Дисфибриногенемия - Dysfibrinogenemia

Дисфибриногенемия
Другие имена	Дисфибриногенемия, семейная

В dysfibrinogenemias состоят из трех типов фибриногена расстройств , в которых критический фактор свертывания крови, фибриногена , циркулирует на нормальном уровне , но дисфункциональным. Врожденная дисфибриногенемия - это наследственное заболевание, при котором один из родительских генов вырабатывает аномальный фибриноген. Этот фибриноген препятствует нормальному свертыванию крови и / или лизису тромбов. Следовательно, это состояние может вызвать патологическое кровотечение и / или тромбоз . Приобретенная дисфибриногенемия - это ненаследственное заболевание, при котором фибриноген не функционирует из-за наличия заболевания печени , аутоиммунного заболевания , дискразии плазматических клеток или некоторых видов рака . Это связано в первую очередь с патологическим кровотечением. Наследственный фибриноген А-цепной амилоидоз представляет собой подкатегорию врожденной дисфибриногенемии, при которой дисфункциональный фибриноген не вызывает кровотечение или тромбоз, а, скорее, постепенно накапливается в почках и нарушает их функцию.

Врожденная дисфибриногенемия является наиболее частым из этих трех заболеваний. Было обнаружено, что причиной этого заболевания является около 100 различных генетических мутаций, происходящих в более чем 400 семьях. Все эти мутации, а также мутации, вызывающие наследственный амилоидоз Aα-цепи фибриногена, демонстрируют частичную пенетрантность , то есть только у некоторых членов семьи с одним из этих мутантных генов развиваются симптомы, связанные с дисфибриногенемией. Хотя оба этих врожденных нарушения, а также приобретенная дисфибриногенемия считаются очень редкими, по оценкам ~ 0,8% людей с венозным тромбозом имеют врожденную или приобретенную дисфибриногенемию. Следовательно, нарушения дисфибриногенемии могут быть в значительной степени недиагностированными состояниями из-за отдельных тромботических событий, которые не оцениваются как отражающие лежащее в основе нарушение фибриногена.

Врожденная дисфибриногенемия отличается от аналогичного наследственного заболевания - врожденной гиподисфибриногенемии . Оба нарушения включают циркуляцию дисфункционального фибриногена, но при врожденной гиподисфибриногенемии уровни фибриногена в плазме низкие, в то время как при врожденной дисфибриногенемии они нормальные. Кроме того, эти два расстройства включают разные мутации генов и модели наследования, а также несколько разные симптомы.

Фибриноген

Фибриноген - это гликопротеин, вырабатываемый и секретируемый в кровь в основном клетками гепатоцитов печени . Клетки эндотелия также производят то, что кажется небольшим количеством фибриногена, но этот фибриноген полностью не охарактеризован; тромбоциты крови и их предшественники, мегакариоциты костного мозга , хотя когда-то считалось, что они вырабатывают фибриноген, теперь известно, что они поглощают и накапливают, но не производят гликопротеин. Конечный секретируемый гликопротеин, полученный из гепатоцитов, состоит из двух тримеров, каждый из которых состоит из трех полипептидных цепей: Aα (также обозначаемый α), кодируемый геном FGA , Bβ (также обозначаемый β), кодируемый геном FGB , и кодируемый γ геном FGG . Все три гена расположены на длинном (т.е. «p») плече хромосомы 4 человека (в положениях 4q31.3, 4q31.3 и 4q32.1 соответственно) и могут содержать мутации, которые являются причиной врожденной дисфибриногенемии. Гексимер собирается в виде белка в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а затем переносится в Гольджи, где полисахариды (т.е. сложные сахара) и сиаловая кислота добавляются соответствующими путями ферментов гликозилирования и сиалилирования, тем самым превращая гексимер в функциональный гликопротеин фибриногена. Последний циркулирующий гликопротеин (обозначенный как (AαBβγ) ₂ , (αβγ) ₂ , Aα ₂ Bβ ₂ γ ₂ или α ₂ β ₂ γ ₂ ) представляет собой длинный гибкий стержень с узелками на обоих концах, называемыми доменами D и центральным узелком. называется доменом E.

Нормальный процесс образования сгустка крови включает скоординированную работу двух отдельных путей, которые входят в окончательный общий путь: 1) первичный гемостаз , то есть адгезия , активация и агрегация циркулирующих тромбоцитов в местах повреждения сосудов и 2) вторичный гемостаз. , т.е. расщепление цепей фибриногена Aα и Bβ тромбином с образованием отдельных цепей фибрина плюс соответствующие фибринопептиды A и B, образованные в результате этого расщепления. В конечном общем пути фибрин перекрестно сшивается активированным фактором XIII свертывания (называемым фактором XIIIa) с образованием зрелых гелеобразных фибриновых сгустков. Последующие пути фибринолиза ограничивают образование сгустков и растворяют ненужные сгустки. Фибриноген и его цепь фибрина Aα выполняют в этом процессе несколько функций:

• Свертывание крови: концентрация фибриногена является фактором, ограничивающим скорость образования сгустков крови, и наряду с тромбоцитами имеет решающее значение для этого образования (см. Коагуляция ).
• Агрегация тромбоцитов: фибриноген способствует агрегации тромбоцитов , связывая рецепторы тромбоцитов к гликопротеинам IIb / IIIa, и тем самым способствует образованию тромбов через первичный путь гемостаза.
• Лизис сгустка крови: цепь фибрина Aα, образованная из фибриногена, связывает тканевый активатор плазминогена , агент, который разрушает сгустки крови, чтобы участвовать, тем самым, в стимулировании фибринолиза .

Основываясь на этих функциях фибриногена, мутация фибриногена может действовать либо, чтобы ингибировать, либо способствовать образованию тромба и / или лизису, тем самым вызывая у людей диатез с развитием патологического кровотечения, тромбоза или обоих состояний.

Врожденная дисфибриногенемия

Презентация

Многие случаи врожденной дисфибриногенемии протекают бессимптомно. Поскольку проявления расстройства обычно возникают в раннем взрослом или среднем возрасте, у более молодых людей с генной мутацией, вызывающей его, возможно, не было времени для развития симптомов, в то время как у ранее бессимптомных лиц пожилого возраста с такой мутацией симптомы вряд ли разовьются. Эпизоды кровотечения в большинстве случаев этого расстройства легкие и обычно включают легкие синяки и меноррагию . Менее частые проявления кровотечения могут быть серьезными или даже опасными для жизни; к ним относятся обильное кровотечение после удаления зуба, хирургического вмешательства, вагинальных родов и выкидыша . В редких случаях эти люди могут страдать гемартрозом или кровоизлиянием в мозг . В одном исследовании 37 человек старше 50 лет, страдающих этим заболеванием, у 19% в анамнезе был тромбоз. Тромботические осложнения возникают как в артериях, так и в венах и включают преходящую ишемическую атаку , ишемический инсульт , инфаркт миокарда , тромбоз артерии сетчатки, тромбоз периферической артерии и тромбоз глубоких вен . В одной серии из 33 человек с историей тромбоза из-за врожденной дисфибриногенемии у пяти развилась хроническая легочная гипертензия из-за продолжающейся тромбоэмболии легочной артерии, вероятно, возникшей из-за тромбоза глубоких вен. Около 26% людей с этим заболеванием страдают как кровотечением, так и тромбозом.

Патофизиология

Врожденное dysfibrinogenemia чаще всего вызвано одного аутосомно - доминантным миссенс - мутации в Аа , Bβ , или & gamma ; гена; редко, это вызвано гомозиготной или сложной гетерозиготной миссенс-мутацией, делецией , мутацией сдвига рамки считывания , вставкой мутации или мутацией сайта сплайсинга в одном из этих генов. Наиболее частые сайты для этих мутаций кодируют N-конец цепи Aα или C-конец γ-цепи, что приводит к нарушению сборки фибрина при раннем образовании сгустка и, следовательно, к предрасположенности к кровотечениям. Две конкретные миссенс-мутации представляют собой большинство (74% в одном исследовании с участием 101 человека) всех мутаций, связанных с дисфибриногенемией, и, следовательно, представляют собой основные участки для изучения в первоначальном тестировании лиц, имеющих врожденное нарушение свертываемости крови из дисфибриногенемии. Эти мутации изменяют кодон, кодируемый для аминокислоты аргинина либо в 35-м положении FGA (названном Arg35; см. Фибриноген Metz1 и фибриноген Bicetre в таблице ниже), либо в 301-м положении FGG (названном Arg301; см. Фибриноген Baltimore IV в Таблица ниже).

В следующей таблице приведены примеры мутаций, вызывающих врожденные дисфибриногенемии. Он дает: а) банальное название мутировавшего белка; б) мутировавший ген (например, FGA, FGB или FGG ), его сайт мутации (т.е. пронумерованный нуклеотид в клонированном гене) и названия нуклеотидов (например, C , T , A , G ) на этих сайтах до> после мутация; c) измененный пептид фибриногена (Aα, Bβ или λ) и аминокислоты (используя стандартные сокращения ), обнаруженные в нормальном мутантном циркулирующем фибриногене; г) причина неправильной (ых) функции (й) мутировавшего фибриногена; д) клинические последствия мутации; и е) комментарии. Если не указано, что это делеция (del), сдвиг рамки считывания (fs) или гомозиготная мутация, все мутации являются гетерозиготными, миссенс-мутациями.

Банальное имя	Ген: сайт мутации	Белковая цепь: мутация сайта	Патофизиология	Клиническое расстройство	Комментарий
фибриноген Детройт	FGA : c.114G> C / T	Aα: Arg19Ser	аномальная полимеризация	кровотечение	относительно редкий; первое описание врожденной дисфибриногенемии
фибриноген Metz1	FGA : c.103C> T	Aα: Arg35Cys	замедленное высвобождение фибринопептида А	кровотечение	относительно часто
фибриноген Бицетрел	FGA : c.104C> G	Aα: Arg35His	замедленное высвобождение фибринопептида А	кровотечение	относительно часто
фибриноген Перт	FGA : c.1541delC	Aα: Pro495Leufs	тонкий сгусток, повышенная прочность сгустка, нарушение генерации плазмина	кровотечение и тромбоз	относительно редкий
фибриноген Неаполь	FGB : c.292G> A	Bβ: Ala68thr	нарушение связывания тромбина	тромбоз	относительно редкий; гомозиготный
фибриноген Балтимор IV	FGG : c.901C> T	λ: Arg301Cys	нарушение взаимодействия волокон	тромбоз	относительно часто
фибриноген Флиссинген	FGG : c.1033_1038del	λ: дель Asn319-Asp320	нарушение взаимодействия волокон	тромбоз	относительно редкий; нуклеотиды 1033-1038 и аминокислоты 319-320 удалены
фибриноген БарселонаIV	FGG : около 902G> A	λ: Arg301His	нарушение взаимодействия волокон	тромбоз	относительно часто

Диагностика

Диагноз врожденной дисфибриногенемии ставится с помощью клинических лабораторных исследований, которые обнаруживают нормальные уровни фибриногена в плазме, но значительное превышение количества обнаруженного иммунологически по сравнению с функционально обнаруженным (т. Е. Способным свертываться) фибриногеном. Отношение функционально обнаруженных масс фибриногена к иммунологически определенным в этих случаях составляет <0,7. Тесты на частичное тромбопластиновое время , активированное частичное тромбопластиновое время , тромбиновое время и рептилазное время обычно продлеваются независимо от кровотечения или тромбоза в анамнезе. Если возможно, лабораторные анализы генов фибриногена и пептидных цепей подтверждают диагноз. Первоначальное исследование этих генов или белковых цепей должно искать конкретно мутации «горячих точек», то есть наиболее распространенные мутации (см. Раздел «Патофизиология»), которые составляют большую часть мутаций при заболевании. В случаях дисфибриногенемии, при которых подозревается приобретенное заболевание, для постановки диагноза требуется правильная диагностика наличия причинного заболевания.

Врожденная дисфибриногенемия первоначально отличается от врожденной гиподисфибриногенемии по обнаружению нормальных иммунологически определяемых уровней фибриногена при врожденной дисфибриногенемии и субнормальных уровней иммунологически определяемого фибриногена при врожденной гиподисфибриногенемии. При обоих расстройствах массовые отношения функционально обнаруженного фибриногена к определяемому иммунологически фибриногену ниже <0,7. Генетический анализ и анализ белков могут окончательно дифференцировать эти два расстройства.

Уход

В исследовании 189 человек с диагнозом врожденная дисфибриногенемия, ~ 33% не имели симптомов, ~ 47% испытали эпизодические кровотечения и ~ 20% испытали эпизодические тромбозы. Из-за редкости этого расстройства лечение людей с такими проявлениями основывается в первую очередь на описаниях случаев, руководящих принципах, установленных Соединенным Королевством, и мнениях экспертов, а не на контролируемых клинических исследованиях.

Бессимптомные люди

Лечение бессимптомной врожденной дисфибриногенемии частично зависит от ожиданий развития кровотечений и / или тромботических осложнений, которые оцениваются на основе анамнеза членов семьи с этим расстройством и, если возможно, определения точной мутации, вызывающей расстройство, плюс склонность к конкретному заболеванию. тип мутации, чтобы развить эти осложнения. В целом, люди с этим расстройством требуют регулярного наблюдения и многопрофильного лечения до операции, беременности и родов . У женщин с этим заболеванием повышается частота выкидышей, и все люди с активностью фибриногена в тестах на свертывание ниже 0,5 г / л склонны к кровотечениям и самопроизвольным абортам. Женщин с множественными выкидышами и лиц с чрезмерно низким уровнем активности фибриногена следует рассмотреть для получения профилактической терапии с замещением фибриногена во время беременности, родов и / или хирургических вмешательств.

Симптоматические люди

Лица, у которых наблюдаются эпизодические кровотечения в результате врожденной дисфибриногенемии, должны проходить лечение в центре, специализирующемся на лечении гемофилии . Им следует избегать приема всех лекарств, которые нарушают нормальную функцию тромбоцитов. Во время эпизодов кровотечения, лечения концентратами фибриногена или в экстренных случаях, или когда эти концентраты недоступны, инфузии свежезамороженной плазмы и / или криопреципитата (фракция плазмы, богатая фибриногеном) для поддержания уровня активности фибриногена> 1 грамм / литр. Концентраты транексамовой кислоты или фибриногена рекомендуются для профилактического лечения перед небольшой операцией, в то время как концентраты фибриногена рекомендуются перед серьезной операцией с использованием концентратов фибриногена для поддержания уровня активности фибриногена на уровне> 1 грамм / литр. Женщин, рожающих через естественные родовые пути или кесарево сечение, следует лечить в центре гемофилии концентратами фибриногена для поддержания уровня активности фибриногена на уровне 1,5 г / л. Последние нуждаются в тщательном наблюдении за кровотечением в послеродовой период.

Лица, страдающие эпизодическим тромбозом в результате врожденной дисфибриногенемии, также должны проходить лечение в центре, специализирующемся на лечении гемофилии с использованием антитромботических средств. Они должны быть проинструктированы о методах антитромботического поведения, которые используются в ситуациях повышенного риска, таких как длительные поездки на автомобиле и авиаперелеты. Венозный тромбоз следует лечить низкомолекулярным гепарином в течение периода, который зависит от личного и семейного анамнеза событий тромбоза. Профилактическое лечение перед небольшой операцией должно избегать приема добавок фибриногена и использовать профилактические меры антикоагуляции; перед серьезным хирургическим вмешательством добавление фибриногена следует использовать только в случае серьезного кровотечения; в противном случае рекомендуются профилактические меры антикоагуляции.

Наследственный фибриноген Aα-цепной амилоидоз

Презентация

У лиц с наследственным амилоидозом А-цепи фибриногена наблюдаются самые разные признаки - от бессимптомной протеинурии до прогрессирующей почечной недостаточности и терминальной стадии болезни почек . У них нет признаков патологического кровотечения или тромбоза, и их амилоидоз не носит системного характера, так как поражает почки. В отчете о 474 пациентах с амилоидозом почек наследственное заболевание цепи фибриногена Aα составляло только 1,3% всех случаев, тогда как аномальный иммуноглобулин-индуцированный амилоидоз почек (например, амилоидоз AL ) составлял 86% случаев). Однако наследственный амилоидоз A-цепи фибриногена является наиболее частой формой семейного амилоидоза почек .

Патофизиология

Определенные мутации в гене Aα-цепи фибриногена вызывают форму семейного амилоидоза почек, называемую наследственным амилоидозом Aα-цепи фибриногена. Заболевание возникает из-за аутосомно-доминантного наследования мутаций цепи Aα, наиболее распространенной из которых является гемоглобин Indianopolis, гетерциогусная миссенс (c.1718G> T: Arg554Leu) мутация. Другие миссенс-мутации, вызывающие это расстройство, не названы; они включают 1634A> T: Glu526Val; c.1670C> A: Thr538lys; c.1676A.T: Glu540Val; и c1712C> A: Pro552His. Делеционная мутация, вызывающая сдвиг рамки считывания, а именно c.1622delT: Thr525Leu, также является причиной нарушения. Фибриноген, несущий эти мутантные Aα-цепи, секретируется в кровоток и постепенно накапливается в почках и вызывает серьезные повреждения. Мутантный фибриноген, по-видимому, не накапливается во внепочечных тканях и не повреждает их.

Диагностика

Диагноз этого расстройства зависит от демонстрации: 1) дисфункционального фибриногена плазмы, то есть значительно менее функционально определяемого по сравнению с иммунологически определяемым фибриногеном; б) наличие признаков и / или симптомов заболевания почек; и c) гистологические доказательства часто массивной облитерации почечных клубочков амилоидом, обнаруживаемой при окрашивании конго красным . Также не должно быть доказательств системного амилоидоза . Специализированные центры используют иммунологические и генетические исследования для определения характера отложений амилоида в почках, наличия мутаций гена FGA и возникновения этих мутаций у членов семьи. Пенетрантность у членов семьи сильно различается. Наследственный амилоидоз Aα-цепи фибриногена показывает различную пенетрантность среди членов семьи, характерный гистологический вид, протеинурию, прогрессирующую почечную недостаточность и заметно лучшие показатели выживаемости, чем другие формы системного амилоидоза почек .

Уход

Лечение наследственного амилоидоза A-цепи фибриногена основано на хроническом поддерживающем гемодиализе и, где это возможно, трансплантации почки . Несмотря на то, что рецидив амилоидоза в пересаженной почке случается и этого следовало ожидать, выживаемость трансплантата при этой форме амилоидоза значительно выше, чем при трансплантатах при других формах системного амилоидоза почек. Относительно здоровых людей с наследственным амилоидозом почек, связанным с Aα-цепью фибриногена, можно рассматривать для би-трансплантации почки и печени, ожидая, что выживаемость трансплантированной почки будет продлена за счет замены печени, продуцирующей Aα-цепь фибриногена, на здоровую почку. донорская печень.

Приобретенная дисфибриногенемия

Презентация

Приобретенная дисфибриногенемия обычно проявляется в виде признаков, симптомов и / или предшествующих диагнозов основного причинного заболевания или приема лекарств у человека с необъяснимой тенденцией или эпизодом кровотечения. По-видимому, приобретенное кровотечение более выражено по сравнению с врожденной дисфибриногенемией; Патологический тромбоз, хотя потенциально может возникать у этих людей как осложнение их основного заболевания, является необычным признаком приобретенного расстройства.

Патофизиология

Приобретенная дисфибриногенемия возникает как известное или предполагаемое следствие основного заболевания, которое прямо или косвенно влияет на свертывающую функцию фибриногена. Люди с приобретенной дисфибриногенемией имеют большую тенденцию к кровотечениям, чем люди с врожденной фибриногенемией. В следующей таблице приведены некоторые аномалии, причины и очевидная патофизиология, а также некоторые комментарии к примерам приобретенной дисфибриногенемии.

Нарушение	Причина	Патофизиология	Комментарий
некорректная посттрансляционная модификация фибриногена	тяжелое заболевание печени	аномальное сиалирование фибриногена	наиболее частая причина приобретенной дисфибриногенемии
моноклональное антитело	дискразии плазматических клеток, такие как множественная миелома и MGUS	моноклональные антитела препятствуют свертыванию	необычный
поликлональное антитело	аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка , ревматоидный артрит , язвенный колит	поликлональные антитела препятствуют свертыванию	необычный
производство аномального фибриногена раком	рак эпителия шейки матки , почечно-клеточная карцинома и др.	паранеопластический эффект рака	невероятно редкий
Эффект лекарства	митрамицин , изониазид , прямые ингибиторы тромбина (например, гепарин , дабигатран , бивалирудин , аргатробан )	не понятно	отчеты о крайне редких случаях

Диагностика

Для диагностики приобретенной дисфибриногенемии используются те же лабораторные тесты, которые используются при врожденной дисфибриногенемии, плюс доказательства основного причинного заболевания.

Уход

Лечение приобретенной дисфибриногенемии следует рекомендациям, рекомендованным при врожденной дисфибриногенемии. Кроме того, может оказаться полезным лечение любого заболевания, которое, как считается, является причиной дисфибриногенемии. Например, терапевтический плазмаферез и химиотерапия для снижения уровней моноклональных антител успешно использовались для обращения вспять неконтролируемого кровотечения в случаях дисфибриногенемии, связанной с множественной миеломой.

использованная литература

внешние ссылки

Классификация	D МКБ - 10 : D68.2 OMIM : 616004
Внешние ресурсы	Сиротка : 98881