Эпигенетические часы - Epigenetic clock

Эпигенетические часы являются биохимическим тестом , который может быть использован для измерения возраста. Тест основан на уровнях метилирования ДНК , измеряя накопление метильных групп в молекулах ДНК.

История

Сильное влияние возраста на уровни метилирования ДНК было известно с конца 1960-х годов. Обширная литература описывает наборы CpG , уровни метилирования ДНК которых коррелируют с возрастом, например, первая убедительная демонстрация того, что уровни метилирования ДНК в слюне могут генерировать предикторы возраста со средней точностью 5,2 года, была опубликована командой Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, в которую входили Свен Бокландт, Стив Хорват , и Эрик Вилен в 2011 г. (Bocklandt et al. 2011). Лаборатории по Трей Айдикера и Kang Zhang на Университете Калифорнии, Сан - Диего опубликовали Ханнум эпигенетической часы (Ханнум 2013), который состоял из 71 маркеров , которые точно оценивают возраст в зависимости от уровня метилирования в крови. Первые мульти-тканевые эпигенетические часы, эпигенетические часы Хорвата, были разработаны Стивом Хорватом , профессором генетики человека и биостатистики Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (Horvath 2013). Хорват потратил более 4 лет на сбор общедоступных данных о метилировании ДНК Illumina и определение подходящих статистических методов.

Личная история открытия была опубликована в журнале Nature . Средство оценки возраста было разработано с использованием 8000 образцов из 82 наборов данных массива метилирования ДНК Illumina, охватывающих 51 здоровую ткань и тип клеток. Основное нововведение эпигенетических часов Хорватии заключается в их широкой применимости: один и тот же набор из 353 CpG и один и тот же алгоритм прогнозирования используется независимо от источника ДНК в организме, то есть не требует каких-либо корректировок или смещений. Это свойство позволяет сравнивать возраст различных участков человеческого тела, используя одни и те же часы старения.

Связь с причиной биологического старения

Пока неизвестно, что именно измеряется возрастом метилирования ДНК. Хорват предположил, что возраст метилирования ДНК измеряет совокупный эффект эпигенетической поддерживающей системы, но детали неизвестны. Тот факт, что возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в более позднем возрасте, был использован для доказательства того, что это связано с процессом, вызывающим старение. Однако, если конкретный CpG играет прямую причинную роль в процессе старения, создаваемая им смертность снижает вероятность его наблюдения у пожилых людей, что снижает вероятность того, что сайт будет выбран в качестве предиктора; Таким образом, 353-часовой CpG, вероятно, не имеет причинно-следственного действия. Скорее, эпигенетические часы фиксируют эмерджентное свойство эпигенома.

Эпигенетическая часовая теория старения

В 2010 году была предложена новая объединяющая модель старения и развития сложных заболеваний, включающая классические теории старения и эпигенетику. Хорват и Радж расширили эту теорию, предложив теорию старения эпигенетических часов со следующими принципами:

  • Биологическое старение является непреднамеренным следствием как программ развития, так и программ поддержания, молекулярные следы которых дают основание для оценок возраста метилирования ДНК.
  • Точные механизмы, связывающие врожденные молекулярные процессы (лежащие в основе возраста ДНК) со снижением функции тканей, вероятно, связаны как с внутриклеточными изменениями (ведущими к потере клеточной идентичности), так и с тонкими изменениями клеточного состава, например, с полностью функционирующими соматическими стволовыми клетками.
  • На молекулярном уровне возраст ДНК - это проксимальное считывание набора врожденных процессов старения, которые вступают в сговор с другими независимыми первопричинами старения в ущерб функции тканей.

Мотивация для биологических часов

В целом ожидается, что часы биологического старения и биомаркеры старения найдут множество применений в биологических исследованиях, поскольку возраст является фундаментальной характеристикой большинства организмов . Точные измерения биологического возраста (часы биологического старения) могут быть полезны для

В целом ожидается, что биологические часы будут полезны для изучения того, что вызывает старение и что можно сделать против него. Однако они могут отражать только эффекты вмешательств, которые влияют на скорость будущего старения, то есть наклон кривой Гомперца, по которому смертность увеличивается с возрастом, а не те меры, которые действуют в определенный момент времени, например, для снижения смертности во всем мире. всех возрастов, т.е. пересечение кривой Гомперца.

Свойства часов Хорватии

Часы определяются как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. 353 маркеров измерение метилирования ДНК из CpG динуклеотидов . Расчетный возраст («прогнозируемый возраст» в математическом использовании), также называемый возрастом метилирования ДНК, имеет следующие свойства: во-первых, он близок к нулю для эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток ; во-вторых, это коррелирует с количеством клеточных пассажей ; в-третьих, это дает начало в высшей степени наследуемой мере ускорения старения; и, в-четвертых, он применим к тканям шимпанзе (которые используются в качестве человеческих аналогов для целей биологических испытаний). Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости тикания эпигенетических часов, которая замедляется до постоянной скорости (линейная зависимость) после достижения зрелости (возраст 20 лет). Тот факт, что возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в более позднем возрасте даже после поправки на известные факторы риска, совместим с множеством причинно-следственных связей, например с общей причиной для обоих. Точно так же маркеры физического и умственного развития связаны с эпигенетическими часами (более низкие способности связаны с ускорением возраста). Он систематически занижает возраст пожилых людей.

Отличительные особенности эпигенетических часов Хорватии включают их применимость к широкому спектру тканей и типов клеток. Так как он позволяет сравнивать возраст разных тканей одного и того же субъекта, его можно использовать для идентификации тканей, которые демонстрируют признаки ускоренного старения из-за болезни.

Статистический подход

Основной подход состоит в формировании средневзвешенного значения 353 тактовых CpG, которое затем преобразуется в возраст ДНК с использованием функции калибровки. Функция калибровки показывает, что эпигенетические часы имеют высокую скорость тикания до взрослого возраста, после чего они замедляются до постоянной скорости. Используя наборы обучающих данных, Хорват использовал модель регрессии со штрафами ( эластичная сетевая регуляризация ) для регрессии откалиброванной версии хронологического возраста на 21 369 CpG-зондах, которые присутствовали как на платформе Illumina 450K, так и 27K и имели менее 10 пропущенных значений. Возраст ДНКм определяется как предполагаемый («прогнозируемый») возраст. Предиктор эластичной сети автоматически выбрал 353 CpG. 193 из 353 CpG положительно коррелируют с возрастом, а остальные 160 CpG отрицательно коррелируют с возрастом. Программное обеспечение R и свободно доступный веб-инструмент можно найти на следующей веб-странице.

Точность

Средняя ошибка оценочного возраста составляет 3,6 года для широкого спектра тканей и типов клеток, хотя у людей старшего возраста она увеличивается.Эпигенетические часы хорошо работают в гетерогенных тканях (например, цельная кровь, мононуклеарные клетки периферической крови, образцы мозжечка, затылочная кора , буккальный эпителий, толстая кишка, жировая ткань, почки, печень, легкие, слюна, шейка матки, эпидермис, мышцы), а также в отдельных типах клеток, таких как CD4 Т-клетки, моноциты CD14, глиальные клетки, нейроны, иммортализованные В-клетки, мезенхимальные стромальные клетки. Однако точность до некоторой степени зависит от источника ДНК.

Сравнение с другими биологическими часами

Эпигенетические часы приводят к предсказанию хронологического возраста, которое имеет коэффициент корреляции Пирсона r = 0,96 с хронологическим возрастом (рис. 2 в). Таким образом, возрастная корреляция близка к своему максимально возможному значению корреляции, равному 1. Другие биологические часы основаны на а) длине теломер , б) уровнях экспрессии p16INK4a (также известном как локус INK4a / ARF) и в) микросателлитных мутациях. Корреляция между хронологическим возрастом и длиной теломер составляет r = -0,51 у женщин и r = -0,55 у мужчин. Корреляция между хронологическим возрастом и уровнями экспрессии p16INK4a в Т-клетках составляет r = 0,56.

Приложения часов Хорватии

Сопоставляя возраст метилирования ДНК (оценочный возраст) с хронологическим возрастом, можно определить меры ускорения возраста. Возрастное ускорение можно определить как разницу между возрастом метилирования ДНК и хронологическим возрастом. В качестве альтернативы его можно определить как остаток, который является результатом регрессии возраста ДНК по хронологическому возрасту. Последняя мера привлекательна тем, что не коррелирует с хронологическим возрастом. Положительное / отрицательное значение ускорения эпигенетического возраста предполагает, что основная ткань стареет быстрее / медленнее, чем ожидалось.

Генетические исследования эпигенетического ускорения возраста

Наследственность в широком смысле (определенная с помощью формулы Фальконера ) возрастного ускорения крови у пожилых людей составляет около 40%, но, по-видимому, она намного выше у новорожденных. Точно так же возрастное ускорение мозговой ткани (префронтальной коры) было обнаружено на 41% у пожилых людей. Полногеномные исследования ассоциации (GWAS) ускорения эпигенетического возраста в посмертных образцах мозга выявили несколько SNP на уровне значимости в масштабе всего генома. GWAS ускорения возраста в крови идентифицировал несколько значимых для всего генома генетических локусов, включая локус гена обратной транскриптазы теломеразы ( TERT ). Генетические варианты, связанные с большей длиной теломер лейкоцитов в гене TERT, парадоксальным образом обеспечивают более высокое ускорение эпигенетического возраста в крови.

Факторы образа жизни

В целом факторы образа жизни имеют лишь слабую связь с эпигенетическим ускорением возраста в крови. Поперечные исследования темпов внешнего эпигенетического старения в крови показывают, что снижение эпигенетического старения коррелирует с высшим образованием, диетой с высоким содержанием растений с постным мясом, умеренным потреблением алкоголя, физической активностью и рисками, связанными с метаболическим синдромом . Однако исследования показывают, что высокий уровень потребления алкоголя связан с ускоренным старением определенных эпигенетических часов.

Ожирение и метаболический синдром

Эпигенетические часы использовались для изучения взаимосвязи между высоким индексом массы тела (ИМТ) и возрастом метилирования ДНК в крови, печени, мышцах и жировой ткани человека. Значимая корреляция (r = 0,42) между ИМТ и ускорением эпигенетического возраста может наблюдаться для печени. Значительно больший размер выборки (n = 4200 образцов крови) выявил слабую, но статистически значимую корреляцию (r = 0,09) между ИМТ и внутренним возрастным ускорением крови. В том же большом исследовании было обнаружено, что различные биомаркеры метаболического синдрома (уровни глюкозы, инсулина, триглицеридов, С-реактивный белок, соотношение талии и бедер ) были связаны с ускорением эпигенетического возраста в крови. И наоборот, высокие уровни хорошего холестерина ЛПВП были связаны с более низкой скоростью эпигенетического старения крови. Другое исследование предполагает очень сильную связь между более высоким индексом массы тела , соотношением талии и бедер и окружностью талии и ускоренными эпигенетическими часами, а также доказательства того, что физическая активность может уменьшить эти эффекты.

Ткань женской груди старше, чем ожидалось

Возраст ДНКм выше хронологического возраста в ткани женской груди, прилегающей к ткани рака груди. Поскольку нормальная ткань, прилегающая к другим типам рака, не проявляет подобного эффекта ускорения старения, это открытие предполагает, что нормальная ткань женской груди стареет быстрее, чем другие части тела. Точно так же было обнаружено, что образцы нормальной ткани молочной железы от женщин, не страдающих раком, значительно старше образцов крови, взятых у тех же женщин в то же время.

Рак груди у женщин

В исследовании трех эпигенетических часов и риска рака молочной железы было обнаружено, что возраст ДНК увеличился в образцах крови женщин, здоровых от рака, за годы до постановки диагноза.

Раковая ткань

Раковые ткани показывают как положительные, так и отрицательные эффекты ускорения старения. Для большинства типов опухолей не наблюдается значимой связи между возрастным ускорением и морфологией опухоли (степень / стадия). В среднем раковые ткани с мутированным TP53 имеют меньшее ускорение старения, чем ткани без него. Кроме того, раковые ткани с высоким возрастным ускорением, как правило, имеют меньше соматических мутаций, чем ткани с низким возрастным ускорением. Возрастное ускорение тесно связано с различными геномными аберрациями в раковых тканях. Соматические мутации рецепторов эстрогена или рецепторов прогестерона связаны с ускоренным возрастом ДНК при раке груди. Образцы колоректального рака с мутацией BRAF (V600E) или гиперметилированием промотора гена репарации ошибочного спаривания MLH1 связаны с повышенным возрастным ускорением. Ускорение возраста в мультиформных образцах глиобластомы в значительной степени связано с определенными мутациями в H3F3A . Одно исследование предполагает, что эпигенетический возраст ткани крови может быть прогностическим фактором заболеваемости раком легких.

Трисомия 21 (синдром Дауна)

Синдром Дауна влечет за собой повышенный риск многих хронических заболеваний, которые обычно связаны с пожилым возрастом. Клинические проявления ускоренного старения предполагают, что трисомия 21 увеличивает биологический возраст тканей, но молекулярные доказательства этой гипотезы немногочисленны. Согласно эпигенетическим часам, трисомия 21 значительно увеличивает возраст крови и тканей мозга (в среднем на 6,6 года).

Невропатология, связанная с болезнью Альцгеймера

Было обнаружено, что эпигенетическое возрастное ускорение префронтальной коры головного мозга человека коррелирует с несколькими нейропатологическими измерениями, которые играют роль в болезни Альцгеймера. Кроме того, было обнаружено, что это связано со снижением глобального когнитивного функционирования и функционирования памяти у людей с болезнью Альцгеймера. Эпигенетический возраст крови связан с когнитивными функциями у пожилых людей. В целом, эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что эпигенетические часы подходят для измерения биологического возраста мозга.

Мозжечок стареет медленно

Было трудно идентифицировать ткани, которые, по-видимому, избегают старения из-за отсутствия биомаркеров возраста тканей, которые позволяют сравнивать возраст различных тканей. Применение эпигенетических часов к 30 анатомическим участкам у шести долгожителей и более молодых субъектов показало, что мозжечок стареет медленно: он примерно на 15 лет моложе, чем ожидалось у столетних. Это открытие может объяснить, почему мозжечок демонстрирует меньше нейропатологических признаков возрастной деменции по сравнению с другими областями мозга. У более молодых людей (например, моложе 70 лет) области мозга и клетки мозга примерно одного возраста. Было идентифицировано несколько SNP и генов, которые относятся к эпигенетическому возрасту мозжечка.

Болезнь Хантингтона

Было обнаружено, что болезнь Хантингтона увеличивает скорость эпигенетического старения нескольких областей мозга человека.

Долгожители стареют медленно

Потомки полувысоких долгожителей (субъекты, достигшие возраста 105–109 лет) имеют более низкий эпигенетический возраст, чем контрольная группа того же возраста (разница в возрасте = 5,1 года по крови), а долгожители моложе (8,6 лет), чем ожидалось, исходя из их возраста. хронологический возраст.

ВИЧ-инфекция

Заражение вирусом иммунодефицита человека-1 ( ВИЧ ) связано с клиническими симптомами ускоренного старения, о чем свидетельствует рост числа и разнообразия возрастных заболеваний в относительно молодом возрасте. Но было трудно обнаружить эффект ускоренного старения на молекулярном уровне. Анализ эпигенетических часов человеческой ДНК от ВИЧ-положительных субъектов и контрольной группы выявил значительный эффект ускорения старения в тканях мозга (7,4 года) и крови (5,2 года) из-за инфекции ВИЧ-1. Эти результаты согласуются с независимым исследованием, которое также обнаружило увеличение возраста на 5 лет в крови пациентов с ВИЧ и сильное влияние локуса HLA.

болезнь Паркинсона

Крупномасштабное исследование предполагает, что кровь субъектов с болезнью Паркинсона проявляет (относительно слабые) эффекты ускоренного старения.

Расстройство развития: синдром X

Дети с очень редким заболеванием, известным как синдром X, сохраняют вид постоянных черт, подобных малышам, в процессе старения от рождения до взрослого возраста. Поскольку физическое развитие этих детей резко задерживается, они кажутся маленькими или, в лучшем случае, дошкольниками. Согласно анализу эпигенетических часов, ткань крови от случаев синдрома X не моложе ожидаемого.

Менопауза ускоряет эпигенетическое старение

Следующие результаты убедительно свидетельствуют о том, что потеря женских гормонов в результате менопаузы ускоряет скорость эпигенетического старения крови и, возможно, других тканей. Во-первых, было обнаружено , что ранняя менопауза связана с повышенным эпигенетическим возрастным ускорением крови. Во-вторых, хирургическая менопауза (из-за двусторонней овариэктомии ) связана с эпигенетическим ускорением возраста в крови и слюне. В-третьих, гормональная терапия в период менопаузы , которая снижает гормональные потери, связана с отрицательным возрастным ускорением роста клеток ротовой полости (но не клеток крови). В-четвертых, генетические маркеры, связанные с ранней менопаузой, также связаны с увеличением эпигенетического ускорения возраста в крови.

Клеточное старение против эпигенетического старения

Неясным аспектом биологического старения является природа и роль стареющих клеток. Неясно, являются ли три основных типа клеточного старения, а именно репликативное старение, старение, вызванное онкогенами и старение, вызванное повреждением ДНК, описанием одного и того же явления, вызванного разными источниками, или каждый из них отличается, и как они связаны. при эпигенетическом старении. Было обнаружено, что индукция репликативного старения (RS) и старения, индуцированного онкогенами (OIS), сопровождается эпигенетическим старением первичных клеток, но старение, вызванное повреждением ДНК, не сопровождается, хотя RS и OIS активируют путь ответа клеточного повреждения ДНК. Эти результаты подчеркивают независимость клеточного старения от эпигенетического старения. В соответствии с этим, иммортализованные теломеразой клетки продолжали стареть (согласно эпигенетическим часам), не подвергаясь лечению какими-либо индукторами старения или агентами, повреждающими ДНК, что подтверждает независимость процесса эпигенетического старения от теломер, клеточного старения и путь ответа на повреждение ДНК. Хотя отделение старения от клеточного старения кажется на первый взгляд несовместимым с тем фактом, что стареющие клетки вносят вклад в физическое проявление старения организма, как продемонстрировали Baker et al., Где удаление стареющих клеток замедляет старение.

Однако анализ эпигенетических часов старения предполагает, что клеточное старение - это состояние, в которое клетки вынуждены находиться в результате внешнего давления, такого как повреждение ДНК, эктопическая экспрессия онкогенов и исчерпывающая пролиферация клеток, чтобы восполнить те, которые были устранены внешними факторами / факторами окружающей среды. Эти стареющие клетки в достаточном количестве, вероятно, вызовут разрушение тканей, которое интерпретируется как старение организма. Однако на клеточном уровне старение, измеряемое эпигенетическими часами, отличается от старения. Это внутренний механизм, который существует с момента рождения клетки и продолжается. Это означает, что если клетки не перестанут стареть под действием внешнего давления, описанного выше, они все равно продолжат стареть. Это согласуется с тем фактом, что мыши с естественно длинными теломерами все еще стареют и в конечном итоге умирают, даже если их длина теломер намного больше критического предела, и они стареют преждевременно, когда их теломеры принудительно укорачиваются из-за репликативного старения. Следовательно, клеточное старение - это путь, по которому клетки преждевременно выходят из естественного хода клеточного старения.

Влияние пола и расы / этнической принадлежности

Мужчины стареют быстрее женщин из-за ускорения эпигенетического возраста в крови, мозге, слюне, но это зависит от исследуемой структуры и образа жизни. Метод эпигенетических часов применяется ко всем исследованным расовым / этническим группам в том смысле, что возраст ДНК сильно коррелирует с хронологическим возрастом. Но этническая принадлежность может быть связана с ускорением эпигенетического возраста. Например, кровь латиноамериканцев и тсимане стареет медленнее, чем кровь других популяций, что может объяснить парадокс латиноамериканской смертности .

Эффект омоложения за счет трансплантации стволовых клеток в кровь

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , при которой эти клетки пересаживаются от молодого донора к более старшему реципиенту, омолаживает эпигенетический возраст крови до возраста донора. Однако болезнь «трансплантат против хозяина» связана с увеличением возраста метилирования ДНК.

Прогерия

Прогерия у взрослых, также известная как синдром Вернера, связана с ускорением эпигенетического возраста в крови. Образцы фибробластов от детей с прогерией Хатчинсона-Гилфорда демонстрируют ускоренные эффекты эпигенетического старения согласно эпигенетическим часам «кожа и кровь», но не согласно оригинальным пан-тканевым часам от Хорват.

Биологический механизм за эпигенетическими часами

Несмотря на то, что биомаркеры старения, основанные на данных о метилировании ДНК, позволили точно оценить возраст любой ткани на протяжении всего жизненного цикла, точный биологический механизм, лежащий в основе эпигенетических часов, в настоящее время неизвестен. Однако эпигенетические биомаркеры могут помочь решить давние вопросы во многих областях, включая центральный вопрос: почему мы стареем? Чтобы понять суть механизмов, лежащих в основе эпигенетических часов, было бы целесообразно провести сравнение и найти взаимосвязь между показаниями эпигенетических часов и транскриптомными часами старения. На данный момент в литературе были предложены следующие объяснения.

Возможное объяснение 1: Эпигеномная система обслуживания

Хорват предположил, что его часы являются результатом метилирования, оставленного эпигеномной системой поддержания.

Возможное объяснение 2: Не восстановленные повреждения ДНК

Часто возникают эндогенные повреждения ДНК, включая около 50 двухцепочечных разрывов ДНК на клеточный цикл и около 10 000 окислительных повреждений в день (см. Повреждение ДНК (естественное) ). Во время репарации двухцепочечных разрывов вносятся многие эпигенетические изменения, и в некотором проценте случаев эпигенетические изменения остаются после завершения репарации, включая повышенное метилирование промоторов CpG-островков. Подобные, но обычно преходящие эпигенетические изменения были недавно обнаружены во время восстановления окислительных повреждений, вызванных H 2 O 2 , и было высказано предположение, что иногда эти эпигенетические изменения могут также сохраняться после восстановления. Эти накопленные эпигенетические изменения могут вносить вклад в эпигенетические часы. Накопление эпигенетических изменений может происходить параллельно с накоплением не восстановленных повреждений ДНК, которые, как предполагается, вызывают старение (см. Теорию старения с повреждениями ДНК ).

Другие методы оценки возраста на основе уровней метилирования ДНК

В литературе описано несколько других оценок возраста.

1) Weidner et al. (2014) описывают оценку возраста для ДНК из крови, которая использует только три сайта CpG генов, на которые практически не влияет старение (cg25809905 в интегрине, альфа 2b (ITGA2B); cg02228185 в аспартоацилазе (ASPA) и cg17861230 в фосфодиэстеразе 4C, специфичной для цАМФ (PDE4C). )). Оценка возраста Weidener et al. (2014) относится только к крови. Даже в крови эта разреженная оценка намного менее точна, чем эпигенетические часы Хорват (Horvath 2014), когда применяется к данным, сгенерированным платформами Illumina 27K или 450K. Но редкая оценка была разработана для данных пиросеквенирования и очень рентабельна.

2) Hannum et al. (2013) сообщают о нескольких оценках возраста: по одной для каждого типа ткани. Каждая из этих оценок требует ковариантной информации (например, пола, индекса массы тела, партии). Авторы отмечают, что каждая ткань привела к четкому линейному смещению (пересечение и наклон). Поэтому авторам пришлось скорректировать оценку возраста по крови для каждого типа ткани, используя линейную модель. Когда оценщик Ханнума применяется к другим тканям, это приводит к высокой ошибке (из-за плохой калибровки), как видно из рисунка 4А у Hannum et al. (2013). Hannum et al. скорректировали свой оценочный возраст на основе крови (регулируя наклон и член пересечения), чтобы применить его к другим типам тканей. Поскольку на этом этапе настройки удаляются различия между тканями, оценочная функция на основе крови от Hannum et al. не может использоваться для сравнения возраста различных тканей / органов. Напротив, отличительной особенностью эпигенетических часов является то, что не нужно выполнять такой шаг калибровки: они всегда используют одни и те же CpG и одинаковые значения коэффициентов. Таким образом, эпигенетические часы Хорватса можно использовать для сравнения возраста разных тканей / клеток / органов одного и того же человека. В то время как оценки возраста от Hannum et al. не могут использоваться для сравнения возраста различных нормальных тканей, их можно использовать для сравнения возраста раковой ткани с возрастом соответствующей нормальной (незлокачественной) ткани. Hannum et al. сообщили о явных эффектах ускорения старения при всех видах рака. Напротив, эпигенетические часы Хорватии показывают, что некоторые типы рака (например, тройной отрицательный рак груди или карцинома тела матки) демонстрируют отрицательное возрастное ускорение, то есть раковая ткань может быть намного моложе, чем ожидалось. Важное различие связано с дополнительными ковариатами. При оценке возраста Ханнума используются такие ковариаты, как пол, индекс массы тела, статус диабета, этническая принадлежность и группа. Поскольку новые данные включают разные пакеты, их нельзя применять непосредственно к новым данным. Однако авторы представляют значения коэффициентов для своих CpG в дополнительных таблицах, которые можно использовать для определения совокупного показателя, который имеет тенденцию сильно коррелировать с хронологическим возрастом, но может быть плохо откалиброван (т. Е. Приводить к большим ошибкам).

Сравнение трех предикторов возраста, описанных в A) Хорват (2013), [10] B) Ханнум (2013), [9] и C) Weidener (2014), [61] соответственно. По оси абсцисс отложен хронологический возраст в годах, по оси ординат - прогнозируемый возраст. Сплошная черная линия соответствует y = x. Эти результаты были получены в независимом наборе данных о метилировании крови, который не использовался при построении этих предикторов (данные получены в ноябре 2014 г.).

3) Джулиани и др. идентифицировать участки генома, уровень метилирования ДНК которых коррелирует с возрастом зубов человека. Они предлагают оценить метилирование ДНК в генах ELOVL2, FHL2 и PENK в ДНК, полученной как из цемента, так и из пульпы одних и тех же современных зубов. Они хотят применить этот метод также к историческим и относительно древним человеческим зубам.

4) Галкин и др. использовали глубокие нейронные сети для тренировки часов эпигенетического старения с беспрецедентной точностью, используя более 6000 образцов крови. Часы используют информацию из 1000 сайтов CpG и предсказывают людей с определенными состояниями старше здоровых людей: ВЗК , лобно-височную деменцию , рак яичников, ожирение. Часы старения планируется выпустить для общего пользования в 2021 году дочерней компанией Insilico Medicine Deep Longevity.

В многоцентровом сравнительном исследовании 18 исследовательских групп с трех континентов сравнили все многообещающие методы анализа метилирования ДНК в клинике и определили наиболее точные методы, сделав вывод, что эпигенетические тесты, основанные на метилировании ДНК, являются зрелой технологией, готовой для широкого клинического использования.

Другие виды

Wang et al. (В печени мышей) и Petkovich et al. (на основе профилей метилирования ДНК крови мышей) исследовали, испытывают ли мыши и люди аналогичные модели изменения метилома с возрастом. Они обнаружили, что мыши, получавшие меры по увеличению продолжительности жизни (такие как ограничение калорий или диетический рапамицин), были значительно моложе в эпигенетическом возрасте, чем их нелеченные контрольные животные дикого типа, соответствующие возрасту. Мышей возраст предикторы также определяют долговечность эффекты генов нокаутов и омоложения фибробластов , полученный из ИПСКА .

Срединная абсолютная погрешность определения возраста мышей, основанная на метилировании ДНК в 329 уникальных сайтах CpG, составляет менее четырех недель (~ 5 процентов продолжительности жизни). Попытка использовать сайты часов человека у мышей для предсказания возраста показала, что часы человека не полностью сохраняются у мышей. Различия между часами человека и мыши предполагают, что эпигенетические часы нужно настраивать специально для разных видов.

В 2021 году был опубликован новый метод старения омаров, в котором использовались часы на основе метилирования рибосомной ДНК, которые могут позволить неинвазивный отбор проб и старение популяций диких европейских омаров (Homarus gammarus).

Изменения в паттернах метилирования ДНК имеют большой потенциал для оценки возраста и поиска биомаркеров у домашних и диких животных.

использованная литература

дальнейшее чтение