Синдром Драве - Dravet syndrome

Синдром Драве , ранее известный как тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества ( SMEI ), представляет собой аутосомно- доминантное генетическое заболевание, которое вызывает катастрофическую форму эпилепсии с продолжительными припадками, которые часто возникают из-за высокой температуры или лихорадки . Лечиться противосудорожными препаратами очень сложно . Он часто начинается в возрасте до 1 года, причем в возрасте 6 месяцев обычно начинаются судороги, характеризующиеся длительными судорогами и провоцируемые лихорадкой.

Признаки и симптомы

Синдром Драве характеризуется длительными фебрильными и нефебрильными припадками в течение первого года жизни ребенка. Это заболевание прогрессирует до других типов припадков, таких как миоклонические и парциальные припадки, задержка психомоторного развития и атаксия . Он характеризуется когнитивными нарушениями, поведенческими расстройствами и двигательными нарушениями. Поведенческие расстройства часто включают гиперактивность и импульсивность, а в более редких случаях - поведение, подобное аутизму. Синдром Драве также связан с нарушениями сна, включая сонливость и бессонницу . Приступы, испытываемые людьми с синдромом Драве, усиливаются с возрастом пациента, так как болезнь не очень заметна при первом появлении симптомов. Это в сочетании с диапазоном степени тяжести, различающейся у каждого диагностированного человека, и устойчивостью этих приступов к лекарствам, затрудняет разработку методов лечения.

Синдром Драве появляется в течение первого года жизни, часто начиная с шестимесячного возраста с частыми фебрильными припадками (припадками, связанными с лихорадкой). Дети с синдромом Драве обычно испытывают отставание в развитии языковых и моторных навыков, гиперактивность и проблемы со сном, хронические инфекции, проблемы роста и равновесия, а также трудности в отношениях с другими людьми. Последствия этого расстройства не уменьшаются со временем, и детям с диагнозом «синдром Драве» требуются полностью преданные своему делу опекуны с огромным терпением и умением внимательно следить за ними.

Лихорадочные припадки делятся на две категории: простые и сложные. Фебрильный припадок классифицируется как сложный, если он произошел в течение 24 часов после другого припадка или если он длится более 15 минут. Фебрильный припадок продолжительностью менее 15 минут считается простым. Иногда умеренные гипертермические факторы стресса, такие как физическая нагрузка или горячая ванна, могут спровоцировать судороги у больных. Однако любой приступ, продолжающийся через 5 минут, без возобновления постиктального (более нормального; восстановительного; после припадка) сознания, может привести к потенциально фатальному эпилептическому статусу .

Причины

В большинстве случаев мутации при синдроме Драве не являются наследственными, и мутировавший ген впервые обнаруживается у одного члена семьи. У 70–90% пациентов синдром Драве вызывается бессмысленными мутациями в гене SCN1A , приводящими к преждевременному стоп-кодону и, следовательно, нефункциональному белку. Этот ген обычно кодирует нейронный потенциалзависимый натриевый канал Na _v 1.1. В мышиных моделях, эти потери из-функции мутация была обнаружена в результате к уменьшению токов натрия и нарушение возбудимости ГАМКергических интернейронов в гиппокампе . Исследователи обнаружили, что потери каналов Na _v 1.1 было достаточно, чтобы вызвать эпилепсию и преждевременную смерть, наблюдаемые при синдроме Драве.

Первые признаки и симптомы синдрома Драве появляются примерно в то же время, что и обычные детские прививки, что заставляет некоторых полагать, что причиной была вакцина. Однако это, вероятно, неспецифическая реакция на лихорадку, поскольку вакцинация часто вызывает лихорадку, а лихорадка, как известно, связана с судорогами у людей с синдромом Драве. У некоторых пациентов, которые заявляли о прививках в результате энцефалопатии, позже было обнаружено, что на самом деле они страдают синдромом Драве.

Генетика

Генотипическое объяснение заболевания было локализовано в конкретных генах потенциал-управляемых натриевых каналов, известных как SCN1A и SCN2A . Эти гены расположены на длинном (q) плече хромосомы 2 в положении 24.3 и кодируют альфа-субъединицу белка трансмембранного натриевого канала. Мутация в любом из этих двух генов приведет к развитию у человека дисфункциональных натриевых каналов, которые имеют решающее значение для передачи химических сигналов в мозг, вызывая фенотипическое проявление миоклонической эпилепсии у человека. Правильно функционирующий канал будет реагировать на разницу напряжений на мембране и образовывать поры, через которые могут проходить только ионы натрия. Приток натрия вызывает генерацию потенциала действия путем временного изменения заряда клетки. Когда ген мутирует, в конечном итоге транслируемый белок неправильно сворачивает свой сегмент поры внутри клеточной мембраны, потому что он имеет другой химический состав аминокислот, что делает канал неактивным. Мутация также может уменьшить количество каналов, производимых человеком, что приводит к развитию синдрома Драве.

В настоящее время ген SCN1A является наиболее клинически значимым; наибольшее количество мутаций, связанных с эпилепсией, охарактеризованных до сих пор, происходит в этом гене. Обычно миссенс-мутация в сегменте S5 или S6 поры натриевого канала приводит к потере функции канала и развитию синдрома Драве. Гетерозиготное наследование мутации SCN1A - это все, что необходимо для развития дефектного натриевого канала; у пациентов с синдромом Драве останется одна нормальная копия гена.

Диагностика

По данным Фонда синдрома Драве, диагностические критерии СД требуют, чтобы у пациента присутствовали несколько из следующих симптомов:

• Начало судорог на первом году жизни у здорового младенца
• Начальные приступы обычно продолжительны и носят генерализованный или односторонний характер.
• Наличие других типов приступов (например, миоклонических приступов)
• Судороги, связанные с лихорадкой из-за болезни или вакцинации
• Судороги, вызванные длительным воздействием высоких температур
• Судороги в ответ на сильное освещение или определенные визуальные паттерны
• Первоначально нормальные ЭЭГ, а затем ЭЭГ с замедленными и тяжелыми генерализованными полиспайками
• Нормальное начальное развитие, за которым следует медленное развитие в течение первых нескольких лет жизни.
• Некоторая степень гипотонии
• Нестабильная походка и проблемы с балансом
• Пронация голеностопного сустава и плоскостопие и / или развитие с возрастом походки на корточки

Уход

Судороги при синдроме Драве трудно поддаются лечению , но их можно уменьшить с помощью противосудорожных препаратов, таких как клобазам , стирипентол , топирамат и вальпроат . Поскольку течение расстройства варьируется от человека к человеку, протоколы лечения могут отличаться. Также может быть полезна диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, известная как кетогенная диета . Хотя корректировка диеты может помочь, она не устраняет симптомы. До тех пор, пока не будет найдена лучшая форма лечения или лечения, у людей с этим заболеванием будет миоклоническая эпилепсия на всю оставшуюся жизнь.

В настоящее время известно, что некоторые противосудорожные препараты, которые классифицируются как блокаторы натриевых каналов, усугубляют приступы у большинства пациентов с Драве. Эти лекарства включают карбамазепин , габапентин , ламотриджин и фенитоин .

Лечение включает когнитивную реабилитацию с помощью психомоторной и логопедической терапии. Кроме того, вальпроат часто назначают для предотвращения рецидива фебрильных судорог, а бензодиазепин - при длительных судорогах, но этих методов лечения обычно недостаточно.

Стирипентол был единственным лекарством, для которого было проведено двойное слепое плацебо- контролируемое рандомизированное контролируемое исследование, и этот препарат показал эффективность в испытаниях. Он действует как агент ГАМКергического и как положительный аллостерический модулятор ГАКА _А рецептора . Стирипентол может улучшить рефрактерную фокальную эпилепсию , а также синдром Драве, дополненный клобазамом и вальпроатом, был одобрен в Европе в 2007 году в качестве терапии синдрома Драве и, как было обнаружено, снижает общую частоту приступов на 70%. В случаях с более устойчивыми к лекарствам судорогами в качестве альтернативных методов лечения используются топирамат и кетогенная диета.

Каннабидиол (CBD) был одобрен в США для лечения синдрома Драве в 2018 году. Исследование 2017 года показало, что частота приступов в месяц снизилась с 12 до 6 при приеме каннабидиола по сравнению с уменьшением с 15 до 14 при применении плацебо.

В 2020 году фенфлурамин был одобрен для лечения в Европейском Союзе и США.

Эпидемиология

Синдром Драве - тяжелая форма эпилепсии, на которую приходится примерно 10% случаев у детей. Это редкое генетическое заболевание, которым страдает примерно 1 из 20 000–40 000 рождений.

COVID-19

Хотя неясно, являются ли люди с синдромом Драве особенно уязвимыми к инфекции COVID-19, недавние публикации показали, что пострадавшие люди и их семьи понесли некоторые косвенные повреждения во время пандемии COVID-19, такие как медицинские барьеры, отсутствие лечения или экономический ущерб. вопросы.

История

Шарлотта Драве впервые описала тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества в Центре Сен-Поль, Марсель, Франция, в 1978 году, а позже название было изменено на синдром Драве в 1989 году. Подобные описания были даны Бернардо Далла Бернардина в Вероне.

Шарлотта Фиги , у которой был диагностирован синдром Драве, была в центре внимания организации célèbre, предлагающей средства для использования каннабидиола для людей с трудноизлечимыми припадками. Она умерла в апреле 2020 года.

использованная литература

внешние ссылки