Дегидроэпиандростерон - Dehydroepiandrosterone

Дегидроэпиандростерон

Имена
Название ИЮПАК 3β-Гидроксиандрост-5-ен-17-он
Предпочтительное название IUPAC (3a S , 3b R , 7 S , 9a R , 9b S , 11a S ) -7-гидрокси-9a, 11a-диметил-2,3,3a, 3b, 4,6,7,8,9,9a, 9b, 10,11,11a-тетрадекагидро- 1H -циклопента [ a ] фенантрен-1-он
Другие имена Андростенолон; Прастерон; Андрост-5-ен-3β-ол-17-он; 5,6-дидегидроэпиандростерон; Дегидроизоэпиандростерон
Идентификаторы
Количество CAS
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard	100.000.160
PubChem CID
UNII
Панель управления CompTox ( EPA )
ИнЧИ InChI = 1S / C19H28O2 / c1-18-9-7-13 (20) 11-12 (18) 3-4-14-15-5-6-17 (21) 19 (15,2) 10-8- 16 (14) 18 / h3,13-16,20H, 4-11H2,1-2H3 / t13-, 14-, 15-, 16-, 18-, 19- / m0 / s1 Y Ключ: FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N Y
Улыбки O = C3 [C @] 2 (CC [C @@ H] 1 [C @@] 4 (C (= C / C [C @ H] 1 [C @@ H] 2CC3) \ C [C @@ H] (O) CC4) C) C
Характеристики
Химическая формула	С 19 Н 28 О 2
Молярная масса	288,424 г / моль
Температура плавления	148,5
Фармакология
Код ATCvet	QA14AA07 ( ВОЗ ) G03EA03 ( ВОЗ ) (комбинация с эстрогеном )
Пути администрирования	По рот , вагинальные ( вставки ), внутримышечной инъекции (как прастерон энантат ), инъекции (как сульфат натрия прастерон )
Фармакокинетика :
Биодоступность	50%
Метаболизм	Печеночный
Биологический период полураспада	DHEA : 25 минут DHEA-S : 11 часов
Экскреция	Моча
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Y проверить  ( что есть   ?) YN
Ссылки на инфобоксы

Дегидроэпиандростерон ( ДГЭА ), также известный как андростенолон , является предшественником эндогенного стероидного гормона . Это один из самых распространенных стероидов, циркулирующих у человека. DHEA вырабатывается в надпочечниках , гонадах и головном мозге . Он функционирует как метаболического промежуточного в биосинтезе из андрогенов и эстрогенов половых стероидов как в гонадах , так и в различных других тканях . Тем не менее, ДГЭО также имеет множество потенциальных биологических эффектов в своем собственном праве, связывающийся с массивом ядерной и рецепторов клеточной поверхности , и действующие в качестве нейростероидного и модулятора нейротрофических рецепторов фактора .

В Соединенных Штатах ДГЭА продается как безрецептурная добавка и лекарство под названием прастерон .

Биологическая функция

Как андроген

DHEA и другие андрогены надпочечников, такие как андростендион , хотя и относительно слабые андрогены, ответственны за андрогенные эффекты адренархе , такие как ранний рост лобковых и подмышечных волос , запах тела взрослого типа , повышенная жирность волос и кожи и легкие угри . ДГЭА усиливается локально за счет преобразования в тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ) в коже и волосяных фолликулах . Женщины с синдромом полной нечувствительности к андрогенам (CAIS), у которых есть нефункциональный рецептор андрогенов (AR) и невосприимчивы к андрогенным эффектам DHEA и других андрогенов, у них отсутствуют или только редкие / скудные лобковые и подмышечные волосы и волосы на теле в целом. , демонстрируя роль DHEA и других андрогенов в развитии волос на теле как в надпочечниках, так и в лобке .

Как эстроген

ДГЭА - слабый эстроген . Кроме того, он превращается в сильнодействующие эстрогены, такие как эстрадиол, в некоторых тканях, таких как влагалище , и тем самым оказывает эстрогенное действие в таких тканях.

Как нейростероид

Как нейростероид и нейротрофин , DHEA оказывает важное влияние на центральную нервную систему .

Биологическая активность

Гормональная активность

Рецептор андрогенов

Хотя он функционирует в качестве эндогенного предшественника до более мощных андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон, ДГЭА было установлено, обладают некоторой степенью андрогенной активности в своем собственном праве, действуя в качестве низкой аффинности (K _I = 1 мкМ), слабый частичный агонист из андрогенный рецептор (AR). Однако его внутренняя активность на рецепторе довольно слабая, и из-за этого из-за конкуренции за связывание с полными агонистами, такими как тестостерон, он фактически может вести себя больше как антагонист в зависимости от уровней циркулирующего тестостерона и дигидротестостерона (ДГТ) и, следовательно, , как антиандроген . Однако его сродство к рецептору очень низкое и по этой причине вряд ли будет иметь большое значение при нормальных обстоятельствах.

Рецепторы эстрогенов

В дополнение к своему сродству к рецептору андрогенов, DHEA также, как было обнаружено, связывается (и активирует) рецепторы эстрогена ERα и ERβ со значениями K _i 1,1 мкМ и 0,5 мкМ, соответственно, и значениями EC ₅₀ > 1 мкМ и 200 нМ соответственно. Хотя было обнаружено, что он является частичным агонистом ERα с максимальной эффективностью 30–70%, концентрации, необходимые для этой степени активации, делают маловероятным, что активность DHEA в отношении этого рецептора является физиологически значимой. Примечательно, однако, что DHEA действует как полный агонист ERβ с максимальным ответом, аналогичным или фактически немного большим, чем у эстрадиола , и его уровни в кровотоке и местных тканях в организме человека достаточно высоки, чтобы активировать рецептор в той же степени. как это видно при уровнях циркулирующего эстрадиола, несколько превышающих их максимальные неовуляторные концентрации; действительно, при сочетании с эстрадиолом с обоими уровнями, эквивалентными их физиологическим концентрациям, общая активация ERβ удваивалась.

Другие ядерные рецепторы

DHEA не связывается и не активирует рецепторы прогестерона , глюкокортикоидов или минералокортикоидов . Другие ядерные рецепторы- мишени DHEA, помимо рецепторов андрогенов и эстрогенов, включают PPARα , PXR и CAR . Однако, хотя DHEA является лигандом PPARα и PXR у грызунов, у людей его нет. В дополнение к прямым взаимодействиям, DHEA, как полагают, регулирует несколько других белков через косвенные, геномные механизмы, включая ферменты CYP2C11 и 11β-HSD1, последний из которых важен для биосинтеза глюкокортикоидов, таких как кортизол, и было высказано предположение. участвовать в антиглюкокортикоидных эффектах DHEA - и белка-носителя IGFBP1 .

Нейростероидная активность

Рецепторы нейротрансмиттеров

ДГЭА Было обнаружено , что непосредственно действовать на нескольких рецепторов нейромедиаторов , в том числе выступая в качестве положительного аллостерического модулятора от рецептора NMDA , как отрицательного аллостерического модулятора на ГАМК _А рецептора , а также в качестве агониста в σ ₁ рецептор .

Рецепторы нейротрофина

В 2011 году было сделано удивительное открытие, что DHEA, а также его сульфатный эфир, DHEA-S , напрямую связываются и активируют TrkA и p75 ^NTR , рецепторы нейротрофинов, таких как фактор роста нервов (NGF) и нейротрофический фактор мозга (BDNF). ), с высоким сродством. Впоследствии также было обнаружено, что DHEA связывается с TrkB и TrkC с высоким сродством, хотя он активирует только TrkC, но не TrkB. DHEA и DHEA-S связывались с этими рецепторами с аффинностями в низком наномолярном диапазоне (около 5 нМ), которые, тем не менее, были примерно на два порядка ниже по сравнению с высокоэффективными полипептидными нейротрофинами, такими как NGF (0,01–0,1 нМ). В любом случае, DHEA и DHEA-S циркулируют в концентрациях, необходимых для активации этих рецепторов, и, таким образом, были идентифицированы как важные эндогенные нейротрофические факторы . С тех пор они были названы «стероидными микронейротрофинами » из-за их низкомолекулярной и стероидной природы по сравнению с их аналогами полипептидных нейротрофинов. Последующие исследования показали , что DHEA и / или DHEA-S на самом деле может быть филогенетически древних «наследственные» лиганды рецепторов нейротрофинов с самого начала в эволюции от нервной системы . Открытие того, что ДГЭА связывается с рецепторами нейротрофинов и сильно активирует их, может объяснить положительную связь между снижением уровней ДГЭА в крови с возрастом и возрастными нейродегенеративными заболеваниями .

Связанный с микротрубочками белок 2

Было обнаружено, что аналогично прегненолону , его синтетическому производному 3β-метоксипрегненолону (MAP-4343) и прогестерону , DHEA связывается с белком 2, связанным с микротрубочками (MAP2), в частности с подтипом MAP2C (K _d = 27 мкМ). Однако неясно, увеличивает ли DHEA связывание MAP2 с тубулином, как прегненолон.

Другая деятельность

Ингибитор G6PDH

ДГЭА является неконкурентоспособным ингибитором из G6PDH (К _я = 17 мкм; IC ₅₀ = 18,7 мкм) и способно снижать NADPH уровни и уменьшить НАДФНЫ-зависимые свободные радикал производства. Считается, что это действие может быть ответственным за большую часть противовоспалительного , антигиперпластического , химиопрофилактического , антигиперлипидемического , противодиабетического и противообезийного , а также за определенные иммуномодулирующие действия DHEA (с некоторыми экспериментальными доказательствами, подтверждающими это понятие). Однако также было сказано, что ингибирование активности G6PDH с помощью DHEA in vivo не наблюдалось и что концентрации, необходимые для того, чтобы DHEA ингибировал G6PDH in vitro , очень высоки, что делает возможный вклад ингибирования G6PDH в эффекты DHEA неопределенным. .

Рак

Добавки DHEA рекламировались как химиопрофилактические . для заявленных свойств предотвращения рака есть научные доказательства, подтверждающие эти утверждения. .

Разное

Было обнаружено, что DHEA конкурентно ингибирует TRPV1 .

Биохимия

Полный обзор стероидогенеза , показывающий DHEA слева среди андрогенов.

Биосинтез

DHEA продуцируется в ретикулярной зоне коры надпочечников под контролем адренокортикотропного гормона (АКТГ) и гонадными железами под контролем гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). Он также вырабатывается в головном мозге . DHEA синтезируется из холестерина с помощью ферментов, ферментов расщепления боковой цепи холестерина (CYP11A1; P450scc) и 17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы (CYP17A1) с прегненолоном и 17α-гидроксипрегненолоном в качестве промежуточных продуктов . Он вырабатывается в основном из коры надпочечников , и только около 10% секретируется гонадами . Приблизительно от 50 до 70% циркулирующего DHEA образуется в результате десульфатации DHEA-S в периферических тканях. Сам DHEA-S происходит почти исключительно из коры надпочечников, причем 95–100% секретируется корой надпочечников у женщин.

Увеличение эндогенного производства

Известно, что регулярные упражнения увеличивают выработку ДГЭА в организме. Также было показано, что ограничение калорий увеличивает уровень ДГЭА у приматов. Некоторые предполагают, что увеличение эндогенного DHEA, вызванное ограничением калорий, частично отвечает за увеличение продолжительности жизни, которое, как известно, связано с ограничением калорий.

Распределение

В кровотоке DHEA в основном связан с альбумином , а небольшое количество - с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG). Небольшой остаток DHEA, не связанный с альбумином или SHBG, не связан и свободно циркулирует.

DHEA легко проникает через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему .

Метаболизм

DHEA превращается в DHEA-S путем сульфатирования в положении C3β с помощью ферментов сульфотрансферазы SULT2A1 и, в меньшей степени, SULT1E1 . Это происходит естественным образом в коре надпочечников и во время метаболизма первого прохождения в печени и кишечнике, когда экзогенный ДГЭА вводится перорально. Уровни DHEA-S в обращении примерно в 250–300 раз выше, чем DHEA. DHEA-S, в свою очередь, может быть преобразован обратно в DHEA в периферических тканях с помощью стероидсульфатазы (STS).

Терминал период полураспада ДГЭА короткий всего от 15 до 30 минут. Напротив, конечный период полувыведения DHEA-S намного больше, от 7 до 10 часов. Поскольку DHEA-S может быть преобразован обратно в DHEA, он служит резервуаром для циркуляции DHEA, тем самым увеличивая продолжительность действия DHEA.

Метаболиты DHEA включают DHEA-S, 7α-гидрокси-DHEA , 7β-гидрокси-DHEA , 7-кето-DHEA , 7α-гидроксиэпиандростерон и 7β-гидроксиэпиандростерон , а также андростендиол и андростендион .

Беременность

Во время беременности DHEA-S метаболизируется в сульфаты 16α-гидрокси-DHEA и 15α-гидрокси-DHEA в печени плода в качестве промежуточных продуктов в производстве эстрогенов эстриола и эстетрола соответственно.

Уровни

До начала полового созревания , уровни ДГЭА и ДГЭА-S поднимают при дифференциации из сетчатой в коре надпочечников . Пиковые уровни DHEA и DHEA-S наблюдаются примерно в возрасте 20 лет, после чего следует возрастное снижение на протяжении всей жизни, в конечном итоге возвращающееся к концентрациям в препубертатном периоде. Уровни DHEA в плазме у взрослых мужчин составляют от 10 до 25 нМ, у женщин в пременопаузе - от 5 до 30 нМ, а у женщин в постменопаузе - от 2 до 20 нМ. Напротив, уровни DHEA-S на порядок выше при 1–10 мкМ. Уровни DHEA и DHEA-S снижаются до нижних наномолярных и микромолярных диапазонов у мужчин и женщин в возрасте от 60 до 80 лет.

Уровни DHEA следующие:

• Взрослые мужчины: 180–1250 нг / дл
• Взрослые женщины: 130–980 нг / дл
• Беременные женщины: 135-810 нг / дл
• Дети препубертатного возраста (<1 года): 26–585 нг / дл
• Дети препубертатного возраста (1–5 лет): 9–68 нг / дл
• Дети препубертатного возраста (6–12 лет): 11–186 нг / дл
• Мальчики-подростки (Таннер II – III): 25–300 нг / дл
• Девочки-подростки (Таннер II – III): 69–605 нг / дл
• Мальчики-подростки (Таннер IV – V): 100–400 нг / дл.
• Девочки-подростки (Таннер IV – V): 165–690 нг / дл

Измерение

Поскольку почти весь DHEA происходит из надпочечников, измерения DHEA-S / DHEA в крови полезны для обнаружения избыточной активности надпочечников, наблюдаемой при раке или гиперплазии надпочечников, включая определенные формы врожденной гиперплазии надпочечников . Женщины с синдромом поликистозных яичников, как правило, имеют повышенный уровень DHEA-S.

Химия

DHEA, также известный как андрост-5-ен-3β-ол-17-он, представляет собой встречающийся в природе стероид андростана и 17-кетостероид . Он структурно близок к андростендиолу (андрост-5-ен-3β, 17β-диол), андростендиону (андрост-4-ен-3,17-дион) и тестостерону (андрост-4-ен-17β-ол-3 -один). ДГЭА является 5- дегидр аналогом из epiandrosterone (5α-андростан-3β-ол-17-она) и также известен как 5-дегидроэпиандростерона или б ⁵ -epiandrosterone.

Изомеры

Термин «дегидроэпиандростерон» неоднозначен с химической точки зрения, поскольку он не включает конкретные положения внутри эпиандростерона, в которых отсутствуют атомы водорода. Сам DHEA представляет собой 5,6-дидегидроэпиандростерон или 5-дегидроэпиандростерон. Также существует ряд встречающихся в природе изомеров, которые могут обладать аналогичной активностью. Некоторые изомеры DHEA - это 1-дегидроэпиандростерон (1-андростерон) и 4-дегидроэпиандростерон . Эти изомеры также технически являются «DHEA», поскольку они представляют собой дегидроэпиандростероны, в которых атомы водорода удалены из скелета эпиандростерона .

Дегидроандростерон (DHA) является 3α- эпимером DHEA, а также эндогенным андрогеном.

История

ДГЭА был впервые выделен из мочи человека в 1934 году Адольфом Бутенандтом и Куртом Чернингом.

Смотрите также

• Эпигенетические часы

использованная литература

дальнейшее чтение