Автоинъектор адреналина - Epinephrine autoinjector

Автоинъектор адреналина
Epi-Pen 2016.jpg
Mylan 0,3 мг EpiPen, автоинъектор адреналина
Другие имена эпипен

Эпинефрин автоинъектор (или адреналин автоинъектор ) представляет собой медицинское устройство для инжекции измеренной дозы или дозы адреналина (адреналин) с помощью автоинъектора технологии. Чаще всего используется для лечения анафилаксии . Первый автоинъектор адреналина был выпущен на рынок в 1983 году.

Медицинское использование

Участок Vastus lateralis для внутримышечной инъекции
ALK Pharma Jext300, автоинжектор адреналина, без защитной крышки

Автоинъекторы адреналина - это ручные устройства, которые носят люди с тяжелой аллергией; эпинефрин поставляется устройством является экстренным средством для лечения анафилаксии .

При подозрении на анафилаксию раствор адреналина следует ввести как можно скорее в виде внутримышечной инъекции в середину внешней стороны бедра, которая соответствует расположению латеральной широкой мышцы бедра . Инъекцию можно повторять каждые 5-15 минут, если реакции недостаточно. Вторая доза необходима в 16–35% эпизодов, более двух доз требуется редко; Примерно в 80% случаев вторая доза вводится медицинским работником. Неясно, каким людям может потребоваться вторая инъекция вначале. Внутримышечный путь предпочтительнее подкожного введения, поскольку последний может замедлить всасывание. Незначительные побочные эффекты адреналина включают тремор , беспокойство, головные боли и сердцебиение .

Адреналин в автоинъекторах истекает через год. Исследование на кроликах показало, что внутримышечный адреналин после истечения его срока действия снижает эффективность; Это исследование также рекомендовало, что если лекарство в просроченном устройстве не начало выпадать в осадок (если раствор не мутный и не содержит частиц), использование просроченного устройства лучше, чем отсутствие инъекции в чрезвычайной ситуации.

Дизайн

Внутренний механизм автоинъектора адреналина. 1. Четыре фиксирующих механизма, которые надежно удерживают поршень. 2. Пружина, приводящая в движение поршень и иглу (вправо). 3. Плунжер. 4. Раствор адреналина . 5. Внешнее тело. При втягивании вверх (влево) обнажает иглу и запускает фиксирующий механизм. Позже пружина возвращается, чтобы закрыть иглу после использования. 6. Игла выходит через защитный барьер, когда он прижимается к коже.

Устройства содержат фиксированную дозу адреналина и подпружиненную иглу (или, в случае AuviQ, иглу с приводом от CO 2 ), которая выходит из кончика или края устройства и проникает в кожу реципиента, чтобы доставить лекарство через внутримышечная инъекция .

Людей, которым прописаны автоинъекторы адреналина, необходимо научить пользоваться конкретным прописанным устройством. Частота непреднамеренных инъекций с использованием этих устройств неизвестна, но обзор 2009 года показал, что частота увеличивается. Случайные инъекции получают в палец или большой палец примерно в 90% случаев; они вызывают сильную местную боль, но обычно полностью проходят. Причина непреднамеренных инъекций объясняется недостатками конструкции, когда устройство ошибочно принимают за ручку, или ошибками пользователя, на каком конце устройства находится игла.

Европейское агентство по лекарственным средствам провела обзор безопасности устройств , то на рынке и обнаружили несколько факторов , которые определяют , успешно ли устройства доставки лекарственного средства в мышцы, в том числе «длину иглы, толщина жира под кожей, то , как автоматический инжектор работает (например, подпружинено или нет), угол, под которым устройство прикладывается к коже, и сила, используемая для активации устройства, а также то, насколько хорошо пользователь следует инструкциям по инъекции ». Было обнаружено, что то, насколько хорошо пользователь прошел обучение, является наиболее важным фактором, определяющим успешную доставку, и было предложено компаниям разработать более качественные учебные материалы для врачей и людей, которым прописаны устройства.

Впрыск автоинжектора Auvi-Q

Другой дизайн автоинъекторов адреналина был создан двумя братьями, которые также использовали автоинъекторы адреналина. Они осознали неудобства ношения громоздких автоинжекторов и решили придумать новое устройство для решения этих проблем, пока они учились в колледже. Братья разделились, чтобы изучать разные области с общей целью создать новое устройство. Один брат получил специальность инженера, а другой - доврачебную подготовку и получил степень доктора фармацевтических наук . В конце концов, они придумали дизайн, который имеет форму и размер смартфона, который можно положить в карман. Новое устройство также имеет выдвижную иглу и автоматизированные голосовые инструкции, помогающие пользователям правильно использовать автоинжекторы. Продукт был запущен под торговой маркой «Auvi-Q» в США и «Allerject» в Канаде.

В 2013 году врач скорой помощи Сет С. Хокинс и соавторы опубликовали методику получения нескольких дополнительных доз адреналина из использованных одноразовых автоинъекторов EpiPen и Adrenaclick. Было подчеркнуто, что это была экстренная адаптация предполагаемого дизайна для суровых условий, когда не было дополнительного адреналина. В 2016 году Робинсон и Ларо опубликовали аналогичную методику, адаптированную для использованных автоинжекторов AuviQ.

История

Премьера продукта

Автоинжекторы изначально были разработаны для быстрого введения антидотов нервно-паралитического газа в таких наборах, как Mark I NAAK . Первый современный автоинъектор с адреналином, EpiPen, был изобретен в середине 1970-х годов в компании Survival Technology в Бетесде , штат Мэриленд, США, Шелдоном Капланом и впервые был одобрен для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 1987 году.

Одним из людей, которые помогли в создании EpiPen, был Ричард Б. Торен. У него возникла идея использовать эту технологию при аллергических реакциях, потому что его дочь страдала аллергией на пчел, и ей приходилось носить с собой сложный набор на случай, если ее ужалили. Затем он помог немного изменить технологию, чтобы создать EpiPen, который мы знаем сегодня.

В 1996 году технология выживания объединилась с компанией под названием Brunswick Биомедицинские и новая компания называлась Meridian Medical Technologies Inc. . В 1997 году компания Dey, дочерняя компания Merck KGaA , приобрела исключительное право на продажу и распространение EpiPen. В 1998 году был отозван один миллион EpiPens, второй такой отзыв за год.

В 2001 году Меридиан и Дей представили двухкомпонентную версию EpiPen; В то время годовой объем продаж устройства составлял 23,9 миллиона долларов, и на его долю приходилось 75% рынка США. В 2002 году King Pharmaceuticals приобрела Meridian за 247,8 миллиона долларов наличными; сделка была завершена в январе 2003 года. Каплан продолжал совершенствовать свои конструкции на протяжении многих лет, например, зарегистрировав патент США №6767336 в 2003 году.

В 2003 году Hollister-Stier получила одобрение FDA на выпуск на рынок автоинжектора адреналина под названием Twinject, который может вводить две инъекции адреналина, на разработку которого компания потратила десять лет. В 2005 году она продала продукт компании Verus Pharmaceuticals, которая в том же году выпустила продукт. В марте 2008 года Sciele Pharma приобрела Twinject у Verus, а позже в том же году Sciele была приобретена Shionogi.

В 2007 году Mylan приобрела право на продажу EpiPen у Merck KGaA в рамках более крупной сделки. В то время годовые продажи составляли около 200 миллионов долларов, а EpiPen занимал около 90% рынка.

В 2009 году Милан и Кинг начали продавать новую версию EpiPen с тем же основным механизмом, но с более прочной пружиной, лучшими функциями безопасности и более четкими маркировками и инструкциями; Эксперт NBC News подсчитал, что затраты на перепроектирование устройства и упаковки могли составить «несколько миллионов долларов», а затраты на переоснащение производственного процесса, возможно, «исчислялись двузначными миллионами».

Развитие рынка

В 2009 году Teva Pharmaceuticals подала ANDA на продажу дженерика EpiPen в сотрудничестве с Antares Pharma Inc, производителем инъекционных систем; Pfizer и King подали на них в суд за нарушение патента США 7 449 012, срок действия которого истекал в 2025 году; Pfizer, Mylan и Teva заключили сделку в апреле 2012 года, которая позволила Teva начать продажу устройства в середине 2015 года до получения одобрения FDA.

В 2009 году Intelliject, американский стартап, разрабатывающий новый автоинъектор адреналина, передал лицензию на свой продукт компании Sanofi .

King был приобретен Pfizer в 2010 году за 3,6 миллиарда долларов наличными.

В 2010 году Sciele / Shionogi столкнулась с отзывом устройств Twinject и запустила Adrenaclick, модифицированную версию Twinject, которая могла доставить только одну дозу.

В 2010 году европейские регулирующие органы одобрили Twinject, а также одобрили новый автоинжектор адреналина производства ALK и продаваемый под торговой маркой Jext. Jext был запущен в Европейском Союзе в сентябре 2011 года.

Также в 2010 году Shionogi разрешила Greenstone, авторизованному подразделению Pfizer по производству дженериков , начать продажу авторизованного дженерика Adrenaclick. СМИ отметили, что Pfizer через Greenstone продавал автоинжектор с адреналином-дженериком, когда Pfizer приобрела King в том же году. В то время компания King and Mylan EpiPen занимала 91% мирового рынка автоинъекторов с адреналином и 96% рынка США.

В 2010 году Pfizer и King подали в суд на подразделение по производству дженериков Sandoz Novartis за нарушение патентных прав после того, как Sandoz подала ANDA на продажу дженерика EpiPen. В ответ Sandoz оспорил законность патентов, и по состоянию на июль 2016 года судебный процесс продолжался.

В 2011 году Pfizer и King подали в суд на Intelliject и Sanofi после того, как компании подали заявку на новый лекарственный препарат 505 (b) (2) для продукта, известного как «e-cue»; Pfizer, Mylan и Sanofi заключили соглашение в 2012 году в рамках сделки, которая позволила устройству выйти на рынок не ранее ноября 2012 года до получения одобрения FDA. В августе 2012 года FDA одобрило автоинжектор под названием «Auvi-Q» после того, как FDA потребовало изменить название с «e-cue». Устройство оснащено звуковым чипом для предоставления электронных голосовых инструкций, помогающих пользователю правильно использовать устройство.

В 2012 году Майлан запустил программу под названием EpiPen4Schools, чтобы продавать EpiPens оптом и со скидками для школ; Для участия в программе школы должны были согласиться не покупать автоинъекторы с адреналином у других компаний в течение года.

В декабре 2012 года Национальная ассоциация советов по образованию штатов выступила с политической инициативой, призванной «помочь советам по образованию штата в разработке политики здоровья учащихся в отношении доступа и использования автоинъекторов адреналина и анафилаксии», а также выступила за принятие законов штата, защищающих школу от юридическая ответственность за хранение и использование автоинъекторов адреналина. Гейл Конелли Манчин , мать генерального директора Mylan , Хизер Бреш , стала президентом ассоциации в 2010 году и вскоре после этого обсуждала пожертвования ассоциации от «дочерней компании». Манчин была назначена членом школьного совета штата Западная Вирджиния своим мужем Джо Манчином , тогдашним губернатором штата, в 2012 году.

В 2012 году Shionogi, производитель Adrenaclick и Twinject, объявил о прекращении их производства; она продала права на NDA компании под названием Amedra Pharmaceuticals.

В июне 2013 года Амедра перезапустила Adrenaclick. и в то же время Lineage Therapeutics запустила авторизованную генерическую версию Adrenaclick. Lineage была стопроцентной дочерней компанией Amedra, которая приобрела права на авторизованный генерик Adrenaclick у Greenstone / Pfizer.

После успешного лоббирования со стороны Милана в 2013 году «Закон о доступе школ к экстренному адреналину» стал законом после принятия Конгрессом при широкой и двухпартийной поддержке; он защищал кого-либо от ответственности, если они вводили адреналин ребенку в школе (ранее только обученным специалистам или пострадавшему разрешалось вводить препарат, и они несли ответственность), а также предоставляли некоторые финансовые стимулы для школ, которые этого не делали. У меня уже есть автоинжектор с адреналином, чтобы начать запасать их. Джо Манчин, отец генерального директора Mylan, в то время был сенатором.

В январе 2015 года Милан подал гражданскую петицию в FDA, выразив обеспокоенность по поводу заявки TEVA ANDA на продажу дженерика EpiPen, и подал дополнительное приложение позже в мае; FDA отклонило петицию в июне.

В марте 2015 года Impax Laboratories приобрела материнскую компанию Amedra и Lineage и поместила Amedra и Adrenaclick в свое подразделение Impax Specialty Pharma; в то же время компания приобрела Lineage, которую поместила вместе с общей версией Adrenaclick в свое подразделение Impax Generics.

В мае 2015 года автоинъектор адреналина Emerade, разработанный шведской компанией Medeca, был одобрен в Швеции и Германии; он был одобрен в Великобритании в 2013 году. Также в 2015 году Valeant , получившая лицензию на права у Medeca, отказалась от своих усилий по утверждению Emerade в США.

В октябре 2015 года Санофи добровольно отозвала устройства Auvi-Q и Allerject в Северной Америке. Причина, заявленная Санофи, заключалась в том, что было обнаружено, что продукты потенциально имеют неточную дозировку, что может включать невозможность доставки лекарства. В феврале 2016 года Sanofi прекратила действие своей лицензии на производство и продажу Auvi-Q, оставив Kaléo (Intelliject было переименовано) решать, как и следует ли повторно выпускать это устройство.

В 2015 году у EpiPen было 89% рынка автоинъекторов с адреналином; в первом полугодии у него было около 85% акций, а у Auvi-Q - около 10%.

В марте 2016 г. FDA отклонило предложение Teva ANDA для дженерика EpiPen, которое уже несколько раз задерживалось.

В 2015 году объем продаж Mylan EpiPens составил около 1,5 миллиарда долларов, что составило 40% прибыли Mylan. Mylan сохранил около 90% доли рынка с момента приобретения продукта и постоянно повышал цену на EpiPens, начиная с 2009 года: в 2009 году оптовая цена двух EpiPens составляла около 100 долларов; к июлю 2013 года цена составляла около 265 долларов; в мае 2015 года она составляла около 461 доллара; а в мае 2016 года цена снова выросла примерно до 609 долларов, что примерно на 500% выше цены 2009 года. Стоимость препарата и устройства для Mylan по состоянию на 2016 год составляла около 35 долларов. Летом 2016 года, когда родители готовились отправить своих детей обратно в школу и пошли в аптеки за новыми EpiPen, люди начали выражать возмущение по поводу стоимости EpiPen, и Mylan подверглась широкой и резкой критике. В сентябре 2016 года Генеральный прокурор штата Нью-Йорк начал расследование программы Mylan EpiPen4Schools в Нью-Йорке, чтобы определить, нарушают ли контракты программы антимонопольное законодательство, а Генеральный прокурор штата Западная Вирджиния начал расследование относительно того, предоставил ли Милан штату правильную скидку в соответствии с Программа скидок на лекарства Medicaid и вызвали в суд компанию, когда та отказалась предоставить документацию, запрошенную государством. В октябре 2016 года Mylan объявил о выплате 465 миллионов долларов с Министерством юстиции США по поводу скидок, выплачиваемых Mylan штатам в рамках программы Medicaid Drug Rebate Program .

5 сентября 2017 года FDA опубликовало предупреждающее письмо производителю, Meridian Medical Technologies, Inc. Агентство предупредило Meridian Medical за то, что она не провела расследование проблем с устройствами, отозвала плохие партии и не приняла меры по обнаруженным проблемам. По данным FDA, производитель устройств EpiPen не смог устранить известные неисправности в своих автоматических форсунках, несмотря на то, что поступили сотни жалоб клиентов, а сбои были связаны со смертельным исходом. Во время проверки сотрудники «Меридиан» сказали инспекторам, что им не разрешается разбирать и исследовать образцы жалоб, потому что им разрешено это делать, если только это «одобрено руководством».

16 августа 2018 года FDA одобрило первый дженерик EpiPen от Teva Pharmaceuticals.

Стремясь решить проблему нехватки EpiPens, 21 августа 2018 года FDA одобрило продление срока годности некоторых продуктов на четыре месяца.

Подразделение Sandoz Novartis объявило 9 июля 2019 года о доступности Symjepi, ручной инъекции адреналина в качестве альтернативы автоинъекторам, в версиях 0,3 мг и 0,15 мг.

Общество и культура

Бренды

По состоянию на 2015 год следующие автоинъекторы адреналина были доступны в различных частях Европы: Adrenalina WZF, Adrenaline (адреналин) 1 в 1000, раствор для инъекций автоинжектор BP, Altellus, Anapen, Emerade, EpiPen, Fastjekt, FastPen и Jext. По состоянию на 2018 год в США были доступны три фирменных продукта: Adrenaclick, Auvi-Q и EpiPen.

По состоянию на 2020 год в Канаде доступны три марки автоинжекторов: Allerject, Emerade и EpiPen. Один общий автоинжектор был одобрен Министерством здравоохранения Канады, но не продается. С 2015 по 2020 год единственным автоинжектором, продаваемым в Канаде, был EpiPen, и проблемы с производством привели к дефициту поставок в этот период. Во время нехватки EpiPens в 2018 году Министерство здравоохранения Канады временно разрешило импорт автоинъекторов Auvi-Q из США.

По состоянию на 2005 год автоинъекторы с адреналином не были доступны в большинстве развивающихся стран.

Цена

Канада

По состоянию на май 2019 года в Канаде оптовая стоимость одного EpiPen составляет примерно 95 канадских долларов .

Европа

По состоянию на сентябрь 2016 года два EpiPens стоят около 100 долларов во Франции и максимум 10 евро для участников обязательного медицинского страхования в Германии.

По состоянию на сентябрь 2016 года в Великобритании два автоинжектора Jext стоили пользователям около 8,50 фунтов стерлингов (10,85 долларов США), а Национальная служба здравоохранения платила около 48 фунтов стерлингов (61,27 долларов США), чтобы они были доступны; эта цена была примерно на 17 процентов ниже, чем в 2013 году.

Поставки автоинъекторов адреналина на 150 микрограммов были признаны «критическими» в Великобритании в октябре 2018 года. Местным фармацевтам было приказано отдавать предпочтение поставкам для детей весом 25 кг или меньше. Милан обнаружил дефицит из-за производственных проблем в мае 2018 года.

Соединенные Штаты

В октябре 2016 года генеральный директор Mylan засвидетельствовал Конгрессу, что Pfizer / King взимает с Mylan около 34,50 долларов за один EpiPen. Устройства доставляют лекарства на сумму около 1 доллара. В сентябре 2016 года инженерная консалтинговая компания Кремниевой долины провела разборочный анализ EpiPen и оценила затраты на производство и упаковку примерно в 10 долларов за упаковку из двух штук.

EpiPen, производимый Meridian Medical Technologies, дочерней компанией Pfizer, и продаваемый Mylan, доминировал на рынке. В 2007 году, когда Mylan приобрела права на продажу продукта, годовые продажи всех автоинъекторов с адреналином составляли около 200 миллионов долларов, а EpiPen занимал около 90% рынка; в 2015 году размер рынка составлял около 1,5 миллиарда долларов, и Mylan все еще принадлежало около 90% рынка. Mylan повысил цену с примерно 100 долларов за упаковку из двух EpiPen в 2007 году до примерно 600 долларов в 2016 году. В Соединенном Королевстве цена EpiPen по состоянию на 2015 год составляет 26,45 фунтов стерлингов. В Канаде они составляют около 120 канадских долларов каждая.

Mylan приобрела право продавать линейку автоинъекторов с адреналином EpiPen у Merck KGaA в рамках сделки 2007 года. Хизер Бреш , генеральный директор Mylan , увидела возможность увеличить продажи в США за счет маркетинга и пропаганды, и компания запустила маркетинговую кампанию по повышению осведомленности об опасностях анафилаксии для людей с тяжелой аллергией, что сделало бренд EpiPen идентифицируемым с автоинъекторами с адреналином. как Kleenex для тканей лица; компания также успешно лоббировала в FDA расширение маркировки, чтобы включить в нее риск анафилаксии, и параллельно успешно лоббировала Конгресс с целью разработки законодательства, делающего EpiPens доступными в общественных местах, таких как дефибрилляторы , и наняла тех же людей, с которыми Medtronic работала над законодательством о дефибрилляторах, для Сделай так.

Усилия компании Mylan по сохранению доминирующего положения на рынке были поддержаны, когда в ноябре 2015 года был отозван конкурирующий продукт Санофи, а затем, когда в марте 2016 года FDA отклонило непатентованный препарат Teva . К первой половине 2015 года продажи EpiPen составили 40 % от прибыли Милана. Эта прибыль была также частично связана с тем, что Mylan постоянно повышал цену на EpiPens, начиная с 2009 года: в 2007 году оптовая цена двух EpiPens составляла около 100 долларов; цена была примерно такой же в 2009 году; к июлю 2013 года цена составляла около 265 долларов; в мае 2015 года она составляла около 461 доллара; а в мае 2016 года цена снова выросла примерно до 609 долларов, что примерно на 500% больше, чем в 2009 году. Последнее повышение цен вызвало всеобщее возмущение в конце лета, когда родители приготовились отправить своих детей обратно в школу и пошли в аптеки, чтобы получить новые EpiPens. Некоторые американцы отреагировали на такую ​​высокую цену, купив EpiPens онлайн в аптеках за пределами США, отказавшись от новых EpiPen и полагаясь на их EpiPen с истекшим сроком годности, или вообще отказавшись от автоинжектора и заставив своих детей носить предварительно загруженные шприцы.

В ответ на критику Милан увеличил финансовую помощь, предоставляемую некоторым пациентам для приобретения EpiPens, - жест, который профессор Гарвардской медицинской школы Аарон Кессельхейм назвал «классическим пиар-ходом». Карты сбережений до 300 долларов могут использоваться только небольшим количеством людей, нуждающихся в лекарстве, и никем, участвующим в программе Medicaid . Они ничего не делают в отношении высокой цены, которую до сих пор платят страховщики, которые в конечном итоге перекладывают расходы на потребителей. В октябре 2016 года Милан объявил о мировом соглашении с Министерством юстиции США по поводу скидок, выплачиваемых Майланом штатам в рамках программы скидок на лекарства Medicaid . Конгресс и другие участники подняли вопросы о том, почему EpiPen был классифицирован как непатентованный, а не патентованный продукт в программе с 1997 года; На дженерики скидки ниже (13%), чем на патентованные (23%), и рост цен на непатентованные препараты не может быть возложен на штаты, а распространенная форма фармацевтического мошенничества заключается в неправильном отнесении патентованных лекарств к дженерикам в рамках программы. В соответствии с соглашением, Милан согласился выплатить 465 миллионов долларов и подписать соглашение о корпоративной этике, требующее, чтобы в будущем он работал лучше; мировое соглашение также разрешило дела, возбужденные государствами в отношении скидок.

По состоянию на август 2016 года авторизованный дженерик Adrenaclick стоил в розничных магазинах 142 доллара.

В сентябре 2016 года группа хакеров под названием Four Thieves Vinegar опубликовала видео и документы, описывающие то, что они называют EpiPencil, автоинжектор, который может быть построен с использованием готовых деталей, по заявленной цене около 30 долларов. В его основе лежит перепрофилированный автоинжектор инсулина. Это устройство не проходило никаких проверок со стороны регулирующих органов.

использованная литература

дальнейшее чтение