Энзалутамид - Enzalutamide
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / Ɛ к ы т æ н д я / Экс- ТАН -dee |
| Торговые наименования | Xtandi |
| Другие имена | МДВ-3100; ASP-9785 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a612033 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутрь ( капсулы ) |
| Класс препарата | Нестероидные антиандрогены |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Крысы: 89,7% Люди: неизвестно (но не менее 84,6% на основе восстановления после выделения) |
| Связывание с белками | Энзалутамид: 97–98% (в основном до альбумина ), NDME : 95% |
| Метаболизм | Печень (в основном CYP2C8 и CYP3A4 ) |
| Метаболиты | • NDME (активный) • Метаболит производного карбоновой кислоты (неактивный) |
| Ликвидация Период полураспада | Энзалутамид: 5,8 дня (диапазон 2,8-10,2 дня) NDME : 7,8-8,6 дня |
| Экскреция |
Моча : 71,0% Желчь : 13,6% Кал : 0,39% |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.231.722 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 21 H 16 F 4 N 4 O 2 S |
| Молярная масса | 464,44 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
Энзалутамид , продаваемый под торговой маркой Xtandi , представляет собой нестероидный антиандрогенный препарат (NSAA), который используется при лечении рака простаты . Он показан для использования в сочетании с кастрацией при лечении метастатического устойчивого к кастрации рака простаты (mCRPC), неметастатического устойчивого к кастрации рака простаты и метастатического кастрационно-чувствительного рака простаты (mCSPC). Принимается внутрь .
Побочные эффекты энзалутамида при добавлении к кастрации включают астению , боль в спине , диарею , артралгию и приливы . В редких случаях это может вызвать судороги . Он имеет высокий потенциал лекарственного взаимодействия . Enzalutamide является антиандрогенов , и действует в качестве антагониста на андрогенных рецепторов , в биологической мишени из андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон . Тем самым он предотвращает воздействие этих гормонов на предстательную железу и другие части тела.
Энзалутамид был впервые описан в 2006 году и был введен для лечения рака простаты в 2012 году. Это был первый введенный NSAA второго поколения . Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .
Медицинское использование
Рак простаты
Имеются убедительные доказательства того, что энзалутамид является эффективным средством повышения общей выживаемости среди людей с неметастатическим устойчивым к кастрации раком простаты высокого риска, особенно у тех, у кого время удвоения ПСА ≤ 6 месяцев.
Другое использование
Энзалутамид можно использовать в качестве антиандрогена в терапии феминизирующими гормонами для трансгендерных женщин .
Доступные формы
Энзалутамид выпускается в форме капсулы по 40 мг. Его принимают внутрь в дозировке 160 мг 1 раз в сутки (четыре капсулы).
Противопоказания.
Энзалутамид противопоказан женщинам во время беременности . Это может нанести вред плоду .
Побочные эффекты
Заметные побочные эффекты энзалутамида, наблюдаемые в клинических испытаниях , включали гинекомастию , боль / болезненность груди , усталость , диарею , приливы жара , головную боль , сексуальную дисфункцию и, реже, судороги . Другие «общие» побочные эффекты, о которых сообщалось в клинических испытаниях, включали нейтропению , зрительные галлюцинации , беспокойство , когнитивные расстройства , ухудшение памяти , гипертонию , сухость кожи и зуд (зуд). Считается, что монотерапия энзалутамидом оказывает умеренное отрицательное влияние на половую функцию и активность, значительно меньшее, чем у аналогов ГнРГ, но сходное с действием других НПВП, таких как бикалутамид.
Центральные побочные эффекты
Приступы произошли примерно у 1% пациентов, получавших энзалутамид в клинических испытаниях. Считается, что это происходит из-за того, что энзалутамид проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает нецелевое связывание и ингибирование рецептора ГАМК А в центральной нервной системе (было обнаружено, что он ингибирует рецептор ГАМК А in vitro ( IC 50 = 3,6 мкМ) и вызывает судороги у животных в высоких дозах). В дополнение к припадки, другие потенциально ГАМК А рецепторов связанных побочные эффекты , наблюдаемые при лечении enzalutamide в клинических исследованиях включали беспокойство , бессонница , головокружение , парестезии и головную боль. Из-за его способности снижать порог судорожных припадков , пациенты с известными судорожными расстройствами или черепно-мозговой травмой должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения энзалутамидом. Приступы, вызванные NSAA, чувствительны к лечению бензодиазепинами , и было высказано предположение, что ингибирование рецептора ГАМК A энзалутамидом можно лечить с помощью этих препаратов. В исследованиях с диапазоном доз наблюдалась сильная утомляемость при приеме энзалутамида в дозах 240 мг / день и выше.
Редкие побочные реакции
Существует один случай , отчет о заднем синдроме обратимой энцефалопатии (PRES) с лечением enzalutamide. Механизм действия этого побочного эффекта неизвестна, но это было предложено вследствие ингибирования ГАМК А рецептора enzalutamide.
Передозировка
Энзалутамид может вызвать судороги при передозировке .
Взаимодействия
Энзалутамид является индуктором нескольких ферментов цитохрома P450, включая CYP3A4 , CYP2C9 и CYP2C19, от умеренного до сильного , и, следовательно, имеет высокий потенциал для клинически значимых лекарственных взаимодействий . Циркулирующие концентрации enzalutamide могут быть изменены с помощью ингибиторов и индукторов из CYP2C8 и CYP3A4, и его следует избегать , если это возможно.
В клиническом исследовании энзалутамида при ER- положительном раке молочной железы у женщин было обнаружено, что энзалутамид снижает сывороточные концентрации ингибиторов ароматазы анастрозола и экземестана на 90% и 50% соответственно, что может снизить их эффективность.
Фармакология
Фармакодинамика
Enzalutamide выступает в качестве селективного немого антагониста в андрогенного рецептора (AR), по биологической мишени из андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). В отличие от бикалутамида первого поколения NSAA, энзалутамид не способствует транслокации AR в ядро клетки и, кроме того, предотвращает связывание AR с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) и AR с белками- коактиваторами . Таким образом, он был описан как ингибитор передачи сигналов AR в дополнение к антагонисту. Препарат описывается как NSAA «второго поколения», поскольку он имеет значительно более высокую эффективность как антиандроген по сравнению с так называемыми NSAA «первого поколения», такими как флутамид и бикалутамид. Препарат имеет сродство к АР только в 2 раза ниже, чем ДГТ, эндогенный лиганд АР в предстательной железе.
Когда клетки LNCaP ( линия клеток рака простаты), сконструированные для экспрессии повышенных уровней AR (как это обнаруживается у пациентов с распространенным раком простаты), лечили энзалутамидом, экспрессия андроген-зависимых генов PSA и TMPRSS2 снижалась , в отличие от бикалутамида, где выражение было усилено. В клетках VCaP, которые сверхэкспрессируют AR, энзалутамид индуцировал апоптоз, тогда как бикалутамид - нет. Кроме того, энзалутамид ведет себя как антагонист мутантного AR W741C в отличие от бикалутамида, который ведет себя как чистый агонист при связывании с мутантом W741C.
Были проведены исследования диапазона доз энзалутамида у мужчин с раком простаты.
Изменения уровня гормонов
Было обнаружено, что монотерапия энзалутамидом в дозировке 160 мг / день увеличивает циркулирующие уровни тестостерона на 114,3%, дигидротестостерона (DHT) на 51,7%, эстрадиола на 71,7%, глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), на 100,6%, дегидроэпиандростерона ( ДГЭА) на 9,6%, андростендиона на 51,1%, лютеинизирующего гормона (ЛГ) на 184,7%, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на 47,0% и пролактина на 16,8%. Эти изменения уровней гормонов аналогичны изменениям при монотерапии высокими дозами бикалутамида. Среднее максимальное снижение уровней простат-специфического антигена (ПСА) составило 99,6%.
Сравнение с другими антиандрогенами
Энзалутамид имеет примерно в 8 раз более высокое сродство связывания с рецептором андрогенов (AR) по сравнению с бикалутамидом . Одно исследование показало IC 50 21 нМ для энзалутамида и 160 нМ для бикалутамида в AR в клеточной линии LNCaP (7,6-кратное различие), в то время как другое обнаружило соответствующие значения IC 50 36 и 159 нМ (4,4-кратное различие). . Соответственно, клинические данные свидетельствуют о том, что энзалутамид является значительно более мощным и эффективным антиандрогеном по сравнению с НПВП первого поколения, такими как бикалутамид, флутамид и нилутамид. Кроме того, в отличие от НПВП первого поколения, в клинических испытаниях не было доказательств гепатотоксичности или повышения уровня печеночных ферментов в сочетании с лечением энзалутамидом.
Механизмы резистентности при раке простаты
Энзалутамид эффективен только в течение определенного периода времени, после чего рост рака не подавляется этим антиандрогеном. Механизмы устойчивости к энзалутамиду интенсивно изучаются. В настоящее время обнаружено несколько механизмов:
- Мутации AR
- Варианты соединения AR
- Обход глюкокортикоидных рецепторов
- Увеличение потока от гликолиза
- Сопротивление, опосредованное аутофагией
- Wnt сигнальная активация
- Увеличение внутриопухолевого биосинтеза андрогенов, опосредованное ферментом AKR1C3
- Резистентность, опосредованная сигналом интерлейкина 6
Модуляция цитохрома P450
Enzalutamide , как сообщается, быть сильным индуктором из фермента CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19 , и может повлиять на циркулирующие концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами.
Фармакокинетика.
Биодоступность из enzalutamide в организме человека неизвестна, но, по крайней мере 84,6% в расчете на количество извлекают из мочи и желчи в экскреции исследованиях. Аналогичным образом биодоступность энзалутамида у крыс составляет 89,7%. Статичная концентрации enzalutamide достигается в течение 28 дней после начала лечения. Связывание белков плазмы из enzalutamide составляет 97 до 98%, в то время как N -desmethylenzalutamide (NDME), его основного метаболита , составляет 95%. Энзалутамид в первую очередь связан с альбумином . Препарат метаболизируется в печени , в основном ферментами цитохрома P450 CYP2C8 и CYP3A4 . CYP2C8 в первую очередь отвечает за образование NDME. Enzalutamide имеет длительный период полувыведения 5,8 дней в среднем, в диапазоне от 2,8 до 10,2 дней. Период полувыведения NDME еще больше, примерно от 7,8 до 8,6 дней. Энзалутамид выводится на 71,0% с мочой , 13,6% с желчью и 0,39% с калом .
Химия
Enzalutamide является синтетическим ди - арил thiohydantoin производного и структурно связан с NSAAs ранее первым поколением , такие как флутамид , нилутамид и бикалутамид , а также к более новому NSAAs второго поколения , такому как apalutamide и proxalutamide . Трехмерную структуру энзалутамида можно просмотреть с помощью QRChem.net.
История
Энзалутамид был открыт Чарльзом Сойерсом, который сейчас находится в Мемориальном онкологическом центре Слоуна – Кеттеринга, и Майклом Юнгом в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе . Они и их коллеги синтезировали и оценивали около 200 thiohydantoin производных из RU-59063 , с аналогом из нилутамида , для AR антагонизма в клетках рака простаты человека, и идентифицировали enzalutamide и РД-162 в качестве соединений свинца. Эти соединения были запатентованы в 2006 году и описаны в 2007 году. Энзалутамид был разработан и продан компанией Medivation для лечения рака простаты. Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения мКРРПЖ в США в августе 2012 года и для лечения неметастатического устойчивого к кастрации рака простаты в июле 2018 года. Энзалутамид был первым новым антагонистом AR, который появился на свет. одобрен для лечения рака простаты более чем через 15 лет после введения в действие бикалутамида первого поколения NSAA в 1995 году. Это был первый введенный NSAA второго поколения.
Исследовать
Рак молочной железы
Исследования показывают, что энзалутамид может быть эффективным при лечении некоторых типов рака груди у женщин. Он был протестирован для лечения тройного отрицательного, AR-положительного рака молочной железы в клинических испытаниях фазы II .
Гирсутизм
Энзалутамид был предложен для лечения гирсутизма и гиперандрогении у женщин с синдромом поликистозных яичников .
использованная литература
внешние ссылки
- «Энзалутамид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.