренних ректальные мембран ( выпадение прямой кишки ) является более распространенным, происходящие в целых 10% детей с МВ, и это обусловлено увеличением объема фекальных, недоедания , а также повышение внутрибрюшного давления из - за кашля.

Густая слизь, обнаруживаемая в легких, имеет аналог густого секрета поджелудочной железы - органа, отвечающего за выработку пищеварительных соков, которые помогают расщеплять пищу. Эти выделения блокируют внешнесекреторное движение пищеварительных ферментов в двенадцатиперстную кишку и приводят к необратимому повреждению поджелудочной железы, часто с болезненным воспалением ( панкреатит ). В панкреатических протоках полностью подключены более запущенных случаи, как правило, у детей старшего возраста и подростков. Это вызывает атрофию экзокринных желез и прогрессирующий фиброз.

Недостаток пищеварительных ферментов приводит к затруднению усвоения питательных веществ с их последующим выведением с калом - расстройству, известному как мальабсорбция , что приводит к недоеданию и плохому росту и развитию из-за потери калорий. Результирующая гипопротеинемия может быть достаточно серьезной, чтобы вызвать генерализованный отек. Лица с CF также испытывают трудности поглощения жирорастворимых витаминов , D , E и K .

Помимо проблем с поджелудочной железой, люди с МВ чаще испытывают изжогу , кишечную непроходимость из-за инвагинации и запоры . У пожилых людей с МВ может развиться синдром дистальной кишечной непроходимости, когда утолщенные каловые массы вызывают кишечную непроходимость .

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы встречается у большинства (от 85% до 90%) пациентов с МВ. В основном это связано с «тяжелыми» мутациями CFTR, когда оба аллеля полностью нефункциональны (например, ΔF508 / ΔF508). Это происходит у 10–15% пациентов с одной «тяжелой» и одной «легкой» мутациями CFTR, когда активность CFTR все еще проявляется незначительно, или когда существуют две «легкие» мутации CFTR. В этих более легких случаях сохраняется достаточная экзокринная функция поджелудочной железы, поэтому добавление ферментов не требуется. Обычно другие желудочно-кишечные осложнения не возникают при фенотипах, достаточных для поджелудочной железы, и в целом такие люди обычно имеют отличный рост и развитие. Несмотря на это, идиопатический хронический панкреатит может возникать у подгруппы пациентов с муковисцидозом, имеющих достаточную поджелудочную железу, и связан с повторяющимися болями в животе и опасными для жизни осложнениями.

Утолщенные выделения также могут вызывать проблемы с печенью у пациентов с МВ. Желчь, выделяемая печенью для улучшения пищеварения, может блокировать желчные протоки , что приводит к повреждению печени. Нарушение пищеварения или всасывания липидов может привести к стеатореи . Со временем это может привести к образованию рубцов и узловатости ( циррозу ). Печень не может избавить кровь от токсинов и не вырабатывает важные белки, такие как те, которые отвечают за свертывание крови . Заболевания печени являются третьей по частоте причиной смерти, связанной с МВ.

Эндокринный

Поджелудочная железа содержит островки Лангерганса , которые отвечают за выработку инсулина - гормона, который помогает регулировать уровень глюкозы в крови . Повреждение поджелудочной железы может привести к потере островковых клеток, что приведет к диабету, уникальному для людей с этим заболеванием. Этот диабет, связанный с муковисцидозом, имеет общие характеристики, присущие диабету 1 и 2 типа, и является одним из основных нелегочных осложнений МВ.

Витамин D участвует в регуляции кальция и фосфатов . Плохое поступление витамина D из рациона из-за мальабсорбции может привести к остеопорозу, заболеванию костей, при котором ослабленные кости более подвержены переломам . Кроме того, у людей с муковисцидозом часто возникает клубнирование пальцев рук и ног из-за последствий хронических заболеваний и низкого содержания кислорода в тканях.

Бесплодие

Бесплодие поражает как мужчин, так и женщин. По крайней мере 97% мужчин с муковисцидозом бесплодны, но не бесплодны и могут иметь детей с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Основная причина бесплодия у мужчин с МВ врожденного отсутствие семяпровода (который обычно соединяет яички к эякуляторным протокам в половом члене ), но потенциально также с помощью других механизмов , таких как не вызывая нет спермы , неправильно формованного спермы , и несколько сперматозоидов с плохой моторикой . Многие мужчины, у которых при обследовании на бесплодие обнаружено врожденное отсутствие семявыносящего протока, имеют легкую, ранее не диагностированную форму МВ. Около 20% женщин с МВ имеют проблемы с фертильностью из-за сгущения цервикальной слизи или недоедания. В тяжелых случаях неправильное питание нарушает овуляцию и вызывает отсутствие менструации .

Причины

Муковисцидоз имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

МВ вызывается мутацией гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза ( CFTR ). Наиболее распространенная мутация ΔF508 представляет собой делецию ( Δ означает делецию) трех нуклеотидов, которая приводит к потере аминокислоты фенилаланина (F) в 508-м положении белка. На эту мутацию приходится две трети (66–70%) случаев МВ во всем мире и 90% случаев в США ; однако более 1500 других мутаций могут вызывать МВ. Хотя у большинства людей есть две рабочие копии (аллели) гена CFTR , только одна необходима для предотвращения муковисцидоза. CF развивается, когда ни один из аллелей не может продуцировать функциональный белок CFTR. Таким образом, CF считается аутосомно-рецессивным заболеванием .

CFTR гена, найденный в q31.2 локуса в хромосоме 7 , является 230000 пар оснований долго, и создает белок , который является 1,480 аминокислот длиной. Более конкретно, местоположение находится между парой оснований 117,120,016 и 117,308,718 на длинном плече хромосомы 7, области 3, полосы 1, поддиапазона 2, представленной как 7q31.2. Структурно CFTR представляет собой тип гена, известный как ген ABC . Продукт этого гена (белок CFTR) представляет собой канал хлорид-иона, который играет важную роль в образовании пота, пищеварительных соков и слизи. Этот белок обладает два АТФ-гидролизом доменов , что позволяет белка использовать энергию в форме АТФ . Он также содержит два домена, каждый из которых состоит из шести альфа-спиралей , которые позволяют белку пересекать клеточную мембрану. Регуляторный сайт связывания на белке делает возможной активацию путем фосфорилирования , в основном с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы . Карбоксильный конец белка прикрепляется к цитоскелета с помощью PDZ взаимодействия домена. Большая часть CFTR в легочных проходах продуцируется редкими ионно-транспортными клетками, которые регулируют свойства слизи.

Кроме того, появляется все больше данных о том, что генетические модификаторы, помимо CFTR, модулируют частоту и тяжесть заболевания. Одним из примеров является маннан-связывающего лектина , который участвует в врожденного иммунитета путем содействия фагоцитоз микроорганизмов. Полиморфизмы в одном или обоих аллелях маннан-связывающего лектина, которые приводят к более низким уровням циркулирующего белка, связаны с трехкратным повышением риска терминальной стадии заболевания легких, а также с увеличением бремени хронических бактериальных инфекций.

Перевозчики

До одного из 25 человек североевропейского происхождения считается генетическим носителем . Заболевание появляется только тогда, когда у двух из этих носителей есть дети, поскольку каждая беременность между ними имеет 25% шанс произвести на свет ребенка с этим заболеванием. Хотя только примерно у одного из 3000 белых новорожденных есть МВ, известно более 900 мутаций гена, вызывающего МВ. Текущие тесты ищут наиболее распространенные мутации.

Мутации, проверяемые тестом, различаются в зависимости от этнической группы человека или наличия CF уже в семье. Более 10 миллионов американцев, в том числе каждый 25-й белый американец, являются носителями одной мутации гена CF. CF присутствует у других рас, хотя и не так часто, как у белых. Примерно каждый 46 латиноамериканец, каждый 65 афроамериканец и каждый 90 американец азиатского происхождения несут мутацию гена CF.

Патофизиология

Белок CFTR является канальным белком, который контролирует поток ионов H 2 O и Cl - в клетки и из них внутри легких. Когда белок CFTR работает правильно, ионы свободно входят в клетки и выходят из них. Однако, когда белок CFTR неисправен, эти ионы не могут вытекать из клетки из-за заблокированного канала. Это вызывает муковисцидоз, характеризующийся скоплением густой слизи в легких.

Может произойти несколько мутаций в гене CFTR , и разные мутации вызывают различные дефекты в белке CFTR, иногда вызывая более легкое или более тяжелое заболевание. Эти белковые дефекты также являются мишенью для лекарств, которые иногда могут восстанавливать их функцию. ΔF508-CFTR , который встречается у> 90% пациентов в США, создает белок, который не складывается нормально и не переносится надлежащим образом на клеточную мембрану, что приводит к его деградации.

Другие мутации приводят к тому, что белки становятся слишком короткими (усеченными) из-за преждевременного прекращения производства . Другие мутации производят белки, которые обычно не используют энергию (в форме АТФ), не позволяют хлориду, йодиду и тиоцианату должным образом пересекать мембрану и разлагаются с большей скоростью, чем обычно. Мутации также могут привести к образованию меньшего количества копий белка CFTR.

Белок, созданный этим геном, прикреплен к внешней мембране клеток потовых желез , легких, поджелудочной железы и всех остальных экзокринных желез тела. Белок охватывает эту мембрану и действует как канал, соединяющий внутреннюю часть клетки ( цитоплазму ) с окружающей жидкостью . Этот канал в первую очередь отвечает за управление перемещением галогенид-анионов изнутри наружу клетки; однако в потовых протоках он способствует перемещению хлоридов из потовых протоков в цитоплазму. Когда белок CFTR не резорбирует ионы в потовых протоках, хлорид и тиоцианат, выделяемые потовыми железами, задерживаются внутри протоков и перекачиваются к коже.

Кроме hypothiocyanite , OSCN, не может быть получен с помощью системы иммунной защиты. Поскольку хлорид отрицательно заряжен , это изменяет электрический потенциал внутри и снаружи клетки, что обычно вызывает проникновение катионов в клетку. Натрий - самый распространенный катион во внеклеточном пространстве. Избыток хлоридов в потовых протоках предотвращает резорбцию натрия эпителиальными натриевыми каналами, а комбинация натрия и хлорида создает соль, которая в больших количествах теряется с потом людей с МВ. Эта потерянная соль составляет основу теста на пот.

Большая часть повреждений при CF происходит из-за закупорки узких проходов пораженных органов утолщенными выделениями. Эти блокировки приводят к ремоделированию и инфицированию легких, повреждению накопленными пищеварительными ферментами в поджелудочной железе, закупорке кишечника густыми фекалиями и т. Д. Было высказано несколько теорий о том, как дефекты белка и клеточной функции вызывают клинические эффекты. Самая современная теория предполагает, что дефектный транспорт ионов приводит к обезвоживанию эпителия дыхательных путей, сгущению слизи. В эпителиальных клетках дыхательных путей реснички существуют между апикальной поверхностью клетки и слизью в слое, известном как поверхностная жидкость дыхательных путей (ASL). Поток ионов из клетки в этот слой определяется ионными каналами, такими как CFTR. CFTR не только позволяет выводить ионы хлорида из клетки в ASL, но также регулирует другой канал, называемый ENac, который позволяет ионам натрия покидать ASL и попадать в респираторный эпителий. CFTR обычно подавляет этот канал, но если CFTR неисправен, натрий свободно течет из ASL в клетку.

Поскольку вода следует за натрием, глубина ASL будет истощена, и реснички останутся в слизистом слое. Поскольку реснички не могут эффективно двигаться в густой вязкой среде, мукоцилиарный клиренс недостаточен и происходит накопление слизи, закупоривая небольшие дыхательные пути. Накопление более вязкой, богатой питательными веществами слизи в легких позволяет бактериям прятаться от иммунной системы организма, вызывая повторные респираторные инфекции. Присутствие одних и тех же белков CFTR в протоке поджелудочной железы и потовых железах в коже также вызывает симптомы в этих системах.

Хронические инфекции

Легкие людей с муковисцидозом колонизируются и заражаются бактериями с раннего возраста. Эти бактерии, которые часто распространяются среди людей с МВ, размножаются в измененной слизи, которая собирается в небольших дыхательных путях легких. Эта слизь приводит к образованию бактериальной микросреды, известной как биопленки, в которую трудно проникнуть иммунным клеткам и антибиотикам. Вязкие выделения и стойкие респираторные инфекции неоднократно повреждают легкие, постепенно модифицируя дыхательные пути, что еще больше затрудняет искоренение инфекции. Естественная история инфекций легких и ремоделирования дыхательных путей при МВ недостаточно изучена, в основном из-за огромной пространственной и временной неоднородности как внутри, так и между микробиомами пациентов с МВ.

Со временем у людей с МВ меняются как типы бактерий, так и их индивидуальные характеристики. На начальной стадии обычные бактерии, такие как S. aureus и H. influenzae, колонизируют и заражают легкие. В конце концов, Pseudomonas aeruginosa (а иногда и Burkholderia cepacia ) доминирует. К 18 годам 80% пациентов с классическим МВ имеют P. aeruginosa , а 3,5% - B. cepacia . Как только в легких, эти бактерии адаптироваться к окружающей среде и вырабатывать устойчивость к наиболее часто используемым антибиотикам. Псевдомонады могут развить особые характеристики, которые позволяют образовывать большие колонии, известные как «слизистые» псевдомонады , которые редко встречаются у людей, не страдающих МВ. Научные данные свидетельствуют о том, что путь интерлейкина 17 играет ключевую роль в устойчивости и модуляции воспалительного ответа во время инфекции P. aeruginosa при МВ. В частности, опосредованный интерлейкином 17 иммунитет играет обоюдоострую активность во время хронической инфекции дыхательных путей; с одной стороны, он способствует контролю бремени P. aeruginosa , а с другой - способствует обострению легочной нейтрофилии и ремоделированию тканей.

Инфекция может передаваться между разными людьми с МВ. В прошлом люди с CF часто участвовали в летних «лагерях CF» и других развлекательных мероприятиях. Больницы сгруппировали пациентов с МВ в общие помещения, и обычное оборудование (например, небулайзеры ) не стерилизовалось между отдельными пациентами. Это привело к передаче более опасных штаммов бактерий среди групп пациентов. В результате люди с CF теперь обычно изолированы друг от друга в медицинских учреждениях, и медработникам рекомендуется носить халаты и перчатки при обследовании пациентов с CF, чтобы ограничить распространение вирулентных бактериальных штаммов.

Пациенты , CF может также иметь свои дыхательные пути , хронически колонизирована нитчатых грибов (например, аспергилл дымящийся , Scedosporium apiospermum , Aspergillus terreus ) и / или дрожжей (например, Candida Albicans ); другие мицелиальные грибы, которые выделяются реже, включают Aspergillus flavus и Aspergillus nidulans (временно возникают в респираторном секрете CF) и Exophiala dermatitidis и Scedosporium prolificans (хронические колонизаторы дыхательных путей); некоторые мицелиальные грибы, такие как Penicillium emersonii и Acrophialophora fusispora , встречаются у пациентов почти исключительно в контексте МВ. Нарушение мукоцилиарного клиренса, характерное для МВ, связано с местными иммунологическими нарушениями. Кроме того, длительная терапия антибиотиками и использование кортикостероидов также может способствовать росту грибков. Хотя клиническая значимость грибковой колонизации дыхательных путей все еще остается предметом дискуссий, мицелиальные грибы могут вносить вклад в местную воспалительную реакцию и, следовательно, в прогрессирующее ухудшение функции легких, как это часто бывает с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом - наиболее распространенным грибковым заболеванием у людей. контекст CF, включающий Th2-управляемый иммунный ответ на виды Aspergillus .

Диагностика

Расположение гена CFTR на 7-й хромосоме

Муковисцидоз можно диагностировать множеством различных методов, включая скрининг новорожденных, анализ пота и генетическое тестирование. К 2010 году каждый штат США ввел программы скрининга новорожденных, а по состоянию на 2016 год, 21 европейская страна имела программы по крайней мере в некоторых регионах. Скрининг новорожденных первоначально измеряет повышенную концентрацию иммунореактивного трипсиногена в крови . Младенцам с ненормальными показателями скрининга новорожденных требуется анализ пота для подтверждения диагноза МВ.

Во многих случаях диагноз ставит родитель, потому что у младенца соленый вкус. Уровни иммунореактивного трипсиногена могут быть увеличены у людей, у которых есть одна мутированная копия гена CFTR (носители), или, в редких случаях, у людей с двумя нормальными копиями гена CFTR . Из-за этих ложноположительных результатов скрининг новорожденных на МВ может быть спорным.

Наиболее часто используемая форма подтверждающего тестирования - это потовый тест. Тестирование потоотделения включает применение лекарства, стимулирующего потоотделение ( пилокарпин ). Для доставки лекарства через кожу используется ионтофорез , при котором один электрод помещается на нанесенное лекарство, и электрический ток передается на отдельный электрод на коже. Затем полученный пот собирают на фильтровальной бумаге или в капиллярной трубке и анализируют на аномальные количества натрия и хлоридов. У людей с МВ их количество в поту увеличивается. Напротив, у людей с МВ меньше тиоцианата и гипотиоцианита в слюне и слизи (Banfi et al.). В случае более легких форм CF может оказаться полезным измерение трансэпителиальной разности потенциалов . МВ также можно диагностировать путем выявления мутаций в гене CFTR.

Люди с МВ могут быть внесены в реестр заболеваний, который позволяет исследователям и врачам отслеживать результаты лечения и определять кандидатов для клинических испытаний.

Дородовой

Женщины , которые являются беременными или пары , планирующие беременность , могут быть сами испытывали на CFTR мутаций гена , чтобы определить риск того, что их ребенок родится с CF. Обычно обследование сначала проводится на одном или обоих родителях, а при высоком риске МВ - на плодах. Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует всем людям думающие забеременеть быть проверена , чтобы увидеть , если они являются носителем.

Поскольку развитие CF у плода требует от каждого родителя передачи мутировавшей копии гена CFTR , и поскольку тестирование на CF является дорогостоящим, тестирование часто сначала проводится на одном родителе. Если тестирование показывает, что родитель является носителем мутации гена CFTR , тестируется другой родитель, чтобы рассчитать риск того, что их дети будут иметь CF. МВ может быть результатом более тысячи различных мутаций. По состоянию на 2016 год обычно проверяются только самые распространенные мутации, такие как ΔF508. Большинство имеющихся в продаже тестов ищут 32 или меньше различных мутаций. Если в семье есть известная необычная мутация, можно провести специальный скрининг на эту мутацию. Поскольку не все известные мутации обнаруживаются в текущих тестах, отрицательный результат не гарантирует, что у ребенка не будет МВ.

Во время беременности исследование может проводиться на плаценте ( забор проб ворсинок хориона ) или жидкости вокруг плода ( амниоцентез ). Однако при взятии проб ворсинок хориона риск гибели плода составляет один из 100, а риск амниоцентеза - один из 200; недавнее исследование показало, что это может быть намного меньше, примерно один из 1600.

С экономической точки зрения, для пар носителей муковисцидоза при сравнении предимплантационной генетической диагностики (PGD) с естественным зачатием (NC) с последующим пренатальным тестированием и абортом пострадавших беременностей PGD обеспечивает чистую экономическую выгоду до возраста матери около 40 лет, после чего NC , пренатальное тестирование и аборт имеют более высокую экономическую выгоду.

Управление

Хотя лекарства от МВ не известны, используется несколько методов лечения. Управление CF значительно улучшилось за последние 70 лет. В то время как младенцы, рожденные с ним 70 лет назад, вряд ли дожили бы до своего первого года, младенцы сегодня, скорее всего, доживут до взрослого возраста. Последние достижения в лечении муковисцидоза означают, что люди с муковисцидозом могут жить более полной жизнью, менее обремененной своим состоянием. Основ управления являются активного лечения дыхательных путей инфекции , а также поощрение правильного питания и активного образа жизни. Легочная реабилитация как лечение МВ продолжается на протяжении всей жизни человека и направлена ​​на максимальное улучшение функции органов и, следовательно, качество жизни. Эрготерапевты используют методы энергосбережения (ЭСТ) в процессе реабилитации пациентов с муковисцидозом. Примерами методов энергосбережения являются принципы эргономики, дыхание через сжатые губы и диафрагмальное дыхание. Пациенты с CF, как правило, испытывают усталость и одышку из-за хронических легочных инфекций, поэтому уменьшение количества энергии, расходуемой во время занятий, может помочь пациентам почувствовать себя лучше и обрести большую независимость. В лучшем случае современные методы лечения задерживают снижение функции органов. Из-за большого разнообразия симптомов заболевания лечение обычно проводится в специализированных многопрофильных центрах и подбирается индивидуально. Целями терапии являются легкие, желудочно-кишечный тракт (включая добавки с ферментами поджелудочной железы), репродуктивные органы (включая вспомогательные репродуктивные технологии ) и психологическая поддержка.

Наиболее последовательный аспект терапии МВ - это ограничение и лечение повреждения легких, вызванного густой слизью и инфекцией, с целью поддержания качества жизни . Внутривенные , ингаляционные и пероральные антибиотики используются для лечения хронических и острых инфекций. Механические устройства и ингаляционные препараты используются для изменения и очистки загустевшей слизи. Эти методы лечения, хотя и эффективны, могут занять очень много времени. Кислородная терапия в домашних условиях рекомендуется тем, у кого значительно низкий уровень кислорода. Многие люди с МВ используют пробиотики , которые, как считается, могут исправить дисбактериоз и воспаление кишечника, но данные клинических испытаний, касающиеся эффективности пробиотиков для уменьшения обострений легких у людей с МВ, сомнительны.

Антибиотики

Многие люди с МВ постоянно принимают один или несколько антибиотиков, даже когда они здоровы, для профилактического подавления инфекции. Антибиотики абсолютно необходимы при подозрении на пневмонию или заметном ухудшении функции легких, и их обычно выбирают на основании результатов анализа мокроты и реакции пациента в прошлом. Эта длительная терапия часто требует госпитализации и введения более постоянного IV , таких как периферийно вставленного центральный катетер или Порт-а-Cath . Ингаляционная терапия с антибиотиками , такими как тобрамицин , колистину и азтреонаму часто дается в течение нескольких месяцев в то время , чтобы улучшить функцию легких, препятствуя росту бактерий колонизировали. Ингаляционная антибактериальная терапия улучшает функцию легких, борясь с инфекцией, но также имеет существенные недостатки, такие как развитие устойчивости к антибиотикам, шум в ушах и изменения голоса. Ингаляционный левофлоксацин может быть использован для лечения синегнойной палочки у людей, страдающий муковисцидоз , которые заражены. Раннее лечение инфекции Pseudomonas aeruginosa легче и лучше, использование небулайзированных антибиотиков с пероральными антибиотиками или без них может продлить ее искоренение до двух лет. При выборе антибиотиков для лечения пациентов с МВ с легочными инфекциями, вызванными синегнойной палочкой, у людей с муковисцидозом до сих пор неясно, должен ли выбор антибиотиков основываться на результатах тестирования антибиотиков отдельно (по одному) или в сочетании с каждым из них. Другие.

Антибиотики перорально, такие как ципрофлоксацин или азитромицин , назначаются для предотвращения инфекции или контроля продолжающейся инфекции. Используемые аминогликозидные антибиотики (например, тобрамицин) могут вызвать потерю слуха , повреждение системы баланса во внутреннем ухе или почечную недостаточность при длительном применении. Чтобы предотвратить эти побочные эффекты , количество антибиотиков в крови обычно измеряется и соответствующим образом корректируется.

Все эти факторы, связанные с применением антибиотиков, хроническим течением заболевания и появлением резистентных бактерий, требуют более тщательного изучения различных стратегий, таких как адъювантная терапия антибиотиками . В настоящее время нет достоверных данных клинических испытаний, свидетельствующих об эффективности антибиотиков при обострениях легких у людей с муковисцидозом и комплексом Burkholderia cepacia или об использовании антибиотиков для лечения нетуберкулезных микобактерий у людей с МВ.

Другое лекарство

Лекарства в виде аэрозолей, которые помогают разжижить секрецию, включают дорназу альфа и гипертонический раствор . Дорназа - это рекомбинантная дезоксирибонуклеаза человека , которая расщепляет ДНК в мокроте, снижая ее вязкость. Дорназа альфа улучшает функцию легких и, вероятно, снижает риск обострений, но недостаточно доказательств, чтобы знать, является ли она более или менее эффективной, чем другие аналогичные лекарства. Дорназа альфа может улучшить функцию легких, однако нет убедительных доказательств того, что она лучше, чем другие гиперосмолярные методы лечения.

Денуфозол , исследуемый препарат, открывает альтернативный канал хлоридов, помогая разжижать слизь. Неясно, полезны ли ингаляционные кортикостероиды , но прекращение терапии ингаляционными кортикостероидами безопасно. Нет достаточных доказательств того, что лечение кортикостероидами может причинить вред, препятствуя росту. Пневмококковая вакцинация не изучалась по состоянию на 2014 год. По состоянию на 2014 год в ходе рандомизированных контролируемых испытаний не было четких доказательств того, что вакцина против гриппа полезна для людей с муковисцидозом.

Ивакафтор - это лекарство, принимаемое внутрь для лечения CF из-за ряда специфических мутаций, отвечающих на усиление белка CFTR, индуцированного ивакафтором. Улучшает функцию легких примерно на 10%; однако по состоянию на 2014 год это дорого. В первый год существования на рынке прейскурантная цена в США составляла более 300 000 долларов в год. В июле 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило люмакафтор / ивакафтор . В 2018 году FDA одобрило комбинацию ивакафтора / тезакафтора ; производитель объявил прейскурантную цену в 292 000 долларов в год. Тезакафтор помогает переместить белок CFTR в правильное положение на поверхности клетки и предназначен для лечения людей с мутацией F508del .

В 2019 году комбинированный препарат элексакафтор / ивакафтор / тезакафтор, продаваемый как Трикафта , был одобрен для лечения МВ в Соединенных Штатах. В Европе этот препарат был одобрен в 2020 году и продавался как Kaftrio . Он используется у пациентов с мутацией f508del, которая встречается примерно у 90% пациентов с муковисцидозом. По данным Фонда муковисцидоза , «это лекарство представляет собой величайшее терапевтическое достижение в истории МВ, предлагая лечение основной причины заболевания, которое в конечном итоге может принести модуляторную терапию 90 процентам людей с МВ». В клиническом испытании у участников, которым вводили комбинированный препарат, наблюдалось последующее 63% -ное снижение легочных обострений и снижение концентрации хлорида пота на 41,8 ммоль / л. Снижая набор симптомов, связанных с муковисцидозом, комбинированный препарат также значительно улучшил показатели качества жизни пациентов с этим заболеванием. Известно также, что комбинированное лекарственное средство взаимодействует с индукторами CYP3A , такими как карбамазепин, используемым при лечении биполярного расстройства, вызывая циркуляцию элексафафтора / ивакафтора / тезакафтора в организме в пониженных концентрациях. Таким образом, одновременное использование не рекомендуется. Прейскурантная цена в США составит 311 000 долларов в год; однако страховка может покрыть большую часть стоимости препарата.

Урсодезоксихолевая кислота , соль желчной кислоты , использовалась, однако недостаточно данных, чтобы показать, насколько она эффективна.

Добавки питательных веществ

Неизвестно, влияют ли добавки витамина А или бета-каротина на проблемы с глазами и кожей, вызванные дефицитом витамина А.

Там нет убедительных доказательств , что люди с муковисцидозом могут предотвратить остеопороз , увеличивая их потребление витамина D .

Для людей с дефицитом витамина E и муковисцидозом есть доказательства того, что добавление витамина E может улучшить уровень витамина E, хотя до сих пор неясно, какое влияние оказывает добавка на нарушения, связанные с недостаточностью витамина E, или на функцию легких.

По состоянию на 2020 год убедительных данных о влиянии добавок витамина К на людей с муковисцидозом нет.

В различных исследованиях изучалось влияние добавок омега-3 жирных кислот на людей с муковисцидозом, но доказательства неясны, имеет ли это какие-либо преимущества или побочные эффекты.

Процедуры

Для отхождения мокроты и стимулирования ее отхождения используются несколько механических методов. Одним из эффективных методов кратковременного очищения дыхательных путей является физиотерапия грудной клетки, при которой респираторный терапевт протыкает грудь человека рукой несколько раз в день, чтобы ослабить секрецию. Этот «перкуссионный эффект» может осуществляться также с помощью специальных устройств, в которых используются колебания грудной клетки или внутрилегочный перкуссионный вентилятор . Другие методы, такие как двухфазная вентиляция через кирасу и связанный с ней режим очистки, доступные в таких устройствах, включают фазу помощи при кашле, а также фазу вибрации для удаления выделений. Они портативны и адаптированы для домашнего использования.

Другой метод - физиотерапия с положительным давлением на выдохе, которая заключается в обеспечении противодавления дыхательным путям во время выдоха. Этот эффект обеспечивается устройствами, состоящими из маски или мундштука, в которых сопротивление прикладывается только на фазе выдоха. Принципы работы этого метода заключаются в повышении давления газа за слизью посредством побочной вентиляции наряду с временным увеличением функциональной остаточной емкости, предотвращающей преждевременное коллапс мелких дыхательных путей во время выдоха.

По мере обострения заболевания легких может потребоваться механическая поддержка дыхания. Людям с МВ может потребоваться носить специальные маски на ночь, чтобы помочь протолкнуть воздух в легкие. Эти аппараты, известные как вентиляторы с двухуровневым положительным давлением в дыхательных путях (BiPAP), помогают предотвратить низкий уровень кислорода в крови во время сна. Неинвазивные аппараты ИВЛ могут использоваться во время физиотерапии для улучшения очищения от мокроты. Неизвестно, влияет ли этот тип терапии на обострение легких или прогрессирование заболевания. Неизвестно, какую роль играет неинвазивная вентиляция в улучшении переносимости физических упражнений у людей с муковисцидозом. Однако авторы отметили, что «неинвазивная вентиляция может быть полезным дополнением к другим методам очистки дыхательных путей, особенно у людей с муковисцидозом, которым трудно отхаркивать мокроту». Во время тяжелой болезни в горло может быть вставлена ​​трубка (процедура, известная как трахеостомия ), чтобы обеспечить дыхание с помощью аппарата ИВЛ.

Для детей предварительные исследования показывают, что массажная терапия может улучшить качество жизни людей и их семей.

Некоторые легочные инфекции требуют хирургического удаления инфицированной части легкого. Если это необходимо многократно, функция легких сильно снижается. Неясны наиболее эффективные варианты лечения людей с МВ, у которых спонтанный или рецидивирующий пневмоторакс .

Трансплантация

Трансплантация легких может стать необходимой для людей с МВ, поскольку функция легких ухудшается, а переносимость физической нагрузки снижается. Хотя трансплантация одного легкого возможна при других заболеваниях, людям с МВ необходимо заменить оба легких, потому что оставшееся легкое может содержать бактерии, которые могут инфицировать пересаженное легкое. Трансплантация поджелудочной железы или печени может быть выполнена одновременно для облегчения заболевания печени и / или диабета. Трансплантация легких рассматривается, когда функция легких ухудшается до такой степени, что требуется помощь механических устройств или возникает угроза чьему-либо выживанию. Согласно Руководству Merck , «двусторонняя трансплантация легких при тяжелом заболевании легких становится все более рутинной и более успешной благодаря опыту и усовершенствованным методикам. Среди взрослых с МВ средняя выживаемость после трансплантации составляет около 9 лет».

Прочие аспекты

Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов может использоваться для обеспечения фертильности у мужчин с муковисцидозом.

Новорожденным с кишечной непроходимостью обычно требуется хирургическое вмешательство, тогда как взрослым с синдромом дистальной кишечной непроходимости обычно не требуется. Лечение недостаточности поджелудочной железы путем восполнения недостающих пищеварительных ферментов позволяет двенадцатиперстной кишке правильно усваивать питательные вещества и витамины, которые в противном случае были бы потеряны с калом. Однако неясны наилучшая дозировка и форма замещения ферментов поджелудочной железы, равно как и риски и долгосрочная эффективность этого лечения.

До сих пор не проводилось крупномасштабных исследований заболеваемости атеросклерозом и ишемической болезнью сердца у взрослых с муковисцидозом. Вероятно, это связано с тем, что подавляющее большинство людей с муковисцидозом не живут достаточно долго, чтобы у них развился клинически значимый атеросклероз или ишемическая болезнь сердца.

Диабет - наиболее частое нелегочное осложнение МВ. Он сочетает в себе признаки диабета 1-го и 2-го типа и признан отдельной сущностью - диабетом, связанным с муковисцидозом . Хотя иногда используются пероральные противодиабетические препараты , рекомендуемым лечением являются инъекции инсулина или инсулиновая помпа , и, в отличие от диабета 1 и 2 типа, диетические ограничения не рекомендуются. Хотя Stenotrophomonas maltophilia относительно часто встречается у людей с муковисцидозом, доказательства эффективности антибиотиков при S. maltophilia сомнительны.

Бисфосфонаты, принимаемые внутрь или внутривенно, могут использоваться для улучшения минеральной плотности костей у людей с муковисцидозом. При внутривенном введении бисфосфатов могут возникнуть побочные эффекты, такие как боль и симптомы гриппа. Неблагоприятные эффекты приема внутрь бисфосфатов на желудочно-кишечный тракт неизвестны.

Плохого роста можно избежать, вставив трубку для кормления для увеличения пищевой энергии с помощью дополнительных кормов или введя инъекционный гормон роста .

Инфекции носовых пазух лечат длительными курсами антибиотиков. Развитие носовых полипов или других хронических изменений носовых ходов может серьезно ограничить поток воздуха через нос и со временем ухудшить обоняние человека. Хирургия носовых пазух часто используется для облегчения заложенности носа и ограничения дальнейших инфекций. Назальные стероиды, такие как пропионат флутиказона , используются для уменьшения воспаления носа.

Женское бесплодие можно преодолеть с помощью технологий вспомогательной репродукции , в частности, методов переноса эмбрионов . Мужское бесплодие, вызванное отсутствием семявыносящего протока, можно преодолеть с помощью экстракции сперматозоидов из яичек, собирая сперматозоиды непосредственно из яичек. Если собранный образец содержит слишком мало сперматозоидов для вероятного спонтанного оплодотворения, может быть выполнена интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов . Воспроизведение третьим лицом также возможно для женщин с МВ. Неясно, влияет ли прием антиоксидантов на исходы.

Физические упражнения обычно являются частью амбулаторной помощи людям с муковисцидозом. Кажется, что аэробные упражнения полезны для аэробной нагрузки, функции легких и качества жизни, связанного со здоровьем; однако качество доказательств было низким.

Из-за использования аминогликозидных антибиотиков часто наблюдается ототоксичность. Симптомы могут включать «шум в ушах, потерю слуха, гиперакузию, ощущение полноты в ушах, головокружение и головокружение».

Прогноз

Прогноз кистозного фиброза улучшился благодаря более ранней диагностике посредством скрининга и лучшего лечения и доступа к медицинской помощи. В 1959 году средний возраст выживания детей с МВ в Соединенных Штатах составлял шесть месяцев. В 2010 году выживаемость оценивается в 37 лет для женщин и 40 лет для мужчин. В Канаде средняя выживаемость увеличилась с 24 лет в 1982 году до 47,7 в 2007 году. В Соединенных Штатах для тех, кто родился с МВ в 2016 году, ожидаемая продолжительность жизни при лечении в специализированных клиниках составляет 47,7 года.

В США из тех, кто страдает МВ старше 18 лет по состоянию на 2009 год, 92% окончили среднюю школу, 67% имели хотя бы какое-то высшее образование, 15% были инвалидами, 9% были безработными, 56% были холостыми. , и 39% были женаты или жили с партнером.

Качество жизни

Хронические заболевания трудно поддаются лечению. CF - это хроническое заболевание, которое поражает «пищеварительные и дыхательные пути, приводя к генерализованному недоеданию и хроническим респираторным инфекциям». Густые выделения закупоривают дыхательные пути в легких, что часто вызывает воспаление и тяжелые легочные инфекции. Если он скомпрометирован, это повлияет на качество жизни человека с CF и его способность выполнять такие задачи, как повседневные дела.

Согласно Schmitz и Goldbeck (2006), CF значительно увеличивает эмоциональный стресс как для человека, так и для семьи, «а необходимая длительная ежедневная процедура лечения может иметь дальнейшее негативное влияние на качество жизни». Однако Хаверманс и его коллеги (2006) установили, что молодые амбулаторные пациенты с МВ, которые участвовали в пересмотренной анкете по муковисцидозу, «оценили некоторые аспекты качества жизни выше, чем их родители». Следовательно, амбулаторные пациенты с МВ имеют более позитивный взгляд на себя. Как отмечается в руководстве Merck Manual , «при соответствующей поддержке большинство пациентов могут приспособиться к своему возрасту дома и в школе. Несмотря на множество проблем, успехи пациентов в учебе, на работе и в браке впечатляют».

Кроме того, есть много способов улучшить качество жизни пациентов с МВ. Упражнения способствуют улучшению функции легких. Включение режима упражнений в распорядок дня пациента с МВ может значительно улучшить качество жизни. Окончательного лечения МВ не известно, но используются различные лекарства, такие как муколитики, бронходилататоры, стероиды и антибиотики, которые имеют целью разжижение слизи, расширение дыхательных путей, уменьшение воспаления и борьбу с легочными инфекциями, соответственно.

Эпидемиология

Мутация Частота по
всему миру
ΔF508 66% –70%
G542X 2,4%
G551D 1,6%
N1303K 1,3%
W1282X 1,2%
Все другие 27,5%

Муковисцидоз - наиболее распространенное аутосомно-рецессивное заболевание, ограничивающее жизнь, среди людей европейского происхождения. В Соединенных Штатах около 30 000 человек страдают МВ; большинству из них ставится диагноз к шестимесячному возрасту. В Канаде около 4000 человек страдают МВ. Примерно 1 из 25 человек европейского происхождения и каждый 30-й белый американец является носителем мутации CF. Хотя CF менее распространен в этих группах, примерно один из 46 латиноамериканцев , один из 65 африканцев и каждый 90 азиатов несут по крайней мере один аномальный ген CFTR . В Ирландии самый высокий в мире показатель распространенности CF - 1 на 1353.

Хотя технически это редкое заболевание, МВ считается одним из самых распространенных генетических заболеваний, сокращающих продолжительность жизни. Это наиболее распространено среди народов западного мира. Исключение составляет Финляндия , где только один из 80 человек является носителем мутации МВ. В Всемирной организации здравоохранения гласит: «В Европейском Союзе, один в 2000-3000 новорожденные будет обнаружено, что влияет на КФ». В США каждый 3500 детей рождается с МВ. В 1997 году примерно каждый 3300 белых детей в США родился с CF. Напротив, только один из 15 000 афроамериканских детей страдал от него, а среди американцев азиатского происхождения этот показатель был еще ниже - один из 32 000.

Муковисцидоз диагностируется одинаково у мужчин и женщин. По причинам, которые остаются неясными, данные показали, что мужчины, как правило, имеют более продолжительную продолжительность жизни, чем женщины, хотя недавние исследования показывают, что этот гендерный разрыв может больше не существовать, возможно, из-за улучшения в медицинских учреждениях. Недавнее исследование, проведенное в Ирландии, выявило связь между женским гормоном эстрогеном и худшими исходами при МВ.

Распределение аллелей CF варьируется между популяциями. По оценкам, частота носителей ΔF508 составляет один из 200 в северной Швеции, один из 143 в Литве и один из 38 в Дании. Нет ΔF508 носителей были найдены среди 171 151 финнов и саамов . ΔF508 действительно встречается в Финляндии, но там это миноритарный аллель. CF, как известно, встречается только в 20 семьях (родословных) в Финляндии.

Эволюция

Возраст мутации ΔF508 оценивается в 52000 лет. Было выдвинуто множество гипотез о том, почему такая смертельная мутация сохранилась и распространилась среди людей. Было обнаружено, что другие распространенные аутосомно-рецессивные заболевания, такие как серповидно-клеточная анемия , защищают носителей от других болезней, эволюционный компромисс, известный как преимущество гетерозигот . В качестве возможных источников преимущества гетерозигот были предложены резистентность к следующему:

  • Холера : с открытием того, что токсину холеры требуются нормальные белки CFTR хозяина для правильного функционирования, была выдвинута гипотеза, что носители мутантных генов CFTR выиграли от устойчивости к холере и другим причинам диареи. Дальнейшие исследования не подтвердили эту гипотезу.
  • Брюшной тиф : нормальные белки CFTR также необходимы для проникновения Salmonella Typhi в клетки, что позволяет предположить, что носители мутантных генов CFTR могут быть устойчивыми к брюшному тифу . Ни одно исследование in vivo еще не подтвердило это. В обоих случаях низкий уровень муковисцидоза за пределами Европы, в местах, где холера и брюшной тиф являются эндемичными , не подлежит немедленному объяснению.
  • Диарея : Распространенность CF в Европе может быть связана с развитием приручения крупного рогатого скота. Согласно этой гипотезе, носители одного мутанта CFTR обладали некоторой защитой от диареи, вызванной непереносимостью лактозы , до появления мутаций, которые создавали толерантность к лактозе.
  • Туберкулез . Другое возможное объяснение состоит в том, что носители гена могут иметь некоторую устойчивость к туберкулезу. Эта гипотеза основана на тезисе о том, что носители мутации гена CFTR обладают недостаточным действием одного из своих ферментов - арилсульфатазы - что необходимо для вирулентности Mycobacterium tuberculosis . Поскольку M. tuberculosis будет использовать источники своего хозяина для воздействия на человека, и из-за отсутствия фермента он не может проявить свою вирулентность, то, будучи носителем мутации CFTR, может обеспечить устойчивость к туберкулезу.

История

Дороти Хансин Андерсен впервые описала муковисцидоз в 1938 году.

Предполагается, что МВ появился около 3000 г. до н.э. из-за миграции людей, генных мутаций и новых условий питания. Хотя весь клинический спектр CF не был признан до 1930-х годов, некоторые аспекты CF были выявлены намного раньше. Действительно, литература из Германии и Швейцарии в 18 веке предупреждала: «Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben» («Горе ребенку, который ощущает соленый вкус от поцелуя в лоб, ибо он проклят и скоро должен умереть »), признавая связь между потерей соли при CF и болезнью.

В 19 веке Карл фон Рокитанский описал случай гибели плода из-за мекониевого перитонита , осложнения мекониевой непроходимости, связанного с МВ. Meconium ileus был впервые описан в 1905 году Карлом Ландштейнером . В 1936 году Гвидо Фанкони описал связь между глютеновой болезнью , кистозным фиброзом поджелудочной железы и бронхоэктазами .

В 1938 году Дороти Хансин Андерсен опубликовала статью «Муковисцидоз поджелудочной железы и его связь с глютеновой болезнью: клиническое и патологическое исследование» в Американском журнале болезней детей . Она была первой, кто описал характерный муковисцидоз поджелудочной железы и связал его с заболеванием легких и кишечника, характерным для МВ. Она также сначала выдвинула гипотезу о том, что МВ является рецессивным заболеванием, и впервые применила замещение ферментов поджелудочной железы для лечения больных детей. В 1952 году Поль ди Сант'Аньезе обнаружил аномалии электролитов пота; тест пота был разработан и улучшен в течение следующего десятилетия.

Первое сцепление между CF и другим маркером (пароксоназой) было обнаружено в 1985 году Хансом Эйбергом , что указывает на то, что для CF существует только один локус. В 1988 году первая мутация CF, ΔF508, была обнаружена Фрэнсисом Коллинзом , Лап-Чи Цуй и Джоном Р. Риорданом на седьмой хромосоме. Последующие исследования обнаружили более 1000 различных мутаций, вызывающих МВ.

Поскольку мутации в гене CFTR обычно небольшие, классические генетические методы не смогли точно определить мутировавший ген. Используя белковые маркеры, ген-связь исследований удалось карту мутации на хромосоме 7. Хромосома ходьбе и хромосома прыжки методы затем были использованы для выявления и последовательность гена. В 1989 году Лап-Чи Цуй возглавил группу исследователей в Больнице для детей в Торонто, которая обнаружила ген, ответственный за МВ. CF представляет собой классический пример того, как генетическое заболевание человека было выяснено строго в процессе прямой генетики .

Исследовать

Генная терапия

Генная терапия была изучена как потенциальное лекарство от МВ. Результаты клинических испытаний показали ограниченный успех по состоянию на 2016 год, и использование генной терапии в качестве рутинной терапии не рекомендуется. Небольшое исследование, опубликованное в 2015 году, показало небольшую пользу.

В центре внимания много CF исследований генной терапии направлено на то , чтобы поставить нормальную копию CFTR гена в пораженные клетки. Перенос нормального гена CFTR в пораженные клетки эпителия приведет к продукции функционального белка CFTR во всех клетках-мишенях без побочных реакций или воспалительной реакции. Для предотвращения легочных проявлений CF требуется только 5–10% нормального уровня экспрессии гена CFTR. Множественные подходы были протестированы для переноса генов, такие как липосомы и вирусные векторы, на животных моделях и в клинических испытаниях. Однако оба метода оказались относительно неэффективными вариантами лечения, главным образом потому, что очень мало клеток захватывают вектор и экспрессируют ген, поэтому лечение имеет незначительный эффект. Кроме того, были отмечены проблемы при рекомбинации кДНК, так что ген, введенный обработкой, становится непригодным для использования. Произошло функциональное восстановление в культуре CFTR с помощью CRISPR / Cas9 в органоидах кишечных стволовых клеток пациентов с муковисцидозом.

Фаговая терапия

Фаготерапия изучается для множественной лекарственной устойчивостью бактерий у людей с CF.

Модуляторы генов

Целый ряд небольших молекул , которые направлены на компенсации различных мутаций CFTR гена находится в стадии разработки. Модуляторная терапия CFTR использовалась вместо других типов генетической терапии. Эти методы лечения сосредоточены на экспрессии генетической мутации, а не на самом мутировавшем гене. Модуляторы делятся на два класса: потенциаторы и корректоры. Потенциаторы действуют на ионные каналы CFTR, встроенные в клеточную мембрану, и эти типы лекарств помогают открыть канал, чтобы обеспечить трансмембранный поток. Корректоры предназначены для помощи в транспортировке растущих белков, белка, который образуется рибосомами до того, как он трансформируется в определенную форму, к поверхности клетки, чтобы внедрить ее в клеточную мембрану.

Большинство из них нацелены на стадию транскрипции генетической экспрессии. Один из подходов состоял в том, чтобы попытаться разработать лекарство, которое заставляет рибосому преодолевать стоп-кодон и продуцировать полноразмерный белок CFTR. Около 10% CF возникает из-за преждевременного стоп-кодона в ДНК, что приводит к преждевременному прекращению синтеза белка и усечению белков. Эти препараты нацелены на бессмысленные мутации, такие как G542X, который состоит из аминокислоты глицина в положении 542, замененной стоп-кодоном. Антибиотики-аминогликозиды мешают синтезу белка и исправлению ошибок. В некоторых случаях они могут заставить клетку преодолевать преждевременный стоп-кодон, вставляя случайную аминокислоту, тем самым обеспечивая экспрессию полноразмерного белка. Будущие исследования этих модуляторов сосредоточены на клеточных мишенях, на которые может повлиять изменение экспрессии гена. В противном случае генетическая терапия будет использоваться в качестве лечения, когда модуляторная терапия не работает, учитывая, что 10% людей с муковисцидозом не страдают от этих препаратов.

Элексакафтор / ивакафтор / тезакафтор был одобрен в США в 2019 году для лечения муковисцидоза. Эта комбинация ранее разработанных лекарств способна лечить до 90% людей с муковисцидозом. Это лекарство восстанавливает некоторую эффективность белка CFTR, так что он может работать как ионный канал на поверхности клетки.

Экологическая терапия

Ранее было показано, что межвидовые взаимодействия вносят важный вклад в патологию инфекций легких при МВ. Примеры включают производство ферментов, разлагающих антибиотики, таких как β-лактамазы, и продукцию побочных продуктов метаболизма, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), анаэробными видами, которые могут усиливать патогенность традиционных патогенов, таких как Pseudomonas aeruginosa. В связи с этим было высказано предположение, что прямое изменение состава микробного сообщества МВ и метаболической функции могло бы стать альтернативой традиционным методам лечения антибиотиками.

Общество и культура

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы