Рецептор эпидермального фактора роста - Epidermal growth factor receptor
Рецептор эпидермального фактора роста ( EGFR ; ErbB-1 ; HER1 в организме человека) представляет собой трансмембранный белок , который является рецептором для членов эпидермального фактора роста семьи (EGF семейства) внеклеточных белковых лигандов .
Рецептор эпидермального фактора роста является членом семейства рецепторов ErbB , подсемейства четырех близкородственных рецепторных тирозинкиназ : EGFR (ErbB-1), HER2 / neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) и Her 4 (ЭрбБ-4). При многих типах рака мутации, влияющие на экспрессию или активность EGFR, могут привести к раку .
Фактор эпидермального роста и его рецептор были обнаружены Стэнли Коэном из Университета Вандербильта . Коэн разделил Нобелевскую премию по медицине 1986 года с Ритой Леви-Монтальчини за открытие факторов роста .
Недостаточная передача сигналов EGFR и других рецепторных тирозинкиназ у людей связана с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, в то время как сверхэкспрессия связана с развитием большого количества опухолей. Прерывание передачи сигналов EGFR путем блокирования сайтов связывания EGFR во внеклеточном домене рецептора или ингибирования внутриклеточной активности тирозинкиназы может предотвратить рост опухолей, экспрессирующих EGFR, и улучшить состояние пациента.
Функция
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой трансмембранный белок, который активируется связыванием его специфических лигандов , включая эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста α (TGFα). ErbB2 не имеет известного прямого активирующего лиганда и может находиться в активированном состоянии конститутивно или становятся активными после гетеродимеризации с другими членами семейства, такими как EGFR. После активации лигандами факторов роста EGFR претерпевает переход из неактивной мономерной формы в активный гомодимер . - хотя есть некоторые свидетельства того, что преформированные неактивные димеры также могут существовать до связывания лиганда. Помимо образования гомодимеров после связывания лиганда, EGFR может спариваться с другим членом семейства рецепторов ErbB, таким как ErbB2 / Her2 / neu , для создания активированного гетеродимера . Имеются также данные, позволяющие предположить, что формируются кластеры активированных EGFRs, хотя остается неясным, важно ли это кластеризация для самой активации или происходит после активации индивидуальных димеров.
Димеризация EGFR стимулирует его внутреннюю внутриклеточную активность протеин-тирозинкиназы. В результате происходит аутофосфорилирование нескольких остатков тирозина (Y) в С-концевом домене EGFR. К ним относятся Y992, Y1045, Y1068, Y1148 и Y1173, как показано на диаграмме рядом. Это аутофосфорилирование вызывает последующую активацию и передачу сигналов несколькими другими белками, которые связываются с фосфорилированными тирозинами через свои собственные фосфотирозин-связывающие домены SH2 . Эти нижестоящие сигнальные белки инициируют несколько каскадов передачи сигналов , в основном пути MAPK , Akt и JNK , что приводит к синтезу ДНК и пролиферации клеток. Такие белки модулируют такие фенотипы, как миграция , адгезия и пролиферация клеток . Активация рецептора важна для врожденного иммунного ответа кожи человека. Киназный домен EGFR может также перекрестно фосфорилировать тирозиновые остатки других рецепторов, с которыми он агрегирован, и сам может активироваться таким образом.
Биологические роли
EGFR необходим для протокового развития молочных желез , а агонисты EGFR, такие как амфирегулин , TGF-α и херегулин, индуцируют протоковое и лобулоальвеолярное развитие даже в отсутствие эстрогена и прогестерона .
Роль в заболевании человека
Рак
Мутации, которые приводят к сверхэкспрессии EGFR (известная как повышающая регуляция или амплификация), были связаны с рядом видов рака , включая аденокарциному легкого (40% случаев), анальный рак , глиобластому (50%) и эпителиальные опухоли головы и шеи. (80-100%). Эти соматические мутации с участием EGFR приводят к его постоянной активации, которая вызывает неконтролируемое деление клеток. В глиобластоме часто наблюдается специфическая мутация EGFR, называемая EGFRvIII. Мутации, амплификации или неправильная регуляция EGFR или членов семьи участвуют примерно в 30% всех эпителиальных раковых заболеваний.
Воспалительное заболевание
Аберрантная передача сигналов EGFR участвует в псориазе, экземе и атеросклерозе. Однако его точные роли в этих условиях не определены.
Моногенное заболевание
Было обнаружено, что один ребенок с воспалением полиорганного эпителия имеет гомозиготную мутацию потери функции в гене EGFR . Патогенность мутации EGFR подтверждена экспериментами in vitro и функциональным анализом биопсии кожи. Его тяжелый фенотип отражает результаты многих предыдущих исследований функции EGFR. Его клинические особенности включали папулопустулезную сыпь, сухость кожи, хроническую диарею, аномалии роста волос, затрудненное дыхание и дисбаланс электролитов.
Заживление ран и фиброз
Было показано, что EGFR играет критическую роль в TGF-beta1- зависимых фибробластах для дифференцировки миофибробластов . Аберрантное сохранение миофибробластов в тканях может привести к прогрессирующему фиброзу тканей , нарушению функции тканей или органов (например, гипертрофических или келоидных рубцов на коже , цирроза печени , фиброза миокарда , хронической болезни почек ).
Медицинские приложения
Мишень для лекарства
Идентификация EGFR как онкогена привела к разработке противораковых терапевтических средств, направленных против EGFR (называемых «ингибиторами EGFR», EGFRi), включая гефитиниб , эрлотиниб , афатиниб , бригатиниб и икотиниб для рака легких и цетуксимаб для рака толстой кишки . Совсем недавно компания AstraZeneca разработала Осимертиниб , ингибитор тирозинкиназы третьего поколения.
Многие терапевтические подходы нацелены на EGFR. Цетуксимаб и панитумумаб являются примерами ингибиторов моноклональных антител . Однако первый относится к типу IgG1 , последний - к типу IgG2 ; последствия для антителозависимой клеточной цитотоксичности могут быть самыми разными. Другими моноклональными препаратами , находящимися в клинической разработке, являются залутумумаб , нимотузумаб и матузумаб . Моноклональные антитела блокируют внеклеточный лиганд-связывающий домен. Когда сайт связывания заблокирован, сигнальные молекулы больше не могут прикрепляться к нему и активировать тирозинкиназу.
Другой метод заключается в использовании небольших молекул для ингибирования тирозинкиназы EGFR, которая находится на цитоплазматической стороне рецептора. Без киназной активности EGFR не может активироваться, что является предпосылкой для связывания нижележащих адаптерных белков. Якобы за счет остановки сигнального каскада в клетках, которые полагаются на этот путь роста, замедляется пролиферация и миграция опухоли. Гефитиниб , эрлотиниб , бригатиниб и лапатиниб (смешанный ингибитор EGFR и ERBB2) являются примерами низкомолекулярных ингибиторов киназы .
CimaVax-EGF , активная вакцина, нацеленная на EGF в качестве основного лиганда EGF, использует другой подход, повышая уровень антител против самого EGF, тем самым отрицая EGFR-зависимый рак пролиферативного стимула; он используется в качестве лечения рака против немелкоклеточной карциномы легких (наиболее распространенной формы рака легких) на Кубе и проходит дальнейшие испытания на предмет возможного лицензирования в Японии, Европе и США.
Существует несколько доступных количественных методов, которые используют детекцию фосфорилирования белка для идентификации ингибиторов семейства EGFR.
Новые препараты , такие как osimertinib , гефитиниб , эрлотиниб и brigatinib непосредственно нацелен на EGFR. Пациенты были разделены на EGFR-положительные и EGFR-отрицательные в зависимости от того, показывает ли тканевый тест мутацию. EGFR-положительные пациенты показали 60% -ный ответ, что превышает уровень ответа для обычной химиотерапии.
Однако у многих пациентов развивается резистентность. Двумя основными источниками устойчивости являются мутация T790M и онкоген MET. Однако по состоянию на 2010 г. не существовало консенсуса ни в отношении принятого подхода к борьбе с устойчивостью, ни одобрения FDA конкретной комбинации. Опубликованы результаты фазы II клинических испытаний бригатиниба, нацеленного на мутацию T790M, и в феврале 2015 года бригатиниб получил статус прорывной терапии от FDA.
Наиболее частым побочным эффектом ингибиторов EGFR, обнаруживаемым более чем у 90% пациентов, является папулопустулезная сыпь, распространяющаяся по лицу и туловищу; наличие сыпи коррелирует с противоопухолевым действием препарата. У 10–15% пациентов последствия могут быть серьезными и требовать лечения.
Некоторые тесты направлены на прогнозирование пользы от лечения EGFR, как Veristrat .
В 2014 году сообщалось, что лабораторные исследования с использованием генно-инженерных стволовых клеток для нацеливания на EGFR у мышей оказались многообещающими. EGFR является хорошо известной мишенью для моноклональных антител и специфических ингибиторов тирозинкиназы.
Мишень для агентов визуализации
Были разработаны агенты визуализации, которые идентифицируют EGFR-зависимые раки с использованием меченого EGF. Возможность визуализации экспрессии EGFR in vivo была продемонстрирована в нескольких исследованиях.
Взаимодействия
Было показано, что рецептор эпидермального фактора роста взаимодействует с:
У плодовых мух рецептор эпидермального фактора роста взаимодействует со шпицами .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Карпентер Г (1987). «Рецепторы эпидермального фактора роста и митогенов других полипептидов». Ежегодный обзор биохимии . 56 (1): 881–914. DOI : 10.1146 / annurev.bi.56.070187.004313 . PMID 3039909 .
- Бунстра Дж., Райкен П., Хамбель Б., Кремерс Ф., Ферклей А., ван Берген ан Хенегувен П. (май 1995 г.). «Фактор роста эпидермиса». Cell Biology International . 19 (5): 413–30. DOI : 10,1006 / cbir.1995.1086 . PMID 7640657 . S2CID 20186286 .
- Карпентер Г (август 2000 г.). «Рецептор EGF: связь для трафика и передачи сигналов». BioEssays . 22 (8): 697–707. DOI : 10.1002 / 1521-1878 (200008) 22: 8 <697 :: АИД-BIES3> 3.0.CO; 2-1 . PMID 10918300 .
- Филардо Э.Дж. (февраль 2002 г.). «Трансактивация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) эстрогеном через рецептор, связанный с G-белком, GPR30: новый сигнальный путь с потенциальным значением для рака груди». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 80 (2): 231–8. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (01) 00190-X . PMID 11897506 . S2CID 34995614 .
- Тиганис Т. (январь 2002 г.). «Белковые тирозинфосфатазы: дефосфорилирование рецептора эпидермального фактора роста» . IUBMB Life . 53 (1): 3–14. DOI : 10.1080 / 15216540210811 . PMID 12018405 . S2CID 8376444 .
- Ди Фьоре П.П., Scita G (октябрь 2002 г.). «Eps8 среди GTPases». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 34 (10): 1178–83. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (02) 00064-X . PMID 12127568 .
- Бенаим Дж., Вильялобо А. (август 2002 г.). «Фосфорилирование кальмодулина. Функциональные последствия» (PDF) . Европейский журнал биохимии / FEBS . 269 (15): 3619–31. DOI : 10.1046 / j.1432-1033.2002.03038.x . hdl : 10261/79981 . PMID 12153558 .
- Leu TH, Maa MC (январь 2003 г.). «Функциональное значение взаимодействия между рецептором EGF и c-Src». Границы биологических наук . 8 (1–3): s28–38. DOI : 10,2741 / 980 . PMID 12456372 . S2CID 20827945 .
- Андерсон Н.Л., Андерсон Н.Г. (ноябрь 2002 г.). «Протеом плазмы человека: история, характер, диагностические перспективы» . Молекулярная и клеточная протеомика . 1 (11): 845–67. DOI : 10.1074 / mcp.R200007-MCP200 . PMID 12488461 .
- Кари С., Чан Т.О., Роша де Квадрос М., Родек Ю. (январь 2003 г.). «Нацеленность на рецептор эпидермального фактора роста при раке: апоптоз занимает центральное место». Исследования рака . 63 (1): 1–5. PMID 12517767 .
- Bonaccorsi L, Muratori M, Carloni V, Zecchi S, Formigli L, Forti G, Baldi E (февраль 2003 г.). «Рецептор андрогенов и инвазия рака простаты». Международный журнал андрологии . 26 (1): 21–5. DOI : 10.1046 / j.1365-2605.2003.00375.x . ЛВП : 2158/252370 . PMID 12534934 .
- Reiter J, Maihle NJ (май 2003 г.). «Характеристика и экспрессия новых изоформ EGFR 60 и 110 кДа в плаценте человека». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 995 (1): 39–47. Bibcode : 2003NYASA.995 ... 39R . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2003.tb03208.x . PMID 12814937 . S2CID 9377682 .
- Адамс Т.Э., МакКерн Н.М., Уорд К.В. (июнь 2004 г.). «Передача сигналов рецептором инсулиноподобного фактора роста 1 типа: взаимодействие с рецептором эпидермального фактора роста». Факторы роста . 22 (2): 89–95. DOI : 10.1080 / 08977190410001700998 . PMID 15253384 . S2CID 86844427 .
- Фергюсон К.М. (ноябрь 2004 г.). «Активные и неактивные конформации рецептора эпидермального фактора роста». Труды биохимического общества . 32 (Pt 5): 742–5. DOI : 10.1042 / BST0320742 . PMID 15494003 .
- Chao C, Hellmich MR (декабрь 2004 г.). «Двунаправленная передача сигналов между рецепторами желудочно-кишечного пептидного гормона и рецептором эпидермального фактора роста». Факторы роста . 22 (4): 261–8. DOI : 10.1080 / 08977190412331286900 . PMID 15621729 . S2CID 35208079 .
- Карлссон Дж., Рен З.П., Вестер К., Сундберг А.Л., Хелдин Н.Е., Хесселагер Дж., Перссон М., Гедда Л., Толмачев В., Лундквист Х., Бломквист Э., Нистер М. (март 2006 г.). «Планирование внутриполостной анти-EGFR радионуклидной терапии глиом. Обзор литературы и данные по экспрессии EGFR». Журнал нейроонкологии . 77 (1): 33–45. DOI : 10.1007 / s11060-005-7410-Z . PMID 16200342 . S2CID 42293693 .
- Скартоцци М., Пьерантони С., Берарди Р., Антоньоли С., Беарци И., Кашину С. (апрель 2006 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста: многообещающая терапевтическая мишень для лечения колоректального рака». Аналитическая и количественная цитология и гистология . 28 (2): 61–8. PMID 16637508 .
- Прудкин Л., Вистуба II (октябрь 2006 г.). «Аномалии рецепторов эпидермального фактора роста при раке легких. Патогенетические и клинические последствия». Анналы диагностической патологии . 10 (5): 306–15. DOI : 10.1016 / j.anndiagpath.2006.06.011 . PMID 16979526 .
- Ахмед С.М., Салгия Р. (ноябрь 2006 г.). «Мутации рецептора эпидермального фактора роста и восприимчивость к таргетной терапии при раке легких». Респирология . 11 (6): 687–92. DOI : 10.1111 / j.1440-1843.2006.00887.x . PMID 17052295 . S2CID 38429131 .
- Чжан X, Чанг А. (март 2007 г.). «Соматические мутации рецептора эпидермального фактора роста и немелкоклеточный рак легкого» . Журнал медицинской генетики . 44 (3): 166–72. DOI : 10.1136 / jmg.2006.046102 . PMC 2598028 . PMID 17158592 .
- Коэнурам М., Саиф М.В. (2007). «Стратегии ингибирования рецепторов эпидермального фактора роста при раке поджелудочной железы: прошлое, настоящее и будущее». JOP . 8 (1): 4–15. PMID 17228128 .
- Меллингхофф И.К., Клогези Т.Ф. , Мишель П.С. (январь 2007 г.). «PTEN-опосредованная устойчивость к ингибиторам киназы рецептора эпидермального фактора роста» . Клинические исследования рака . 13 (2 Pt 1): 378–81. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1992 . PMID 17255257 .
- Накамура JL (апрель 2007 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста в злокачественных глиомах: патогенез и терапевтическое значение». Мнение экспертов о терапевтических целях . 11 (4): 463–72. DOI : 10.1517 / 14728222.11.4.463 . PMID 17373877 . S2CID 21947310 .
внешние ссылки
- Рецептор эпидермального фактора роста в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00533 (рецептор эпидермального фактора роста человека) в PDBe-KB .
