Диданозин - Didanosine
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Videx |
| Другие названия | 2 ', 3'-дидезоксиинозин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a691006 |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Устно |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | От 30 до 54% |
| Связывание с белками | Менее 5% |
| Ликвидация Период полураспада | 1,5 часа |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| NIAID ChemDB | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.129.182 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 10 H 12 N 4 O 3 |
| Молярная масса | 236,231 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Диданозин ( ddI , DDI ), продаваемый под торговой маркой Videx , представляет собой лекарство, используемое для лечения ВИЧ / СПИДа . Он используется в сочетании с другими лекарствами как часть высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Он относится к классу ингибиторов обратной транскриптазы .
Диданозин был впервые описан в 1975 году и разрешен к применению в США в 1991 году.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами диданозина являются диарея , тошнота , рвота , боль в животе , лихорадка , головная боль и сыпь . Периферическая невропатия встречалась у 21–26% участников ключевых исследований диданозина.
Панкреатит наблюдается редко, но иногда приводит к летальному исходу и имеет статус предупреждения о черном ящике . К другим серьезным нежелательным явлениям, о которых сообщают, относятся изменения сетчатки, неврит зрительного нерва и изменения функций печени. Риск некоторых из этих серьезных побочных эффектов увеличивается при употреблении алкоголя.
В феврале 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США опубликовало заявление о том, что пациенты, принимающие диданозин (Videx), подвержены риску редкого, но потенциально смертельного заболевания печени - нецирротической портальной гипертензии.
Лекарственные взаимодействия
- Также было зарегистрировано значительное взаимодействие с аллопуринолом , и одновременного приема этих препаратов следует избегать.
- Снижение индинавира и делавирдин плазменных уровней было показано , что происходит при введении одновременно с диданозином; эти препараты следует вводить в разное время.
- Кетоконазол , итраконазол , ципрофлоксацин следует вводить в другое время, чем диданозин, из-за взаимодействия с буферным агентом.
- Не рекомендуется прием препаратов с перекрывающейся токсичностью, таких как залцитабин и ставудин .
- Алкоголь может усугубить токсичность диданозина, поэтому рекомендуется избегать употребления алкоголя во время приема диданозина.
Сопротивление
Лекарственная устойчивость к диданозину развивается, хотя и медленнее, чем к зидовудину (ZDV). Наиболее распространенной мутацией, наблюдаемой in vivo, является L74V в вирусном гене pol , который придает перекрестную устойчивость к залцитабину ; другие наблюдаемые мутации включают K65R и M184V.
Механизм действия
Диданозин (DDI) является нуклеозид аналогом из аденозина . Он отличается от других аналогов нуклеозидов, потому что у него нет обычных оснований, вместо этого он имеет гипоксантин, прикрепленный к сахарному кольцу. Внутри клетки ddI фосфорилируется клеточными ферментами до активного метаболита дидезоксиаденозинтрифосфата, ddATP. Как и другие аналоги нуклеозидов против ВИЧ, он действует как терминатор цепи за счет включения и ингибирует вирусную обратную транскриптазу , конкурируя с природным дАТФ .
Фармакокинетика.
Всасывание диданозина при пероральном введении довольно низкое (42%), но быстрое. Пища существенно снижает биодоступность диданозина, и препарат следует принимать натощак. Период полувыведения в плазме составляет всего 1,5 часа, а во внутриклеточной среде более 12 часов. В настоящее время на рынке также продается препарат с энтеросолюбильным покрытием. Выведение происходит преимущественно почечным путем; почки активно секретируют диданозин в количестве 20% от пероральной дозы.
История
Родственный пролекарство диданозина, 2 ', 3'-дидезоксиаденозин (ddA), был первоначально синтезирован Моррисом Дж. Робинсом (профессором органической химии в Университете Бригама Янга) и Р. К. Робинсом в 1964 году. Впоследствии Сэмюэль Бродер , Хироаки Мицуя и Роберт Ярчоан из Национального института рака (NCI) обнаружили, что ddA и ddI могут ингибировать репликацию ВИЧ в пробирке, и провели первоначальные клинические испытания, показавшие активность диданозина у пациентов, инфицированных ВИЧ. От имени NCI им были выданы патенты на эту деятельность. Поскольку NCI не продает продукты напрямую, Национальные институты здравоохранения (NIH) предоставили Bristol-Myers Squibb Co. (BMS) эксклюзивную лицензию на десять лет на маркетинг и продажу ddI в виде таблеток Videx.
Диданозин стал вторым лекарством, одобренным для лечения ВИЧ-инфекции во многих других странах, в том числе в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 9 октября 1991 года. Его одобрение FDA помогло снизить цену на зидовудин (ZDV). , первоначальный препарат против ВИЧ. [Необходим источник по влиянию цены.]
Диданозин имеет слабую кислотную стабильность и легко повреждается желудочной кислотой. Поэтому в оригинальной формуле, одобренной FDA, использовались жевательные таблетки, которые включали антацидное буферное соединение для нейтрализации желудочной кислоты. Жевательные таблетки были не только большими и хрупкими, они также имели неприятный вкус, а буферное соединение могло вызвать диарею. Хотя FDA не одобрило исходный состав для приема один раз в день, некоторые люди могли принять это таким образом.
По истечении десятилетней лицензии компания BMS изменила формулу Videx на Videx EC и запатентовала ее, которая была изменена FDA в 2000 году. Новая формула представляет собой меньшую капсулу, содержащую микросферы с покрытием вместо использования буферного соединения. Он одобрен FDA для приема один раз в день. Также в конце этого десятилетнего периода NIH передал диданозин Barr Laboratories по неисключительной лицензии, и диданозин стал первым генерическим препаратом против ВИЧ, продаваемым в Соединенных Штатах.
Срок действия одного из патентов на ddI истек в США 29 августа 2006 г., но другие патенты действуют и после этого срока.
Источники
дальнейшее чтение
- Робинс М.Дж., Маккарти-младший, Робинс Р.К. (январь 1966 г.). «Пуриновые нуклеозиды. XII. Получение 2 ', 3'-дидезоксиаденозина, 2', 5'-дидезоксиаденозина и 2 ', 3', 5'-тридеоксиаденозина из 2'-дезоксиаденозина». Биохимия . 5 (1): 224–31. DOI : 10.1021 / bi00865a029 . PMID 5938940 .
- Ярчоан Р., Мицуя Х, Бродер С. (октябрь 1988 г.). «Лечение СПИДа». Scientific American . 259 (4): 110–9. Bibcode : 1988SciAm.259d.110Y . DOI : 10.1038 / Scientificamerican1088-110 . PMID 3072667 .
- Männistö PT, Tuominen RK (1996). Коулу М., Туомисто Дж., Паасонен М.К. (ред.). Фармакология и токсикология (5-е изд.). Medicina.
- Звонил HP, Дейл М.М., Риттер Дж. М. (1995). Фармакология (3-е изд.). Pearson Professional Ltd.
- Уотсон Дж. Д., Хопкинс Н. Х., Робертс Дж. В., Стейтц Дж. А., Вайнер А. М. (1987). Молекулярная биология гена (4-е изд.). Бенджамин / Каммингс. ISBN 978-0-8053-9612-6 .
- Мицуя Х., Ярчоан Р., Бродер С. (сентябрь 1990 г.). «Молекулярные мишени для терапии СПИДа» . Наука . 249 (4976): 1533–44. Bibcode : 1990Sci ... 249.1533M . DOI : 10.1126 / science.1699273 . PMID 1699273 .
- Ярчоан Р., Мицуя Х., Томас Р. В., Плуда Дж. М., Хартман Н. Р., Перно С. Ф. и др. (Июль 1989 г.). «Активность in vivo против ВИЧ и благоприятный профиль токсичности 2 ', 3'-дидезоксиинозина» . Наука . 245 (4916): 412–5. Bibcode : 1989Sci ... 245..412Y . DOI : 10.1126 / science.2502840 . PMID 2502840 .
- «Устная история NIH Сэмюэля Бродера, описывающая разработку лекарств от СПИДа» . Управление истории NIH . 2 февраля 1997 г.
- «Устная история NIH Роберта Ярчоана, описывающая разработку лекарств от СПИДа» . Управление истории NIH . 3 апреля 1998 г.
- «Отчет о разработке и лицензировании ddI» (PDF) . Управление трансфера технологий национальных институтов здравоохранения . Сентябрь 2003. Архивировано из оригинального (PDF) 30 сентября 2006 года.
Внешние ссылки
- «Диданозин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.