Диклофенак - Diclofenac

Диклофенак
Диклофенак.svg
Диклофенак-from-xtal-3D-bs-17.png
Клинические данные
Торговые наименования Cataflam, Voltaren, Zipsor, другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a689002
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь , ректально , внутримышечно , внутривенно , местно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Связывание с белками Более 99%
Метаболизм Печень, окислительная, в основном CYP2C9 , также CYP2C8 , CYP3A4 , а также конъюгированная путем глюкуронизации ( UGT2B7 ) и сульфатирования ; нет активных метаболитов
Начало действия В течение 4 часов (гель), 30 минут (не гель)
Ликвидация Период полураспада 1,2–2 ч (35% препарата попадает в энтерогепатическую рециркуляцию)
Экскреция 40% желчных протоков 60% мочи
Идентификаторы
  • [2- (2,6-дихлоранилино) фенил] уксусная кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.035.755 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 14 Н 11 Cl 2 N O 2
Молярная масса 296,15  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (O) Cc1ccccc1Nc2c (Cl) cccc2Cl
  • InChI = 1S / C14H11Cl2NO2 / c15-10-5-3-6-11 (16) 14 (10) 17-12-7-2-1-4-9 (12) 8-13 (18) 19 / ч1- 7,17Н, 8Н2, (Н, 18,19) проверитьY
  • Ключ: DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Диклофенак , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Voltaren , представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (НПВП), используемое для лечения боли и воспалительных заболеваний, таких как подагра . Его принимают внутрь, ректально в виде суппозиториев, вводят в виде инъекций или наносят на кожу. Уменьшение боли длится до восьми часов. Он также доступен в сочетании с мизопростолом, чтобы уменьшить проблемы с желудком.

Общие побочные эффекты включают боль в животе , желудочно-кишечное кровотечение , тошноту, головокружение, головную боль и отек. Серьезные побочные эффекты могут включать сердечные заболевания , инсульт , проблемы с почками и язвы желудка . Не рекомендуется использовать в третьем триместре беременности . Вероятно, это безопасно во время грудного вскармливания . Считается, что он снижает выработку простагландина . Он блокирует как циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), так и циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2).

Диклофенак был запатентован в 1965 году компанией Ciba-Geigy ; он вошел в медицинское использование в Соединенных Штатах в 1988 году. Он доступен как генерическое лекарство . В 2019 году это было 74-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 10  миллионов рецептов. Он доступен в виде натриевой или калиевой соли.

Медицинское использование

Диклофенак используется для лечения боли , воспалительных заболеваний и дисменореи .

Боль

Воспалительные расстройства могут включать жалобы со стороны скелетно-мышечной системы, особенно артрит , ревматоидный артрит , полимиозит , дерматомиозит , остеоартрит , зубную боль , боль в височно-нижнечелюстном суставе (ВНЧС), спондилоартрит , анкилозирующий спондилит , приступы подагры и лечение камней в почках и желчных камнях . Дополнительным показанием является лечение острой мигрени . Диклофенак обычно используется для лечения легкой или умеренной послеоперационной или посттравматической боли, в частности, когда также присутствует воспаление, и эффективен против менструальной боли и эндометриоза .

Диклофенак также доступен в формах для местного применения и оказался полезным при остеоартрите, но не при других типах длительной скелетно-мышечной боли.

Это также может помочь при актиническом кератозе и острой боли, вызванной незначительными растяжениями, растяжениями и ушибами (синяками).

Во многих странах продаются глазные капли для лечения острого и хронического небактериального воспаления передней части глаза (например, послеоперационных состояний). Глазные капли диклофенака также использовались для снятия боли при травматическом истирании роговицы .

Диклофенак часто используется для лечения хронической боли, связанной с раком , особенно при наличии воспаления. При необходимости диклофенак можно комбинировать с опиоидами, например, с фиксированной комбинацией диклофенака и кодеина .

Противопоказания.

Побочные эффекты

Потребление диклофенака было связано со значительным повышением сосудистого и коронарного риска в исследовании, включающем коксиб, диклофенак, ибупрофен и напроксен . Сообщалось также об осложнениях со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. При приеме диклофенака количество серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) увеличивалось примерно на треть, в основном из-за увеличения числа серьезных коронарных событий. По сравнению с плацебо, из 1000 пациентов, получавших диклофенак в течение года, еще у трех были серьезные сосудистые события, одно из которых было фатальным. Сосудистая смерть значительно увеличивалась при приеме диклофенака.

В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить этикетку для всех нестероидных противовоспалительных препаратов, чтобы описать риск проблем с почками у неродившихся детей, которые приводят к низкому содержанию околоплодных вод. Они рекомендуют избегать приема НПВП беременным женщинам на сроке 20 недель или позже.

Сердце

В 2013 году исследование показало, что количество серьезных сосудистых событий было увеличено примерно на треть при приеме диклофенака, в основном из-за увеличения количества серьезных коронарных событий. По сравнению с плацебо, из 1000 человек, получавших диклофенак в течение года, еще у трех были серьезные сосудистые события, одно из которых было фатальным. Сосудистая смерть увеличивалась при приеме диклофенака (1,65).

После выявления повышенного риска сердечных приступов при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба в 2004 году внимание было сосредоточено на всех других членах группы НПВП, включая диклофенак. Результаты исследований неоднозначны: метаанализ документов и отчетов до апреля 2006 г. предполагает относительное повышение частоты сердечных заболеваний на 1,63 по сравнению с теми, кто не использует. Профессор Питер Вайсберг, медицинский директор British Heart Foundation, сказал: «Однако повышенный риск невелик, и многие пациенты с хронической изнурительной болью могут чувствовать, что этот небольшой риск стоит того, чтобы облегчить их симптомы». Было обнаружено, что только аспирин не увеличивает риск сердечных заболеваний; однако известно, что он вызывает более высокий уровень язвы желудка, чем диклофенак. В Великобритании Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) заявило в июне 2013 года, что препарат не следует использовать людям с серьезными сердечными заболеваниями - людям, перенесшим сердечную недостаточность, сердечные заболевания или инсульт, было рекомендовано полностью прекратить его использование. . С 15 января 2015 года MHRA объявило, что диклофенак будет реклассифицирован как лекарство, отпускаемое только по рецепту (POM), из-за риска сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Последующее крупное исследование 74 838 датских пользователей НПВП или коксибов не обнаружило дополнительного сердечно-сосудистого риска от использования диклофенака. Очень большое исследование с участием 1 028 437 датских пользователей различных НПВП или коксибов показало, что «использование неселективного НПВП диклофенака и селективного ингибитора циклооксигеназы-2 рофекоксиба было связано с повышенным риском сердечно-сосудистой смерти (отношение шансов 1,91; 95% доверительный интервал, От 1,62 до 2,42; отношение шансов 1,66; 95% доверительный интервал от 1,06 до 2,59 соответственно) с дозозависимым увеличением риска ».

Диклофенак по селективности по ЦОГ-2 аналогичен целекоксибу .

Желудочно-кишечный тракт

  • Чаще всего отмечаются жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта. Развитие язвы и / или кровотечения требует немедленного прекращения лечения диклофенаком. Большинство пациентов получают гастропротекторные препараты в качестве профилактики во время длительного лечения ( мизопростол , ранитидин 150 мг перед сном или омепразол 20 мг перед сном).

Печень

  • Повреждение печени возникает нечасто и обычно обратимо. Гепатит может возникнуть редко без каких-либо предупреждающих симптомов и может быть фатальным. У пациентов с остеоартритом чаще развиваются симптоматические заболевания печени, чем у пациентов с ревматоидным артритом. Во время длительного лечения следует регулярно контролировать функцию печени. При использовании для краткосрочного лечения боли или лихорадки диклофенак не был более гепатотоксичным, чем другие НПВП.
  • По состоянию на декабрь 2009 года Endo, Novartis и FDA США уведомили медицинских работников о необходимости добавления новых предупреждений и мер предосторожности о возможности повышения показателей функциональных тестов печени во время лечения всеми продуктами, содержащими диклофенак натрия.
  • Сообщалось о случаях лекарственной гепатотоксичности в течение первого месяца, но они могут возникать в любое время во время лечения диклофенаком. Постмаркетинговое наблюдение сообщало о случаях тяжелых печеночных реакций, включая некроз печени, желтуху, фульминантный гепатит с желтухой и без нее, а также печеночную недостаточность. Некоторые из этих зарегистрированных случаев закончились смертельным исходом или трансплантацией печени.
  • Врачи должны периодически измерять уровень трансаминаз у пациентов, длительно принимающих диклофенак. На основании данных клинических испытаний и постмаркетингового опыта следует контролировать трансаминазы в течение 4-8 недель после начала лечения диклофенаком.

Почка

  • НПВП «связаны с неблагоприятным воздействием на почки [почки], вызванным снижением синтеза почечных простагландинов » у чувствительных людей или видов животных, и потенциально при длительном применении у нечувствительных людей, если устойчивость к побочным эффектам снижается с возрастом. Однако этого побочного эффекта нельзя избежать простым использованием селективного ингибитора ЦОГ-2, потому что «Обе изоформы ЦОГ, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 экспрессируются в почках ... Следовательно, те же меры предосторожности в отношении риска почек, что и при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 следует применять неселективные НПВП ». Однако у диклофенака, по-видимому, другой механизм токсического действия на почки.
  • Исследования в Пакистане показали, что диклофенак вызывал острую почечную недостаточность у стервятников, когда они ели туши животных, которых недавно лечили им. Первоначально предполагается, что у чувствительных к лекарствам видов и отдельных людей отсутствуют гены, экспрессирующие специфические ферменты детоксикации лекарств.

Душевное здоровье

  • Сообщалось о побочных эффектах для психического здоровья. Эти симптомы редки, но существуют в достаточно значительном количестве, чтобы их можно было включить в качестве потенциальных побочных эффектов. К ним относятся депрессия, беспокойство, раздражительность, кошмары и психотические реакции.

Механизм действия

Как и в случае с большинством НПВП, основным механизмом, ответственным за его противовоспалительное , жаропонижающее и обезболивающее действие, считается ингибирование синтеза простагландинов посредством ингибирования ЦОГ . Диклофенак подавляет ЦОГ-1 и ЦОГ-2 с относительной эквипотентностью.

Основной мишенью ингибирования синтеза простагландинов, по-видимому, является временно экспрессируемая простагландин-эндопероксидсинтаза-2 (PGES-2), также известная как циклокигеназа-2 (COX-2).

Он также проявляет бактериостатическую активность, подавляя синтез бактериальной ДНК.

Диклофенак обладает относительно высокой растворимостью в липидах, что делает его одним из немногих НПВП, которые могут проникать в мозг, преодолевая гематоэнцефалический барьер . Считается, что в мозге он также оказывает свое действие через ингибирование ЦОГ-2 . Кроме того, он может оказывать влияние на спинной мозг.

Диклофенак может быть уникальным членом НПВП в других аспектах. Некоторые данные указывают на то, что он ингибирует пути липоксигеназы , тем самым уменьшая образование лейкотриенов (также провоспалительных аутакоидов ). Он также может ингибировать фосфолипазу A2 как часть своего механизма действия. Эти дополнительные действия могут объяснить его высокую эффективность - это самый мощный НПВП в целом.

Между НПВП существуют заметные различия в их избирательном ингибировании двух подтипов циклооксигеназы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. При разработке многих фармацевтических препаратов делается попытка сосредоточиться на селективном ингибировании ЦОГ-2 как способе минимизировать желудочно-кишечные побочные эффекты НПВП, таких как аспирин. На практике использование некоторых ингибиторов ЦОГ-2 с их побочными эффектами привело к огромному количеству судебных исков в отношении семей пациентов с обвинениями в неправомерной смерти от сердечного приступа , однако другие значительно избирательные по ЦОГ НПВП, такие как диклофенак, хорошо переносятся большинством пациентов. численность населения.

Помимо ингибирования ЦОГ , недавно был идентифицирован ряд других молекулярных мишеней диклофенака, которые, возможно, способствуют его обезболивающему действию. Это включает:

  • Блокировка потенциал-зависимых натриевых каналов (после активации канала диклофенак подавляет его реактивацию, также известную как фазовое ингибирование)
  • Блокировка кислоточувствительных ионных каналов (ASIC)
  • Положительная аллостерическая модуляция калиевых каналов KCNQ- и BK- (диклофенак открывает эти каналы, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны)

Действие одной разовой дозы намного дольше (от 6 до 8  часов ), чем можно было бы указать на очень короткий период полувыведения 1,2–2 часа. Частично это может быть связано с тем, что он сохраняется в синовиальной жидкости более 11 часов .

Общество и культура

История

В Соединенных Штатах 1% гель диклофенака был одобрен FDA в 2007 году. Он был одобрен как лекарство, отпускаемое по рецепту, и было показано для облегчения боли при остеоартрите суставов, реагирующих на местное лечение; В частности, он был назначен для суставов кистей, колен и стоп. Не было доказано, что он действует при растяжениях, растяжениях, ушибах или спортивных травмах. Он был предназначен для временного облегчения боли в суставах из-за самого распространенного типа артрита - остеоартрита. В феврале 2020 года гель стал лекарством, отпускаемым без рецепта, и FDA предоставило GlaxoSmithKline plc одобрение на безрецептурный продукт .

Составы и торговые наименования

Название «диклофенак» происходит от его химического названия: 2- (2,6- DIC ч л ranilino) Phen ил аса этических кислоты. Диклофенак был впервые синтезирован Альфредом Саллманном и Рудольфом Пфистером и представлен как Вольтарен компанией Ciba-Geigy (ныне Novartis ) в 1973 году, теперь компанией GlaxoSmithKline .

Вольтарен и Вольтарол содержат натриевую соль диклофенака. В Великобритании Voltarol может поставляться либо с натриевой, либо с калиевой солью, в то время как Cataflam, продаваемый в некоторых других странах, представляет собой только калиевую соль. Однако Voltarol Emulgel содержит диклофенак диэтиламмоний, в котором 1,16% -ная концентрация эквивалентна 1% -ной концентрации натриевой соли. В 2016 году Voltarol был одним из самых продаваемых безрецептурных препаратов, продаваемых в Великобритании, с объемом продаж 39,3 миллиона фунтов стерлингов.

14 января 2015 г. пероральные препараты диклофенака были реклассифицированы в Великобритании как лекарства, отпускаемые только по рецепту. Препараты для местного применения по-прежнему отпускаются без рецепта.

Препараты диклофенака доступны во всем мире под разными торговыми наименованиями.

Экологические эффекты

Использование диклофенака для животных вызывает споры из-за токсичности при употреблении его в пищу птицами-падальщиками, которые поедают мертвых животных; препарат запрещен для ветеринарного использования во многих странах.

Сообщалось, что использование диклофенака у животных привело к резкому сокращению популяции стервятников на Индийском субконтиненте - на 95% к 2003 г. и на 99,9% к 2008 г. Предполагается, что механизмом является почечная недостаточность ; однако токсичность может быть связана с прямым ингибированием секреции мочевой кислоты у стервятников. Стервятники поедают туши домашнего скота , которым вводили ветеринарный диклофенак, и отравляются накопившимся химическим веществом, поскольку у стервятников нет определенного фермента для расщепления диклофенака. На заседании Национального совета по дикой природе в марте 2005 года правительство Индии объявило о своем намерении отказаться от ветеринарного использования диклофенака. Мелоксикам - более безопасная альтернатива диклофенаку. Он дороже диклофенака, но его стоимость снижается, поскольку все больше фармацевтических компаний начинают его производить.

Степные орлы так же уязвимы к диклофенаку, как и стервятники, и также могут стать его жертвами. Доказано, что диклофенак также наносит вред пресноводным рыбам, таким как радужная форель. Напротив, стервятники Нового Света , такие как стервятник-индейка , могут переносить, по крайней мере, в 100 раз уровень диклофенака, который является летальным для видов Gyps .

"Гибель десятков миллионов стервятников за последнее десятилетие привела к серьезным экологическим последствиям на Индийском субконтиненте, которые представляют потенциальную угрозу для здоровья человека. Во многих местах популяции одичавших собак ( Canis familis ) резко увеличились из-за исчезновения Гипсовые стервятники как главный падальщик туш диких и домашних копытных . С увеличением численности собак связан повышенный риск бешенства »и гибель почти 50 000 человек. Правительство Индии называет это одним из основных последствий исчезновения стервятников. Существенный сдвиг в передаче патогенов трупов от стервятников диким собакам и крысам может привести к пандемии болезней, вызывая миллионы смертей в такой многолюдной стране, как Индия, в то время как пищеварительная система стервятников безопасно уничтожает многие виды таких патогенов. Грифы долгожители и медленно размножаются. Они начинают размножаться только в шестилетнем возрасте, и выживает только 50% молодняка. Даже если правительственный запрет будет полностью реализован, на возрождение популяции стервятников уйдет несколько лет.

Исчезновение стервятников оказало социальное воздействие на индейское зороастрийское сообщество парсов, которые традиционно использовали стервятников для избавления от человеческих трупов в Башнях тишины , но теперь вынуждены искать альтернативные методы избавления.

Несмотря на кризис стервятников, диклофенак по-прежнему доступен в других странах, в том числе во многих странах Европы. Он был неоднозначно одобрен для использования в ветеринарии в Испании в 2013 году и по-прежнему доступен, несмотря на то, что Испания является домом для около 90% европейской популяции стервятников и независимое моделирование, показывающее, что препарат может сократить популяцию стервятников на 1-8% ежегодно. . Испанское медицинское агентство представило моделирование, предполагающее, что количество смертей будет довольно небольшим. В статье, опубликованной в 2021 году, была указана первая подтвержденная смерть стервятника от диклофенака в Испании, Cinereous Vulture.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

  • «Диклофенак» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.