Даназол - Danazol

Даназол
Структурная формула даназола V1.svg
Молекула даназола ball.png
Клинические данные
Торговые наименования Данатрол, Данокрин, Данол, Дановал, другие
Другие имена WIN-17757; 2,3-изоксазолэтистерон; 2,3-изоксазол-17α-этинилтестостерон; 17α-Этинил-17β-гидроксиандрост-4-ен- [2,3-d] изоксазол
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682599

Категория беременности
Пути
администрирования
Устно
Класс препарата Андроген ; Анаболический стероид ; Гестаген ; Прогестин ; Антигонадотропин ; Ингибитор стероидогенеза ; Антиэстроген
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность Насыщается при дозировке, выше при приеме пищи
Связывание с белками К альбумину , ГСПГ , КБГ
Метаболизм Печень ( CYP3A4 )
Метаболиты 2-ОМ-Этистерон
Этистерон
Ликвидация Период полураспада Острая: 3–10 часов
Хроническая: 24–26 часов
Экскреция Моча , кал
Идентификаторы
  • (1 S , 2 R , 13 R , 14 S , 17 R , 18 S ) -17-этинил-2,18-диметил-7-окса-6-азапентацикло [11.7.0.0 2,10 .0 4,8 . 0 14,18 ] икоса-4 (8), 5,9-триен-17-ол
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.037.503 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 22 H 27 N O 2
Молярная масса 337,463  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • C [C @] 12CC [C @ H] 3 [C @ H] ([C @@ H] 1CC [C @] 2 (C # C) O) CCC4 = CC5 = C (C [C @] 34C) C = NO5
  • InChI = 1S / C22H27NO2 / c1-4-22 (24) 10-8-18-16-6-5-15-11-19-14 (13-23-25-19) 12-20 (15,2) 17 (16) 7-9-21 (18,22) 3 / h1,11,13,16-18,24H, 5-10,12H2,2-3H3 / t16-, 17 +, 18 +, 20 +, 21 +, 22 + / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N проверитьY
  (проверять)

Даназол , продаваемый как Danocrine и другие торговые марки, представляет собой лекарство, используемое для лечения эндометриоза , фиброзно-кистозной болезни груди , наследственного ангионевротического отека и других состояний. Принимается внутрь .

Использование даназола ограничивается побочными эффектами маскулинизации, такими как прыщи , чрезмерный рост волос и снижение голоса . Даназол имеет сложный механизм действия и характеризуется как слабый андроген и анаболический стероид , слабый гестаген , слабый антигонадотропин , слабый ингибитор стероидогенеза и функциональный антиэстроген .

Даназол был открыт в 1963 году и был представлен для медицинского применения в 1971 году. Благодаря улучшенным профилям побочных эффектов, в частности отсутствию маскулинизирующих побочных эффектов, даназол в значительной степени был заменен аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (аналогами ГнРГ) при лечении заболеваний. эндометриоз.

Медицинское использование

Даназол используется в первую очередь при лечении эндометриоза . Он также использовался - в основном не по назначению - по другим показаниям, а именно при лечении меноррагии , фиброзно-кистозной болезни груди , иммунной тромбоцитопенической пурпуры , предменструального синдрома , боли в груди и наследственного ангионевротического отека . Хотя в настоящее время даназол не является стандартным лечением меноррагии, он продемонстрировал значительное облегчение у молодых женщин с меноррагией в исследовании, и из-за отсутствия значительных побочных эффектов он был предложен в качестве альтернативного лечения. Даназол оказался полезным при лечении системной красной волчанки .

Доступные формы

Даназол выпускается в форме пероральных капсул по 50, 100 и 200 мг . Его принимают в дозе от 50 до 400 мг два или три раза в день, всего от 100 до 800 мг в день в зависимости от показаний.

Противопоказания.

Даназол противопоказан во время беременности, поскольку он может вызвать вирилизацию плодов женского пола . Женщины, принимающие даназол, должны применять эффективные средства контрацепции, чтобы предотвратить беременность, если они ведут половую жизнь .

Поскольку даназол метаболизируется в печени , он не может использоваться пациентами с заболеванием печени , а у пациентов, получающих длительную терапию, необходимо периодически контролировать функцию печени.

Побочные эффекты

Вызывают беспокойство андрогенные побочные эффекты, так как у некоторых женщин, принимающих даназол, может наблюдаться нежелательный рост волос ( гирсутизм ), акне , необратимое снижение голоса или неблагоприятный липидный профиль крови . Кроме того, может произойти атрофия груди и уменьшение размера груди. Препарат также может вызывать приливы , повышение активности печеночных ферментов и изменения настроения .

Использование даназола при эндометриозе связано с повышенным риском рака яичников . У пациентов с эндометриозом есть определенные факторы риска рака яичников, поэтому это может не применяться для других целей. Даназол, как и большинство других анаболических стероидов, связан с повышенным риском опухолей печени . Как правило, они доброкачественные .

Фармакология

Фармакодинамика

Даназол обладает сложной фармакологией с множеством механизмов действия . Они включают в себя прямым связывании с и активацией половых гормонов рецепторов , прямое ингибированием из ферментов , участвующих в стероидогенезе , и направить связывания и захвату стероидных гормонов белков - носителей и , как следствие перемещения стероидных гормонов из этих белков. Препарат характеризуется как слабый андроген и анаболик , слабый гестаген , слабый антигонадотропин , слабый ингибитор стероидогенеза и функциональный антиэстроген .

Модуляция рецепторов стероидных гормонов

Даназол описывается как обладающий высоким сродством к рецептору андрогенов (AR), умеренным сродством к рецептору прогестерона (PR) и рецепторам глюкокортикоидов (GR) и низким сродством к рецептору эстрогена (ER). Как андроген, даназол описывается как слабый, примерно в 200 раз менее мощный, чем тестостерон в биологических исследованиях . Препарат может действовать как агонист, так и антагонист PR в зависимости от биотеста, что указывает на то, что его можно рассматривать как селективный модулятор рецептора прогестерона (SPRM). Несмотря на то, аффинность и эффективность самого даназола в PR является относительно низкой, этистерона, один из основных метаболитов даназола, описываются как слабый гестаген (и был использован клинический в качестве прогестагена), и это , предположительно служит для увеличения ин vivo прогестагенная активность даназола. Активность даназола в отношении ER считается минимальной, хотя при очень высоких концентрациях лекарство может действовать в значительной степени как агонист ER. Считается, что даназол в значительной степени действует как агонист ГР и, следовательно, как глюкокортикоид . Соответственно, в достаточных дозах он может подавлять иммунную систему .

Относительное сродство (%) даназола и метаболитов
Стероидный препарат PR AR ER GR МИСТЕР ГСПГ CBG
Даназол 9 8 ? <0,2 а ? 40 10
Этистерон 35 год <1 <1 <1 млрд <1 92–121 0,33
5α-дигидроэтистерон 12 38–100 с 4 120 млрд ? 100 ?
Примечания: Значения даны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) были прогестерон для PR , тестостерон ( c = DHT ) для AR , кортизол для GR ( b = дексаметазон ), альдостерон для MR , DHT для SHBG и кортизол для CBG . a = 1 час инкубации (4 часа стандартно для этого анализа; может повлиять на значение аффинности). Источники:
Абсолютное сродство (нМ) даназола
Рецептор Близость Действие
Рецептор андрогенов 90 Агонист
Рецептор прогестерона 6000 Агонист-антагонист
Глюкокортикоидный рецептор 5 000 Агонист
Рецептор эстрогена 80 000 Агонист
Источники:

Подавление ферментов стероидогенеза

Было обнаружено, что даназол в различной степени действует как ингибитор различных стероидогенных ферментов , включая фермент расщепления боковой цепи холестерина , 3β-гидроксистероиддегидрогеназу / Δ 5-4 изомеразу , 17α-гидроксилазу , 17,20-лиазу , 17β-гидроксистероиддегидрогеназа , 21-гидроксилаза и 11β-гидроксилаза . Также было обнаружено, что он является слабым ингибитором стероидсульфатазы (K i = 2,3-8,2 мкМ), фермента, который превращает DHEA-S в DHEA и сульфат эстрона в эстрон (который затем соответственно может быть преобразован в эстрон (с андростендионом как промежуточное звено) и эстрадиол ), хотя в другом исследовании сообщалось, что его ингибирование является сильным и потенциально клинически значимым. Другое исследование, хотя и противоречит приведенным выше данным, показало, что даназол также слабо ингибирует ароматазу с ингибированием 44% при концентрации 10 мкМ.

В соответствии с подавлением стероидогенеза , клинические исследования продемонстрировали, что даназол непосредственно и заметно подавляет стероидогенез надпочечников , яичников и яичек in vivo . Было обнаружено, что ферментативное производство эстрадиола , прогестерона и тестостерона конкретно ингибируется.

Даназол у стероодгенных ферментов
Фермент Сродство (K i ) Тип торможения Расчетное ингибирование при 2 мкМ
Фермент расщепления боковой цепи холестерина 20 мкМ Конкурентоспособный ?
3β-гидроксистероид дегидрогеназа / Δ 5-4 изомераза 5,8 мкМ Конкурентоспособный 4,3%
17α-гидроксилаза 2,4 мкМ Конкурентоспособный 2,9%
17,20-Лиазе 1,9 мкМ Конкурентоспособный 3,9%
17β-гидроксистероид дегидрогеназа 4,4 мкМ Конкурентоспособный 15%
21-гидроксилаза 0,8 мкМ Конкурентоспособный 37%
11β-гидроксилаза 1 мкМ Конкурентоспособный 21%
Ароматаза > 100 мкМ - 0%
Источники:

Для справки, циркулирующие концентрации даназола для женщин находятся в диапазоне 2 мкМ при дозировке 600 мг / день.

Захват и подавление белков-носителей

Связывание тестостерона с белками у женщин
Группа Бесплатно Альбумин ГСПГ
Нормальный (без даназола) 1% 39% 60%
Лечение даназолом 3% 79% 18%
Источники:

Известно, что даназол связывается с двумя белками-носителями стероидных гормонов: глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), который связывает андрогены и эстрогены ; и кортикостероид-связывающий глобулин (CBG), который связывает прогестерон и кортизол . Связывание даназола с SHBG считается более важным клинически. Занимая SHBG и CBG, даназол увеличивает соотношение свободного тестостерона, эстрадиола, прогестерона и кортизола , связанного с белками плазмы . Таблица справа показывает разницу в уровнях тестостерона у женщин в пременопаузе, получавших даназол.

Как видно, процент свободного тестостерона у женщин, принимающих даназол, увеличивается в три раза. Способность даназола повышать уровень свободного тестостерона предполагает, что часть его слабых андрогенных эффектов опосредована косвенно, облегчая активность тестостерона и дигидротестостерона за счет их вытеснения из ГСПГ. Однако в дополнение к связыванию и захвату SHBG, даназол также снижает продукцию SHBG в печени и, следовательно, уровни SHBG, и, таким образом, может иметь место подавление SHBG. Даназол, вероятно, снижает выработку ГСПГ печенью за счет снижения эстрогенной и увеличения андрогенной активности в печени (поскольку андрогены и эстрогены уменьшают и увеличивают, соответственно, синтез ГСПГ в печени). В соответствии с представлением о том, что подавление SHBG связано с андрогенными эффектами даназола, препарат имеет синергетический, а не аддитивный андрогенный эффект в комбинации с тестостероном в биотестах (что, скорее всего, является вторичным по отношению к повышению уровня свободного тестостерона).

Примечательно, что 2-гидроксиметилэтистерон, основной метаболит даназола, циркулирует в концентрациях в 5–10 раз больше, чем даназол, и в два раза эффективнее даназола в вытеснении тестостерона из ГСПГ. Таким образом, большая часть действия даназола на ГСПГ может быть связана с этим метаболитом.

Антигонадотропная активность

Благодаря своей слабой прогестагенной и андрогенной активности, через активацию PR и AR в гипофизе даназол оказывает антигонадотропное действие. Хотя он не оказывает значительного влияния на уровни базального лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у женщин в пременопаузе (и, следовательно, не оказывает глубокого подавления уровня гонадотропина или половых гормонов, как это делают другие, более сильные антигонадотропины), препарат предотвращает средне- цикл всплеск уровней этих гормонов во время менструального цикла . Тем самым он подавляет повышение уровня эстрогена и прогестерона в это время и предотвращает овуляцию .

Механизм действия при эндометриозе

Поскольку даназол снижает выработку и уровень эстрогена, он обладает функциональными антиэстрогенными свойствами. Сочетание его антиэстрогенных, андрогенных и прогестагенных или antiprogestogenic действий вызывает атрофию в эндометрии , что облегчает симптомы эндометриоза.

Эффекты у мужчин

Было обнаружено, что у мужчин даназол ингибирует секрецию гонадотропина и заметно снижает уровень тестостерона, вероятно, из-за его действия в качестве ингибитора стероидогенеза и антигонадотропина. Однако даже при максимальной дозировке (800 мг / день) сперматогенез не пострадал.

Фармакокинетика.

Биологическая доступность даназола является низкой. Кроме того, циркулирующие уровни даназола не увеличиваются пропорционально с увеличением доз, что указывает на насыщение биодоступности. При однократном введении было обнаружено, что 4-кратное увеличение дозировки даназола увеличивало пиковые уровни только в 1,3 и 2,2 раза, а уровни площади под кривой - в 1,6 и 2,5 раза у людей натощак. и сытые состояния, соответственно. Подобные результаты наблюдались при хроническом приеме. Было обнаружено, что прием даназола с пищей (> 30 г жира) увеличивает биодоступность и пиковые уровни даназола в 3-4 раза при однократном приеме и в 2–2,5 раза при постоянном приеме. После приема даназола пиковые концентрации достигаются через 2-8 часов, в среднем 4 часа. Стабильный уровень даназола достигается через 6 дней приема дважды в день. Даназол является липофильным и может разделяться на клеточные мембраны , что указывает на его глубокое распространение в тканевых компартментах. Объем распределения даназола составляет 3,4 Л. даназол , как известно, плазменный белок связан с альбумином , SHBG и ЦБС.

Даназол метаболизируется в печени такими ферментами , как CYP3A4 . Его период полувыведения варьировал в разных исследованиях, но было установлено, что он составляет от 3 до 10 часов после однократного приема и от 24 до 26 часов при повторном введении. Основными метаболитами даназола являются 2-гидроксиметилэтистерон (также известный как 2-гидроксиметилданазол; образуется CYP3A4 и описывается как неактивный) и этистерон (прогестаген и андроген), а другие второстепенные метаболиты включают δ 2 -гидроксиметилэтистерон, 6β-гидрокси-2. -гидроксиметилэтистерон и δ 1 -6β-гидрокси-2-гидроксиметилэтистерон. Идентифицировано не менее 10 различных метаболитов. Даназол выводится с мочой и калом , при этом два основных метаболита в моче - 2-гидроксиметилэтистерон и этистерон.

Химия

Даназол, также известный как 2,3-изоксазол-17 & alpha; ethynyltestosterone или 17α-этинил-17b-гидроксиандрост-4-ен [2,3-D] изоксазола, является синтетическим андростан стероида и производного от тестостерона и этистерона ( 17α-этинилтестостерон). Это, в частности, производное этистерона, в котором кетон C3 заменен фрагментом 2,3- изоксазола (т.е. кольцо изоксазола конденсировано с кольцом A в положениях C2 и C3). Этистерон - слабый прогестин со слабой андрогенной активностью.

История

Даназол был синтезирован в 1963 году группой ученых из Sterling Winthrop в Ренсселере, штат Нью-Йорк, группой, в которую входили Хельмут Нойман, Гордон Поттс, У. Т. Райан и Фредерик В. Стоннер. Он был одобрен США продовольствия и медикаментов в 1971 году в качестве первого лекарственного средства в стране с целью лечения эндометриоза.

Общество и культура

Родовые имена

Даназол - это общее название препарата и его МНН , USAN , USP , BAN , DCF , DCIT и JAN . Он также известен под кодовым названием WIN-17757 .

Торговые марки

Даназол продается или продается под многими торговыми марками по всему миру, включая Анаргил, Азол, Бензол, Бонзол, Циклолади, Цикломен, Данал, Даналол, Данамет, Данамин, Данасин, Данатрол, Даназант, Даназол, Данокрин, Данодиол, Даноген, Данокрин, Danol, Danonice, Danoval, Danzol, Dogalact ( ветеринарный ), Dorink, Dzol, Ectopal, Elle, Gonablok, Gong Fu Yi Kang, Gynadom, Kodazol, Kupdina, Ladogal, Lozana, Mastodanatrol, Nazol, Norciden, Vabon. И Wino.

Доступность

Даназол доступен в США , Европе и во всем мире.

Исследовать

Даназол был изучен в лечении рака молочной железы у женщин, но получает относительно низкие цены ответа от примерно 15 до 20%.

Даназол в низких дозах исследовался при лечении диабетического макулярного отека в клинических испытаниях III фазы .

Проспективное исследование фазы I / II 2016 года перорально вводило 800 мг в день 27 пациентам с заболеваниями теломер . Первичной конечной точкой эффективности было снижение на 20% годовой скорости истощения теломер. Токсические эффекты сформировали основную конечную точку безопасности. Исследование было остановлено досрочно после того, как истощение теломер было уменьшено у всех 12 пациентов, которые могли быть обследованы. 12 из 27 пациентов достигли основной конечной точки эффективности, 11 из которых увеличили длину теломер через 24 месяца. Гематологические ответы (вторичная конечная точка эффективности) наблюдались у 10 из 12 пациентов, которые можно было оценить через 24 месяца. Повышенный уровень печеночных ферментов и мышечные судороги (известные побочные эффекты) 2 степени или менее наблюдались у 41% и 33% пациентов, соответственно.

использованная литература

дальнейшее чтение