Даратумумаб - Daratumumab

Даратумумаб
Моноклональные антитела
Тип Целое антитело
Источник Человек
Цель CD38
Клинические данные
Торговые наименования Дарзалекс
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a616002
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
Формула C 6466 H 9996 N 1724 O 2010 S 42
Молярная масса 145 391 0,67  г · моль -1
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Даратумумаб , продаваемый под торговой маркой Darzalex , является противораковым препаратом. Он связывается с CD38 , который сверхэкспрессируется в клетках множественной миеломы . Первоначально даратумумаб был разработан Genmab , но сейчас он разрабатывается совместно Genmab вместе с Janssen Biotech , дочерней компанией Johnson & Johnson , которая приобрела у Genmab права на коммерциализацию препарата во всем мире.

Daratumumab был дан прорыв терапии статус наркотиков в 2013 году, для множественной миеломы . Ему был присвоен статус орфанного лекарства от множественной миеломы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы , фолликулярной лимфомы и лимфомы из мантийных клеток .

Медицинское использование

В ноябре 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило даратумумаб для лечения множественной миеломы у людей, которые ранее получали как минимум три курса лечения. В мае 2016 года даратумумаб был также условно одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения множественной миеломы.

В ноябре 2016 года FDA одобрило даратумумаб в сочетании с леналидомидом или бортезомибом и дексаметазоном для лечения людей с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы одну терапию.

В мае 2018 года FDA расширило разрешение на использование даратумумаба в сочетании с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, включив в него лечение людей с недавно диагностированной множественной миеломой, которые не подходят для трансплантации аутологичных стволовых клеток.

Европейская комиссия предоставила Свид 20 мая 2016.

В Европейском союзе он показан в качестве монотерапии для лечения взрослых с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, чья предыдущая терапия включала ингибитор протеасом и иммуномодулирующее средство и которые продемонстрировали прогрессирование заболевания на последней терапии.

Побочные эффекты

Лечение множественной миеломы даратумумабом потенциально увеличивает восприимчивость пациента к бактериальным и вирусным инфекциям из-за уничтожения естественных клеток-киллеров (которые являются основной защитой врожденной иммунной системы от вирусов). Даратумумаб часто вызывает реактивацию цитомегаловируса человека (ЦМВ) по неизвестному механизму. Также распространены реакции, связанные с инъекциями (похожие на воспаление).

Взаимодействия

Помехи при тестировании на совместимость с кровью

Даратумумаб также может связываться с CD38, присутствующим на эритроцитах, и мешать рутинному тестированию на наличие клинически значимых антител. Люди будут демонстрировать панель панреактивных антител, включая положительный автоматический контроль, который имеет тенденцию маскировать присутствие любых клинически значимых антител. Обработка панельных клеток антител дитиотреитолом (DTT) и повторное тестирование эффективно отрицают связывание даратумумаба с CD38 на поверхности красных кровяных телец; однако DTT также инактивирует / разрушает многие антигены на поверхности красных кровяных телец, разрушая дисульфидные связи . Единственная затронутая антигенная система, которая связана с общими, клинически значимыми антителами, - это Kell , что делает перекрестное сопоставление с K-отрицательными эритроцитами разумной альтернативой, когда показано срочное переливание крови. Поэтому перед началом терапии рекомендуется провести базовый скрининг на антитела и фенотипирование Rh & Kell (тип и скрининг). Если скрининг на антитела отрицательный, продолжайте переливание крови по фенотипу во время терапии. Если результат теста на антитела положительный, сдайте кровь на специфический антиген. Несовместимость может сохраняться до 6 месяцев после прекращения приема лекарства. Кроме того, при отправке такой пробы следует регулярно уведомлять центры переливания крови.

Взаимодействие с тестированием проточной цитометрии

Даратумумаб также может мешать проточной цитометрической оценке множественной миеломы, вызывая очевидную нехватку плазматических клеток.

Фармакология

Механизм действия

Даратумумаб представляет собой моноклональное антитело IgG1k, направленное против CD38 . CD38 сверхэкспрессируется в клетках множественной миеломы. Даратумумаб связывается с другой аминокислотной последовательностью эпитопа CD38, чем моноклональное антитело к CD38 изатуксимаб . Даратумумаб связывается с CD38, вызывая апоптоз клеток посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности , комплемент-зависимой цитотоксичности , ингибирования митохондриального переноса или антителозависимого клеточного фагоцитоза .

Эти эффекты зависят от иммунных эффекторных механизмов фрагментарной кристаллизующейся области . Зависимая от антител клеточная цитотоксичность осуществляется за счет естественных клеток-киллеров .

В отличие от изатуксимаба, который вызывает апоптоз напрямую, даратумумаб вызывает апоптоз лишь косвенно.

Клетки множественной миеломы с более высоким уровнем CD38 демонстрируют больший лизис клеток, опосредованный даратумумабом, чем клетки с низкой экспрессией CD38. Фермент CD38 приводит к образованию иммунодепрессивного вещества аденозина , поэтому устранение CD38-содержащих клеток увеличивает способность иммунной системы устранять рак.

История

Обнадеживающие предварительные результаты были получены в июне 2012 года в ходе клинических испытаний фазы I / II с участием участников с рецидивом множественной миеломы . Обновленные результаты испытаний, представленные в декабре 2012 года, указывают на то, что даратумумаб продолжает демонстрировать многообещающую противомиеломную активность монотерапии. В исследовании 2015 года сравнивали монотерапию в дозах 8 и 16 мг / кг с интервалом от месяца до недели.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило даратумумабу статус приоритетного рассмотрения в отношении множественной миеломы в качестве комбинированной терапии (вторая линия).

Daratumumab фаза испытаний III для множественных миеломов многообещающих в комбинированной терапии с леналидомид и дексаметазоном , а также с бортезомибом и дексаметазоном .

использованная литература

внешние ссылки

  • «Даратумумаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.