Исследование синдрома Дауна - Down syndrome research

Хромосома 21 из программы "Геном человека"

Исследование генов, связанных с синдромом Дауна, основано на изучении генов, расположенных на хромосоме 21. Как правило, это приводит к сверхэкспрессии генов. Понимание вовлеченных генов может помочь нацелить лечение на людей с синдромом Дауна . Подсчитано, что хромосома 21 содержит от 200 до 250 генов. Недавние исследования определили область хромосомы, которая содержит основные гены, ответственные за патогенез синдрома Дауна, расположенный проксимальнее 21q22.3. Поиск основных генов, участвующих в характеристиках синдрома Дауна, обычно ведется в области 21q21–21q22.3.

Гены

Некоторые предполагаемые гены, участвующие в признаках синдрома Дауна, приведены в таблице 1:

Общие исследования

Исследования Arron et al. показывает, что некоторые фенотипы, связанные с синдромом Дауна, могут быть связаны с нарушением регуляции факторов транскрипции (596), в частности, NFAT . NFAT частично контролируется двумя белками, DSCR1 и DYRK1A; эти гены расположены на хромосоме-21 (Эпштейн 582). У людей с синдромом Дауна концентрация этих белков в 1,5 раза выше нормы (Arron et al. 597). Повышенные уровни DSCR1 и DYRK1A удерживают NFAT преимущественно в цитоплазме, а не в ядре , предотвращая активацию NFATc транскрипции генов-мишеней и, следовательно, выработку определенных белков (Epstein 583).

Это нарушение регуляции было обнаружено при тестировании на трансгенных мышах, у которых были дублированы сегменты хромосом для имитации трисомии хромосомы-21 человека (Arron et al. 597). Тест, включающий силу захвата, показал, что генетически модифицированные мыши имели значительно более слабый захват, очень похожий на характерно плохой мышечный тонус человека с синдромом Дауна (Arron et al. 596). Мыши сжимали зонд лапой и демонстрировали сцепление на 0,2 ньютона слабее (Arron et al. 596). Синдром Дауна также характеризуется повышенной социализацией. Когда модифицированные и немодифицированные мыши наблюдались за социальным взаимодействием, модифицированные мыши показали на 25% больше взаимодействий по сравнению с немодифицированными мышами (Arron et al. 596).

Гены, которые могут отвечать за ассоциированные фенотипы, могут быть расположены проксимальнее 21q22.3. Тестирование, проведенное Олсоном и другими на трансгенных мышах, показывает, что дублированных генов, предположительно вызывающих фенотипы, недостаточно, чтобы вызвать точные признаки. В то время как у мышей были дублированы участки нескольких генов, чтобы приблизиться к трипликации хромосомы-21 человека, у них наблюдались лишь незначительные черепно-лицевые аномалии (688–90). Трансгенных мышей сравнивали с мышами, у которых не было дупликации гена, путем измерения расстояний в различных точках их скелетной структуры и сравнения их с нормальными мышами (Olson et al. 687). Точные характеристики синдрома Дауна не наблюдались, поэтому больше генов, участвующих в фенотипах синдрома Дауна, должно быть расположено в другом месте.

Ривз и др. с использованием 250 клонов хромосомы-21 и специфических генных маркеров, удалось картировать ген в мутировавших бактериях. Тестирование охватывало 99,7% гена с точностью 99,9995% из-за многократного дублирования методов картирования. В ходе исследования было идентифицировано 225 генов (311–13).

Поиск основных генов, которые могут быть вовлечены в симптомы синдрома Дауна, обычно ведется в области 21q21–21q22.3. Однако исследования Reeves et al. показывают, что 41% генов на хромосоме-21 не имеют функционального назначения, и только 54% ​​функциональных генов имеют известную последовательность белка. Функциональность генов определялась компьютером с использованием анализа предсказания экзонов (312). Последовательность экзона была получена с помощью тех же процедур картирования хромосомы-21.

Исследования привели к пониманию того, что два гена, расположенные на хромосоме-21, которые кодируют белки, контролирующие генные регуляторы, DSCR1 и DYRK1A, могут нести ответственность за некоторые фенотипы, связанные с синдромом Дауна. DSCR1 и DYRK1A нельзя напрямую обвинять в появлении симптомов; есть много генов, назначение которых неизвестно. Для разработки подходящих или этически приемлемых вариантов лечения потребуется гораздо больше исследований.

Недавнее использование трансгенных мышей для изучения конкретных генов в критической области синдрома Дауна дало некоторые результаты. APP представляет собой белок-предшественник амилоида бета A4. Предполагается, что он играет важную роль в когнитивных нарушениях. Другой ген, ETS2, представляет собой гомолог 2 онкогена E26 вируса эритробластоза птиц. Исследователи «продемонстрировали, что чрезмерная экспрессия ETS2 приводит к апоптозу . У трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих ETS2, развиваются меньшие аномалии тимуса и лимфоцитов, аналогичные признакам, наблюдаемым при синдроме Дауна».

Специфические гены

Амилоид бета (APP)

Расположение гена APP на 21 хромосоме у человека.

Один ген хромосомы 21, который может предрасполагать людей с синдромом Дауна к развитию патологии Альцгеймера, - это ген, кодирующий предшественник амилоидного белка . Нейрофибриллярные клубки и амилоидные бляшки обычно встречаются как при синдроме Дауна, так и при болезни Альцгеймера. Слой II энторинальной коры и субикулума, критические для консолидации памяти , одними из первых пострадали от повреждения. Далее следует постепенное уменьшение количества нервных клеток в коре головного мозга . Несколько лет назад ученые Джона Хопкинса создали генетически модифицированную мышь под названием Ts65Dn (мышь с сегментарной трисомией 16) в качестве отличной модели для изучения синдрома Дауна. Мышь Ts65Dn имеет гены на хромосоме 16, которые очень похожи на гены хромосомы 21 человека. Недавно исследователи использовали эту трансгенную мышь, чтобы связать APP с когнитивными проблемами у мышей.

Супероксиддисмутаза (SOD1)

Расположение гена SOD1 на 21 хромосоме у человека.

Некоторые (но не все) исследования показали, что активность фермента супероксиддисмутазы повышена при синдроме Дауна. СОД превращает кислородные радикалы в перекись водорода и воду . Кислородные радикалы, продуцируемые в клетках, могут повредить клеточные структуры, отсюда и важная роль СОД. Однако гипотеза гласит, что как только активность СОД увеличивается непропорционально ферментам, ответственным за удаление перекиси водорода (например, глутатионпероксидазы ), клетки будут страдать от перекисного повреждения. Некоторые ученые считают , что лечение синдрома Дауна нейронов с свободными радикалами поглотители могут существенно предотвратить дегенерацию нейронов. Окислительное повреждение нейронов приводит к быстрому старению мозга, аналогичному старению при болезни Альцгеймера .

Окислительный стресс

ДНК окисления продукт 8-OHdG является хорошо установленным маркером окислительного повреждения ДНК , возникающим от окислительного стресса и избыточной продукции активных форм кислорода . Было обнаружено, что уровни 8-OHdG в ДНК людей с СД, измеренные в слюне, были значительно выше, чем в контрольных группах. Также было обнаружено, что уровни 8-OHdG были выше в моче , лейкоцитах и фибробластах людей с СД по сравнению с контрольной группой. Как фибробласты DS плода, так и взрослые имеют дефекты в удалении 8-OHdG по сравнению с клетками того же возраста от контрольных здоровых доноров. Эти данные предполагают, что окислительное повреждение ДНК может лежать в основе некоторых клинических и преждевременных признаков старения DS.

Гены микроРНК

Хромосома 21 человека содержит пять генов микроРНК : miR-99a , let-7c , miR-125b-2, miR-155 и miR-802.

Эпигенетические исследования эффектов ускоренного старения

Трисомия 21 влечет за собой повышенный риск многих хронических заболеваний, которые обычно связаны с пожилым возрастом, таких как повышенный риск болезни Альцгеймера. Клинические проявления ускоренного старения предполагают, что трисомия 21 увеличивает биологический возраст тканей, но молекулярные доказательства этой гипотезы немногочисленны. Согласно биомаркеру возраста ткани, известному как эпигенетические часы , трисомия 21 значительно увеличивает возраст крови и ткани мозга (в среднем на 6,6 года).

Заметки