Синдром Ли - Leigh syndrome

Синдром Ли
Синдром Ли
Другие названия	Юношеская подострая некротическая энцефаломиелопатия, болезнь Ли, детская подострая некротическая энцефаломиелопатия, подострая некротическая энцефаломиелопатия (SNEM)
	Обнаружение многочисленных рваных красных волокон при биопсии мышцы
Специальность	Неврология

Синдром Ли (также называемый болезнью Ли и подострой некротической энцефаломиелопатией ) - это наследственное нейрометаболическое заболевание, поражающее центральную нервную систему . Он назван в честь Арчибальда Дениса Ли, британского нейропсихиатра, который впервые описал это состояние в 1951 году. Обычно обнаруживаются нормальные уровни тиамина , тиаминмонофосфата и тиаминдифосфата , но уровень тиаминтрифосфата снижен или отсутствует . Считается, что это вызвано блокадой фермента тиаминдифосфаткиназы , и поэтому лечение некоторых пациентов будет заключаться в ежедневном приеме тиаминтрифосфата.

Признаки и симптомы

Классически симптомы синдрома Ли начинаются в младенчестве и приводят к смерти в течение нескольких лет; однако по мере того, как обнаруживается все больше случаев, становится очевидным, что симптомы могут появиться в любом возрасте, включая подростковый или зрелый возраст, и пациенты могут выжить в течение многих лет после постановки диагноза. Симптомы часто впервые проявляются после триггерного события, которое снижает выработку энергии организмом, например инфекции или хирургического вмешательства. Общее течение синдрома Ли - это эпизодический регресс в развитии во время метаболического стресса. У некоторых пациентов наблюдаются длительные периоды отсутствия прогрессирования заболевания, в то время как у других наблюдается прогрессирующее снижение.

У младенцев с синдромом наблюдаются такие симптомы, как диарея , рвота и дисфагия (проблемы с глотанием или сосанием), что приводит к нарушению нормального развития . Дети с ранней стадией болезни Ли также могут казаться раздражительными и плакать гораздо больше, чем здоровые младенцы. Часто наблюдаются судороги. Избыток лактата может быть обнаружен в моче , спинномозговой жидкости и крови человека с синдромом Ли.

По мере прогрессирования болезни мышечная система по всему телу ослабляется, так как мозг не может контролировать сокращение мышц. Гипотония (низкий мышечный тонус и сила), дистония (непроизвольное длительное сокращение мышц) и атаксия (отсутствие контроля над движением) часто наблюдаются у людей с болезнью Ли. В глаза особенно чувствительны; мышцы, контролирующие глаза, становятся слабыми, парализованными или неконтролируемыми в условиях, называемых офтальмопарез (слабость или паралич) и нистагм (непроизвольные движения глаз). Иногда наблюдаются медленные саккады . Сердце и легкие также может потерпеть неудачу в результате болезни Leigh. Иногда также встречается гипертрофическая кардиомиопатия (утолщение части сердечной мышцы), которая может привести к смерти; асимметричная гипертрофия перегородки также была связана с синдромом Ли. У детей с синдромом Ли связанные дефекты межжелудочковой перегородки , вызванные дефицитом пируватдегидрогеназы, видны высокий лоб и большие уши; лицевые аномалии не типичны для синдрома Ли.

Однако дыхательная недостаточность - наиболее частая причина смерти людей с синдромом Ли. Другие неврологические симптомы включают периферическую невропатию , потерю чувствительности в конечностях, вызванную повреждением периферической нервной системы .

Гипертрихоз наблюдается при синдроме Ли, вызванном мутациями в ядерном гене SURF1 .

Геномика

Две здоровые митохондрии из ткани легких млекопитающих, как показано с помощью электронной микроскопии

Мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК) и более чем 30 генов в ядерной ДНК (ген SURF1 и некоторых СОХИ сборочных факторов) были причастны к болезни Leigh.

Нарушения окислительного фосфорилирования , процесса, посредством которого клетки производят свой основной источник энергии аденозинтрифосфата (АТФ), могут быть вызваны мутациями либо в мтДНК, либо в генах, кодируемых ядром. Последние составляют большую часть болезни Ли, хотя не всегда возможно идентифицировать конкретную мутацию, ответственную за состояние у конкретного человека. Четыре из пяти белковых комплексов, участвующих в окислительном фосфорилировании, чаще всего нарушаются при синдроме Ли либо из-за деформированного белка, либо из-за ошибки в сборке этих комплексов. Независимо от генетической основы, это приводит к неспособности комплексов, затронутых мутацией, выполнять свою роль в окислительном фосфорилировании. В случае болезни Ли поражаются важные клетки ствола головного мозга и базальных ганглиев. Это вызывает хроническую нехватку энергии в клетках, что приводит к их гибели и, в свою очередь, влияет на центральную нервную систему и подавляет двигательные функции. Сердце и другие мышцы также требуют много энергии и страдают от гибели клеток, вызванной хроническим дефицитом энергии при синдроме Ли.

Мутации митохондриальной ДНК

Митохондрии являются важными органеллы в эукариотических клетках. Их функция - преобразовывать потенциальную энергию глюкозы , аминокислот и жирных кислот в аденозинтрифосфат (АТФ) в процессе, называемом окислительным фосфорилированием . Митохондрии несут собственную ДНК , называемую митохондриальной ДНК (мтДНК). Информация, хранящаяся в мтДНК, используется для производства нескольких ферментов, необходимых для производства АТФ.

От 20 до 25 процентов случаев синдрома Ли вызваны мутациями в митохондриальной ДНК. Наиболее распространенная из этих мутаций обнаруживается в 10-20 процентах случаев синдрома Ли и встречается в MT-ATP6 , гене, который кодирует белок в последнем комплексе цепи окислительного фосфорилирования, АТФ-синтазе , ферменте, который непосредственно генерирует АТФ. Без АТФ-синтазы электронная транспортная цепь не будет производить АТФ. Наиболее распространенная мутация MT-ATP6, обнаруживаемая при синдроме Ли, - это точечная мутация нуклеотида 8993, которая изменяет тимин на гуанин . Эта и другие точечные мутации, связанные с синдромом Ли, дестабилизируют или деформируют белковый комплекс и снижают выработку энергии в пораженных клетках. Несколько митохондриальных генов, участвующих в создании первого комплекса цепи окислительного фосфорилирования, могут быть вовлечены в случае синдрома Ли, включая гены MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 и MT-CO1 .

Митохондриальная ДНК передается по материнской линии по схеме, называемой материнской наследственностью - мать может передавать гены синдрома Ли как детям мужского, так и женского пола, но отцы не могут передавать митохондриальные гены.

Мутации ядерной ДНК

Аутосомно-рецессивный тип наследования, наблюдаемый в некоторых случаях синдрома Ли.

Ядерная ДНК составляет большую часть генома организма, а у организмов, размножающихся половым путем, наследуется от обоих родителей, в отличие от материнской модели наследования митохондриальной ДНК. Синдром Ли, вызванный мутациями ядерной ДНК, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для возникновения заболевания требуются две копии мутировавшего гена, поэтому два здоровых родителя, каждый из которых несет один мутантный аллель , могут иметь пораженного ребенка, если этот ребенок наследует мутантный аллель от обоих родителей.

От 75 до 80 процентов синдрома Ли вызываются мутациями в ядерной ДНК; Мутации, влияющие на функцию или сборку четвертого комплекса, участвующего в окислительном фосфорилировании, цитохром с оксидазы (ЦОГ), вызывают большинство случаев болезни Ли. Мутации в гене SURF1 (surfeit1) являются наиболее частой причиной этого подтипа синдрома Ли. Белок, который кодирует SURF1, терминируется рано и, следовательно, не может выполнять свою функцию, объединяя субъединицы COX вместе в функциональный белковый комплекс. Это приводит к дефициту белка ЦОГ, уменьшая количество энергии, производимой митохондриями. SURF1 расположен на длинном плече хромосомы 9 . Другая мутация ядерной ДНК, которая вызывает синдром Ли, затрагивает другой белковый комплекс в митохондриях, пируватдегидрогеназу , которая является ферментом в пути реакции Link . Некоторые типы мутаций SURF1 вызывают подтип синдрома Ли, который имеет особенно позднее начало, но столь же вариабельный клинический курс.

Другие ядерные гены, связанные с синдромом Ли, расположены на хромосоме 2 ( BCS1L и NDUFA10 ); хромосома 5 ( SDHA , NDUFS4 , NDUFAF2 и NDUFA2 ); хромосома 8 ( NDUFAF6 ), хромосома 10 ( COX15 ); хромосома 11 ( NDUFS3 , NDUFS8 и FOXRED1 ); Хромосома 12 ( NDUFA9 и NDUFA12 ); и хромосома 19 ( NDUFS7 ). Многие из этих генов влияют на первый комплекс окислительного фосфорилирования.

Х-сцепленный синдром Ли

Х-хромосомой рецессивным образец наследования видел изредка в случаях синдрома Leigh.

Синдром Ли также может быть вызван дефицитом комплекса пируватдегидрогеназы (PDHC), чаще всего с участием субъединицы PDHC, которая кодируется X-связанным геном ( OMIM 308930 ). Неврологические особенности синдрома Ли, вызванного дефицитом ПДГК, неотличимы от других форм. Однако неневрологические признаки (кроме лактоацидоза) при дефиците ПДГК не наблюдаются.

Х-сцепленный рецессивный синдром Ли встречается у детей мужского пола гораздо чаще, чем у девочек, потому что у них есть только одна копия Х-хромосомы . Детям женского пола потребуются две копии дефектного гена, чтобы быть затронутыми синдромом Ли, сцепленным с Х-хромосомой.

Французско-канадский синдром Ли

Тип синдрома Ли, который встречается с гораздо большей частотой в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке, вызван мутацией в гене LRPPRC , расположенном на маленьком ('p') плече хромосомы 2. Оба соединения являются сложной гетерозиготностью. и гомозиготные мутации наблюдались при французско-канадском синдроме Ли. Этот подтип заболевания был впервые описан в 1993 году у 34 детей из этого региона, у всех из которых был тяжелый дефицит цитохром с оксидазы (ЦОГ), четвертого комплекса в цепи транспорта электронов митохондрий . Хотя субъединицы белка, обнаруженного в пораженных клетках, были функциональными, они не были собраны должным образом. Было обнаружено, что дефицит почти полностью проявляется в тканях мозга и печени и значительный (примерно 50% нормальной активности ферментов) в фибробластах (клетках соединительной ткани) и скелетных мышцах . В тканях почек и сердца дефицита ЦОГ не обнаружено.

Французско-канадский синдром Ли имеет симптомы, схожие с другими типами синдрома Ли. Возраст начала заболевания составляет в среднем 5 месяцев, а средний возраст смерти - 1 год 7 месяцев. Дети с этим заболеванием задерживаются в развитии , имеют умеренно дисморфические черты лица, включая гипоплазию средней зоны лица и широкой переносицы , хронический метаболический ацидоз и гипотонию (снижение мышечной силы). Другие симптомы включают тахипноэ (необычно учащенное дыхание), плохую сосательную способность, гипогликемию (низкий уровень сахара в крови) и тремор . Тяжелый, внезапный метаболический ацидоз - частая причина смерти.

Оценки частоты генетических носителей в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан колеблются от 1: 23 до 1: 28; число детей, рожденных с этим заболеванием, оценивается от 1 на 2063 к 1 на 2473 живорожденных. Генеалогические исследования предполагают, что ответственная мутация была привнесена в регион ранними европейскими поселенцами.

Патофизиология

Характерные симптомы синдрома Leigh, по крайней мере , частично вызвана двусторонними, очаговых поражений в стволе головного мозга , базальных ганглиев , мозжечка и других областей мозга. Поражения принимают различные формы, включая области демиелинизации , спонгиоз , глиоза , некроза и пролиферации капилляров . Демиелинизация - это потеря миелиновой оболочки вокруг аксонов нейронов, что препятствует их способности взаимодействовать с другими нейронами. Ствол мозга участвует в поддержании основных жизненных функций, таких как дыхание, глотание и кровообращение; базальные ганглии и мозжечок контролируют движение и баланс. Следовательно, повреждение этих областей приводит к основным симптомам синдрома Ли - потере контроля над функциями, контролируемыми этими областями.

Лактоацидоз, иногда связанный с синдромом Ли, вызван накоплением пирувата , который не может обрабатываться у людей с определенными типами дефицита окислительного фосфорилирования. Пируват либо превращается в аланин посредством аланинаминотрансферазы, либо превращается в молочную кислоту посредством лактатдегидрогеназы ; оба эти вещества могут накапливаться в организме.

Диагностика

Синдром Ли предполагают клинические данные и подтверждают лабораторными и генетическими исследованиями.

Клинические данные

Дистония, нистагм и проблемы с вегетативной нервной системой предполагают повреждение базальных ганглиев и ствола мозга, потенциально вызванное синдромом Ли. Другие симптомы также указывают на повреждение головного мозга, например, гипертрихоз и неврологическую глухоту . Лабораторные данные о лактоацидозе или ацидемии и гипераланинемии (повышенный уровень аланина в крови) также могут указывать на синдром Ли. Оценка уровня органических кислот в моче также может указывать на нарушение метаболического пути .

Дифференциальная диагностика

Другие заболевания могут иметь клиническую картину, аналогичную синдрому Ли; исключение других причин подобных клинических симптомов часто является первым шагом к диагностике синдрома Ли. Состояния, которые могут казаться похожими на болезнь Ли, включают перинатальную асфиксию , ядерную желтуху , отравление угарным газом , токсичность метанола , дефицит тиамина , болезнь Вильсона , биотин-зависимую болезнь базальных ганглиев и некоторые формы энцефалита . Перинатальная асфиксия может вызывать двусторонние ганглиозные поражения и повреждение таламуса , которые похожи на признаки, наблюдаемые при синдроме Ли. Когда гипербилирубинемия не лечится фототерапией , билирубин может накапливаться в базальных ганглиях и вызывать поражения, подобные тем, которые наблюдаются при синдроме Ли. Это не обычное явление с появлением фототерапии.

Уход

Янтарная кислота была изучена и доказала свою эффективность как при синдроме Ли, так и при синдроме MELAS . Диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов может быть соблюдена, если ген на Х-хромосоме вовлечен в синдром Ли человека. Тиамин (витамин B ₁ ) можно назначить, если известен или подозревается дефицит пируватдегидрогеназы . Симптомы лактоацидоза лечат, дополняя диету бикарбонатом натрия (пищевой содой) или цитратом натрия , но эти вещества не лечат причину синдрома Ли. Дихлорацетат также может быть эффективным при лечении лактоацидоза, связанного с синдромом Ли; исследования этого вещества продолжаются. Было замечено, что добавки коэнзима Q10 в некоторых случаях улучшают симптомы.

Клинические испытания препарата EPI-743 от синдрома Ли продолжаются.

В 2016 году Джон Чжан и его команда из Центра фертильности Нью-Хоуп в Нью-Йорке, США, выполнили методику донорства митохондрий с переносом веретена матери в Мексике, которая находилась в группе риска зачать ребенка с болезнью Ли. 6 апреля 2016 года родился здоровый мальчик. Однако пока неизвестно, является ли методика полностью надежным и безопасным.

Прогноз

Различные генетические причины и типы синдрома Ли имеют разные прогнозы, хотя все они плохие. Наиболее тяжелые формы заболевания, вызванные полным дефицитом одного из пораженных белков, вызывают смерть в возрасте нескольких лет. Если дефицит не является полным, прогноз несколько лучше, и ожидается, что пораженный ребенок доживет до 6–7 лет, а в редких случаях - до подросткового возраста.

Эпидемиология

Синдром Ли встречается по крайней мере у 1 из 40 000 живорождений, хотя в некоторых популяциях показатели намного выше. В регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в центральном Квебеке синдром Ли встречается у 1 на 2000 новорожденных.

История

Синдром Ли был впервые описан Денисом Ли в 1951 году и отличался от аналогичной энцефалопатии Вернике в 1954 году. В 1968 году была впервые установлена связь заболевания с митохондриальной активностью, хотя мутации в цитохром с оксидазе и других белках цепи переноса электронов не были обнаружены до 1977 .

Languages

In other projects