Взаимодействие лекарств -Drug interaction


Лекарственные взаимодействия возникают, когда механизм действия препарата нарушается сопутствующим введением таких веществ, как продукты питания, напитки или другие лекарства. Причиной часто является ингибирование специфических рецепторов, доступных для лекарства, что заставляет молекулы лекарства связываться с другими непреднамеренными мишенями, что приводит к множеству побочных эффектов .

Термин « селективность » описывает способность лекарства воздействовать на один рецептор, вызывая предсказуемый физиологический ответ. Например, связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладкой мускулатуры трахеи3 ) приводит к сокращению гладкой мускулатуры.

Когда свободные рецепторы занимают агонисты — препараты, которые связывают и активируют рецепторы, — и антагонисты — препараты, которые ингибируют/блокируют активацию, — возможности лекарств воздействовать на предполагаемые рецепторы уменьшаются, поскольку большинство рецепторов уже заняты. Поэтому, когда количество свободных рецепторов уменьшается, лекарства начинают связываться с другими вторичными рецепторами, вызывая побочные эффекты.

Например, употребление как амбена , так и алкоголя (оба депрессанта) воздействуют на рецепторы ГАМК А , что приводит к чрезмерной стимуляции химических веществ, вызывающих сон, что приводит к потере сознания. Риск лекарственного взаимодействия увеличивается с увеличением количества используемых препаратов. Более трети (36%) пожилых людей в США регулярно принимают пять или более лекарств или добавок, а 15% подвержены риску значительного лекарственного взаимодействия.

Фармакодинамические взаимодействия

Лекарственные взаимодействия могут быть аддитивными (результат такой, какой вы ожидаете, если суммировать эффекты каждого препарата, принимаемого по отдельности), синергетическими (комбинация препаратов приводит к большему эффекту, чем ожидалось), или антагонистическими (комбинация препаратов приводит к меньшему эффекту ). чем ожидалось). В некоторых случаях бывает трудно различить синергетическое или аддитивное взаимодействие, поскольку индивидуальные эффекты каждого препарата могут варьироваться от пациента к пациенту. Синергическое взаимодействие может быть полезным для пациентов, но также может увеличить риск передозировки. Предикторы взаимодействия с лекарственными средствами позволяют одновременно оценивать риск нескольких лекарств с визуализацией риска по терапевтическим классам, чтобы указать спектр от отсутствия риска до высокого риска.

Как синергизм, так и антагонизм могут проявляться на разных фазах взаимодействия между лекарственным средством и организмом. Различные ответы рецептора лекарственного средства привели к ряду классификаций, таких как частичный агонист, конкурентный агонист и обратный агонист. Эти концепции имеют фундаментальное применение в фармакодинамике этих взаимодействий. Распространение существующих классификаций на этом уровне и отсутствие знаний о механизмах действия наркотиков означает, что трудно предложить четкую классификацию этих понятий. Возможно, что авторы неправильно применили бы ту или иную классификацию.

Также возможны прямые взаимодействия между лекарственными средствами, которые могут возникать при смешивании двух лекарственных средств перед внутривенной инъекцией . Например, смешивание тиопентана и суксаметония может привести к осаждению тиопентала.

Изменение реакции организма на введение лекарственного средства является важным фактором фармакодинамических взаимодействий. Эти изменения чрезвычайно трудно классифицировать, учитывая большое разнообразие существующих способов действия и тот факт, что многие лекарства могут вызывать свое действие посредством ряда различных механизмов. Это широкое разнообразие также означает, что во всех случаях, кроме самых очевидных, важно исследовать и понимать эти механизмы. Существует обоснованное подозрение, что неизвестных взаимодействий больше, чем известных.

Эффекты конкурентного ингибирования агониста увеличением концентрации антагониста. На эффективность лекарства может влиять (кривая отклика смещается вправо) наличие антагонистического взаимодействия. pA 2 , известное как представление Шильда, математическая модель отношений агонист:антагонист, или наоборот. NB: ось x обозначена неправильно и должна отражать концентрацию агониста , а не концентрацию антагониста.

Фармакодинамические взаимодействия могут возникать при:

  1. Фармакологические рецепторы: взаимодействия с рецепторами определить легче всего, но они также наиболее распространены. С фармакодинамической точки зрения можно рассматривать два препарата:
    1. Гомодинамические , если действуют на один и тот же рецептор. Они, в свою очередь, могут быть:
      1. Чистые агонисты , если они связываются с основным локусом рецептора , вызывают эффект , аналогичный эффекту основного препарата.
      2. Частичные агонисты , если при связывании с одним из вторичных участков рецептора они оказывают такое же действие, как и основной препарат, но с меньшей интенсивностью.
      3. Антагонисты , если они связываются непосредственно с основным локусом рецептора, но их действие противоположно действию основного препарата. Это включает:
        1. Конкурентные антагонисты, если они конкурируют с основным лекарственным средством за связывание с рецептором. Количество антагониста или основного лекарственного средства, которое связывается с рецептором, будет зависеть от концентрации каждого из них в плазме.
        2. Неконкурентные антагонисты, когда антагонист необратимо связывается с рецептором и не высвобождается до насыщения рецептора. В принципе количество антагониста и агониста, которое связывается с рецептором, будет зависеть от их концентрации. Однако присутствие антагониста приведет к высвобождению основного лекарства из рецептора независимо от концентрации основного лекарства, поэтому все рецепторы в конечном итоге будут заняты антагонистом.
    2. Гетеродинамические конкуренты, если они действуют на разные рецепторы.
  2. Механизмы передачи сигнала: это молекулярные процессы, которые начинаются после взаимодействия лекарства с рецептором. Например, известно, что гипогликемия (низкий уровень глюкозы в крови) в организме вызывает выброс катехоламинов , которые запускают компенсаторные механизмы, тем самым повышая уровень глюкозы в крови. Высвобождение катехоламинов также вызывает ряд симптомов , которые позволяют организму распознавать происходящее и действуют как стимулятор для превентивных действий (употребление сахара). Если пациент принимает лекарство, такое как инсулин , который снижает гликемию, а также принимает другое лекарство, такое как определенные бета-блокаторы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, тогда бета-блокаторы будут блокировать рецепторы адреналина. Это блокирует реакцию, вызванную катехоламинами, в случае возникновения эпизода гипогликемии. Следовательно, организм не примет корректирующих механизмов, и будет повышен риск серьезной реакции в результате приема обоих препаратов одновременно.
  3. Антагонистические физиологические системы: когда лекарства, принимаемые вместе, вызывают побочные реакции, потому что действие одного вещества косвенно усиливается в присутствии другого. Это может произойти, когда определенное лекарство, увеличивающее присутствие физиологического вещества, вводят в систему с другим лекарством, усиленным тем же веществом. Фактический пример такого взаимодействия можно найти при одновременном применении дигоксина и фуросемида . Первый действует на сердечные волокна, и его эффекты усиливаются при низком уровне калия (К) в плазме крови. Фуросемид является диуретиком , который снижает артериальное давление, но способствует потере К + . Это может привести к гипокалиемии (низкий уровень калия в крови), что может повысить токсичность дигоксина.

Фармакокинетические взаимодействия

Изменения в эффекте лекарственного средства вызываются различиями в абсорбции, транспорте, распределении, метаболизме или экскреции одного или обоих лекарственных средств по сравнению с ожидаемым поведением каждого лекарственного средства при индивидуальном приеме. Эти изменения связаны с изменением концентрации лекарств. В этом отношении два препарата могут быть гомергическими, если они оказывают одинаковое действие на организм, и гетероргическими, если их эффекты различны.

Поглощающие взаимодействия

Изменения моторики

Некоторые препараты, например прокинетики, увеличивают скорость прохождения вещества через кишечник. Если лекарство находится в зоне всасывания пищеварительного тракта в течение короткого промежутка времени, его концентрация в крови снижается. Противоположное произойдет с лекарствами, которые уменьшают перистальтику кишечника .

  • pH : Лекарства могут присутствовать в ионизированной или неионизированной форме, в зависимости от их pKa (pH, при котором лекарство достигает равновесия между своей ионизированной и неионизированной формой). Неионизированные формы лекарств обычно легче усваиваются, потому что они не будут отталкиваться липидным двойным слоем клетки, большинство из них могут поглощаться путем пассивной диффузии, если только они не слишком велики или поляризованы (например, глюкоза или ванкомицин). в этом случае они могут иметь или не иметь специфических и неспецифических транспортеров, распределенных по всей внутренней поверхности кишечника, которые переносят лекарства внутрь организма. Очевидно, что увеличение абсорбции лекарственного средства повысит его биодоступность, поэтому изменение состояния лекарственного средства между ионизированным или неионизированным может быть полезным для некоторых лекарств.

Некоторым лекарствам для всасывания требуется кислый рН желудка . Другие требуют основного рН кишечника. Любое изменение рН может изменить это поглощение. В случае антацидов повышение pH может ингибировать абсорбцию других препаратов, таких как зальцитабин (абсорбция может снизиться на 25%), типранавир (25%) и ампренавир (до 35%). Однако это происходит реже, чем увеличение рН вызывает увеличение абсорбции. Такое происходит, когда циметидин принимается с диданозином . В этом случае перерыва в два-четыре часа между приемом двух препаратов обычно достаточно, чтобы избежать взаимодействия.

Взаимодействие транспорта и дистрибуции

Основным механизмом взаимодействия является конкуренция за транспорт белков плазмы. В этих случаях лекарство, которое поступает первым, связывается с белками плазмы, оставляя другое лекарство растворенным в плазме, что изменяет его концентрацию. Организм имеет механизмы для противодействия этим ситуациям (например, путем увеличения плазменного клиренса ), что означает, что они обычно не имеют клинического значения. Тем не менее, эти ситуации следует принимать во внимание, если присутствуют другие сопутствующие проблемы, например, когда затрагивается метод экскреции.

Метаболические взаимодействия

Схема изофермента 2C9 цитохрома P450 с гемной группой в центре фермента.

Многие лекарственные взаимодействия связаны с изменениями метаболизма лекарств . Кроме того, ферменты человека, метаболизирующие лекарства, обычно активируются за счет взаимодействия с ядерными рецепторами . Одной известной системой, участвующей в метаболических взаимодействиях лекарственных средств, является система ферментов, включающая оксидазы цитохрома Р450 .

CYP450

Цитохром Р450 представляет собой очень большое семейство гемопротеинов (гемопротеинов), которые характеризуются своей ферментативной активностью и их ролью в метаболизме большого количества лекарственных средств. Из различных семейств, присутствующих у человека, наибольший интерес в этом отношении представляют ферменты 1, 2 и 3, а наиболее важными являются ферменты CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 и CYP3A4 . Большинство ферментов также участвуют в метаболизме эндогенных веществ, таких как стероиды или половые гормоны , что также важно при вмешательстве в эти вещества. Функцию ферментов можно либо стимулировать ( индукция ферментов ), либо ингибировать ( ингибирование ферментов ).

Ферментативное ингибирование

Если лекарство А метаболизируется ферментом цитохрома Р450, а лекарство В ингибирует или снижает активность фермента, то лекарство А будет дольше сохранять высокие уровни в плазме, поскольку его инактивация происходит медленнее. В результате ферментативное ингибирование вызовет усиление действия препарата. Это может вызвать широкий спектр побочных реакций.

Возможно, что иногда это может привести к парадоксальной ситуации, когда ферментативное торможение вызывает снижение действия лекарства: если в результате метаболизма лекарства А образуется продукт А 2 , который и вызывает действие лекарства. Если метаболизм препарата А ингибируется препаратом В, концентрация А 2 в плазме снизится, а вместе с ним и окончательный эффект препарата.

Ферментативная индукция

Если препарат А метаболизируется ферментом цитохрома Р450, а препарат В индуцирует или увеличивает активность фермента, то концентрации препарата А в плазме крови будут быстро падать, поскольку его инактивация будет происходить быстрее. В результате индукция ферментов приведет к снижению эффекта препарата.

Как и в предыдущем случае, возможны парадоксальные ситуации, когда активный метаболит вызывает действие препарата. В этом случае увеличение активного метаболита А 2 (по предыдущему примеру) приводит к усилению действия препарата.

Часто может случиться так, что пациент принимает два препарата, являющихся индукторами ферментов; один индуктор, а другой ингибитор или оба ингибитора, что значительно усложняет контроль индивидуального лечения и предотвращение возможных побочных реакций.

Пример этого показан в следующей таблице для фермента CYP1A2 , который является наиболее распространенным ферментом, обнаруживаемым в печени человека. В таблице представлены субстраты (препараты, метаболизируемые этим ферментом), а также индукторы и ингибиторы его активности:

Препараты, связанные с CYP1A2
Субстраты Ингибиторы Индукторы

Фермент CYP3A4 является наиболее часто используемым субстратом во многих лекарствах. Активность более сотни лекарств зависит от его метаболизма, а многие другие действуют на фермент как индукторы или ингибиторы.

Некоторые продукты также действуют как индукторы или ингибиторы ферментативной активности. В следующей таблице представлены наиболее распространенные:

Пищевые продукты и их влияние на метаболизм лекарств , ,
Еда Механизм Наркотики затронуты
  • Авокадо
  • Brassicas (брюссельская капуста, брокколи, белокочанная капуста)
Ферментативный индуктор Аценокумарол , варфарин
Грейпфрутовый сок Ферментативное ингибирование
Соя Ферментативное ингибирование Клозапин , галоперидол , оланзапин , кофеин , НПВП , фенитоин , зафирлукаст , варфарин
Чеснок Повышает антиагрегантную активность
Женьшень Быть определенным Варфарин , гепарин , аспирин и НПВП
Гинкго билоба Сильный ингибитор фактора агрегации тромбоцитов Варфарин , аспирин и НПВП
зверобой продырявленный ( Hypericum perforatum ) Ферментативный индуктор (CYP450) Варфарин, дигоксин , теофиллин , циклоспорин, фенитоин и антиретровирусные препараты
Эфедра Агонист рецепторного уровня ИМАО , стимуляторы центральной нервной системы, алкалоиды эрготамины и ксантины
Кава ( Piper methysticum ) Неизвестный Леводопа
Имбирь Ингибирует тромбоксансинтетазу ( in vitro ) Антикоагулянты
Ромашка Неизвестный Бензодиазепины , барбитураты и опиоиды
Боярышник Неизвестный Бета-адреноблокаторы, цизаприд , дигоксин, хинидин
Грейпфрутовый сок может действовать как ингибитор ферментов.

Любое исследование фармакологических взаимодействий между конкретными лекарствами должно также обсуждать возможные взаимодействия некоторых лекарственных растений. Эффекты, вызываемые лекарственными растениями, следует рассматривать так же, как и эффекты лекарственных средств, поскольку их взаимодействие с организмом вызывает фармакологический ответ. Другие лекарства могут модифицировать эту реакцию, а также растения могут вызывать изменения в эффектах других активных ингредиентов.

Данных о взаимодействии с лекарственными растениями мало по следующим причинам:

Зверобой может действовать как индуктор ферментов.
  1. Ложное чувство безопасности в отношении лекарственных растений. Взаимодействие между лекарственным растением и лекарством обычно упускается из виду из-за веры в «безопасность лекарственных растений».
  2. Изменчивость состава, как качественная, так и количественная. Состав лекарственного средства на растительной основе часто сильно варьируется из-за ряда факторов, таких как сезонные различия в концентрациях, тип почвы, климатические изменения или наличие различных разновидностей химических рас в пределах одного и того же вида растений, которые имеют различные композиции активного ингредиента. Иногда взаимодействие может быть связано только с одним активным ингредиентом , но он может отсутствовать в некоторых химических разновидностях или может присутствовать в низких концентрациях, которые не вызывают взаимодействия. Могут даже происходить встречные взаимодействия. Это происходит, например, с женьшенем, сорт женьшеня Panax увеличивает протромбиновое время , а сорт Panax quinquefolius уменьшает его.
  3. Отсутствие использования в группах риска, таких как госпитализированные пациенты и пациенты с полипрагмазией, которые, как правило, имеют большинство лекарственных взаимодействий.
  4. Ограниченное потребление лекарственных растений привело к отсутствию интереса к этой области.

Их обычно включают в категорию пищевых продуктов, так как их обычно принимают в виде чая или пищевой добавки . Однако лекарственные растения все чаще принимают способом, который чаще ассоциируется с обычными лекарствами: пилюли , таблетки , капсулы и т. д.

Экскреционные взаимодействия

Почечная экскреция

Нефрон почки человека .

Через почки может быть удалена только свободная фракция лекарственного средства, растворенная в плазме крови . Следовательно, препараты, которые прочно связаны с белками, недоступны для почечной экскреции, пока они не метаболизируются, когда они могут выводиться в виде метаболитов. Клиренс креатинина используется для измерения функции почек, но он полезен только в тех случаях, когда препарат выводится с мочой в неизменном виде. Экскреция лекарств из нефронов почек имеет те же свойства, что и любого другого органического вещества: пассивная фильтрация, реабсорбция и активная секреция. В последней фазе секреция лекарств представляет собой активный процесс, который подчиняется условиям, связанным с насыщаемостью транспортируемой молекулы и конкуренцией между субстратами. Следовательно, это ключевые сайты, где могут происходить взаимодействия между лекарствами. Фильтрация зависит от ряда факторов, включая рН мочи, было показано, что лекарства, которые действуют как слабые основания , выводятся из организма в большей степени по мере того, как рН мочи становится более кислой, и обратное верно для слабых кислот . Этот механизм очень полезен при лечении интоксикаций (путем сделать мочу более кислой или более щелочной), а также используется некоторыми лекарствами и растительными продуктами для получения их интерактивного эффекта.

Лекарства, действующие как слабые кислоты или основания
Слабые кислоты Слабые базы

Выделение желчи

Экскреция желчи отличается от экскреции почками, так как она всегда связана с расходом энергии на активный транспорт через эпителий желчных протоков против градиента концентрации . Эта транспортная система также может быть насыщена, если концентрация препарата в плазме высока. Выделение с желчью лекарственных средств в основном происходит там, где их молекулярная масса превышает 300 и они содержат как полярные, так и липофильные группы. Глюкуронирование препарата в почках также способствует желчевыделению. Вещества со схожими физико-химическими свойствами могут блокировать рецептор, что важно при оценке взаимодействия. Лекарственное средство, экскретируемое в желчные протоки, может иногда реабсорбироваться в кишечнике (в кишечно-печеночном контуре), что также может приводить к взаимодействию с другими лекарственными средствами.

Взаимодействие трав с лекарствами

Взаимодействия трав и лекарственных средств - это лекарственные взаимодействия, которые происходят между растительными лекарственными средствами и обычными лекарствами. Эти типы взаимодействий могут быть более распространенными, чем лекарственные взаимодействия, поскольку растительные лекарственные средства часто содержат несколько фармакологически активных ингредиентов, в то время как обычные лекарства обычно содержат только один. Некоторые такие взаимодействия являются клинически значимыми , хотя большинство растительных лекарственных средств не связаны с лекарственными взаимодействиями, вызывающими серьезные последствия. Большинство взаимодействий трав и лекарственных средств имеют умеренную степень тяжести. Наиболее часто при взаимодействии лекарственных растений с обычными лекарствами участвуют варфарин , инсулин , аспирин , дигоксин и тиклопидин из-за их узких терапевтических индексов . Чаще всего в таких взаимодействиях участвуют травы, содержащие зверобой , магний, кальций, железо или гинкго.

Примеры

Примеры взаимодействия трав с лекарствами включают, но не ограничиваются:

Механизмы

Механизмы, лежащие в основе большинства взаимодействий трав и лекарственных средств, до конца не изучены. Взаимодействия между растительными лекарственными средствами и противоопухолевыми препаратами обычно связаны с ферментами, которые метаболизируют цитохром P450 . Например, было показано, что зверобой индуцирует CYP3A4 и P-гликопротеин in vitro и in vivo.

Основные факторы

Можно воспользоваться положительными лекарственными взаимодействиями. Однако негативные взаимодействия обычно представляют больший интерес из-за их патологического значения, а также потому, что они часто бывают неожиданными и даже могут остаться недиагностированными. Изучая условия, способствующие возникновению взаимодействий, можно предотвратить их или, по крайней мере, вовремя диагностировать. К факторам или условиям, предрасполагающим к возникновению взаимодействий, относятся:

  • Пожилой возраст : факторы, связанные с изменением физиологии человека с возрастом, могут влиять на взаимодействие лекарств. Например, метаболизм печени, функция почек, нервная передача или функционирование костного мозга ухудшаются с возрастом. Кроме того, в пожилом возрасте происходит снижение чувствительности, что увеличивает вероятность ошибок при введении лекарств.
  • Полипрагмазия : использование нескольких лекарств одним пациентом для лечения одного или нескольких заболеваний. Чем больше лекарств принимает пациент, тем больше вероятность того, что некоторые из них будут взаимодействовать.
  • Генетические факторы : Гены синтезируют ферменты , которые метаболизируют лекарства. Некоторые расы имеют генотипические вариации, которые могут снижать или повышать активность этих ферментов. Следствием этого в некоторых случаях может быть большая предрасположенность к взаимодействию с лекарственными средствами и, следовательно, большая предрасположенность к возникновению побочных эффектов. Это видно по генотипическим вариациям изоферментов цитохрома Р450 .
  • Заболевания печени или почек : концентрации в крови препаратов, которые метаболизируются в печени и/или выводятся почками, могут изменяться, если какой-либо из этих органов функционирует неправильно. В этом случае обычно наблюдается увеличение концентрации в крови.
  • Серьезные заболевания , которые могут ухудшиться, если уменьшить дозу лекарства.
  • Лекарственно-зависимые факторы:
    • Узкий терапевтический индекс : когда разница между эффективной дозой и токсической дозой невелика. Препарат дигоксин является примером этого типа наркотиков.
    • Крутая кривая доза-реакция : Небольшие изменения в дозировке лекарства приводят к большим изменениям концентрации лекарства в плазме крови пациента.
    • Насыщаемый метаболизм в печени: в дополнение к дозовым эффектам значительно снижается способность препарата метаболизироваться.

Эпидемиология

Среди взрослых американцев старше 56 лет 4% принимают лекарства и/или добавки, которые подвергают их риску серьезного взаимодействия с наркотиками. Потенциальные лекарственные взаимодействия со временем увеличились и чаще встречаются у менее образованных пожилых людей, даже с учетом возраста, пола, места жительства и сопутствующих заболеваний.

Смотрите также

  • Отмена рецепта
  • Цитохром Р450
  • Классификация фармакотерапевтических направлений
  • Взаимодействия с лекарствами можно бесплатно проверить онлайн с помощью средств проверки взаимодействия (обратите внимание, что не все средства проверки взаимодействия лекарств дают одинаковые результаты, и только эксперт по информации о лекарствах, например фармацевт , должен интерпретировать результаты или давать советы по управлению взаимодействием лекарств) .
    • Средство проверки взаимодействия нескольких препаратов от Medscape [5]
    • Средство проверки взаимодействия с наркотиками от Drugs.com [6]

Заметки

использованная литература

Библиография

  • MA Cos. Interacciones де Фармакос у сус implicancias clinicas. В: Фармакология человека. Глава. 10, стр. 165–176. (Дж. Флорес и кол. Ред.). Массон С.А., Барселона. 1997.

внешние ссылки