Лимфопролиферативные заболевания, связанные с вирусом Эпштейна – Барра - Epstein–Barr virus-associated lymphoproliferative diseases

Лимфопролиферативные заболевания, связанные с вирусом Эпштейна – Барра
Другие имена	EBV-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания
Специальность	Гематология , онкология , инфекционные болезни , вирусология
Причины	Вирус Эпштейна-Барра

Лимфопролиферативные заболевания, связанные с вирусом Эпштейна-Барра (также называемые EBV-ассоциированными лимфопролиферативными заболеваниями или EBV + LPD), представляют собой группу заболеваний, при которых один или несколько типов лимфоидных клеток (тип лейкоцитов ), то есть В-клетки , Т-клетки , NK-клетки и гистиоцитарно-дендритные клетки инфицированы вирусом Эпштейна-Барра (EBV). Это вызывает чрезмерное деление инфицированных клеток и связано с развитием различных незлокачественных, предраковых и злокачественных лимфопролиферативных заболеваний (LPD). Эти LPD включают хорошо известное нарушение, возникающее во время начальной инфекции EBV, инфекционный мононуклеоз и большое количество последующих нарушений, которые могут возникнуть после этого. Вирус обычно участвует в развитии и / или прогрессировании этих LPD, хотя в некоторых случаях он может быть «невинным» свидетелем , т.е. присутствовать в заболевании, но не способствовать ему.

ДПЗ, ассоциированные с ВЭБ, являются подкатегорией заболеваний, ассоциированных с ВЭБ . Не-LPD, которые имеют значительный процент случаев, связанных с инфекцией EBV (см. Инфекция вирусом Эпштейна-Барра ), включают иммунные нарушения в виде рассеянного склероза и системной красной волчанки ; злокачественные новообразования, такие как рак желудка , саркомы мягких тканей , лейомиосаркома и недифференцированный рак носоглотки ; детские расстройства синдрома Алисы в стране чудес ; и острая мозжечковая атаксия .

Около 95% населения мира инфицировано ВЭБ. Во время первоначального заражения вирус может вызывать инфекционный мононуклеоз, только незначительные неспецифические симптомы или отсутствие симптомов . Независимо от этого, вирус переходит в латентную фазу в своем хозяине, и инфицированный человек становится бессимптомным носителем ВЭБ на всю жизнь . Спустя недели, месяцы, годы или десятилетия у небольшого процента этих носителей, особенно с иммунодефицитом , развивается EBV + LPD. Во всем мире инфекция ВЭБ связана с 1–1,5% всех случаев рака. Подавляющее большинство этих опухолей, ассоциированных с EBV, являются LPD. Незлокачественные, предраковые и злокачественные формы EBV + LPD оказывают огромное влияние на здоровье в мире.

Классификация и номенклатура LPD, представленные здесь, соответствуют изменениям, внесенным Всемирной организацией здравоохранения в 2016 году. Эта классификация делит EBV + LPD на пять категорий: EBV-ассоциированные реактивные лимфоидные пролиферации, EBV-ассоциированные B-клеточные лимфопролиферативные расстройства, EBV-ассоциированные NK / Т-клеточные лимфопролиферативные расстройства, лимфопролиферативные расстройства, связанные с EBV-ассоциированным иммунодефицитом, и связанные с EBV гистиоцитарно-дендритные расстройства.

Патофизиология

Лимфоидные клетки, участвующие в EBV + LPD

В «зародышевом модели центра» для нормального созревания В - клеток, наивные В - клетки входят в зародышевые центры из лимфатических узлов и других лимфоидных тканей , так и в процессе становления компетентным для получения функциональных антител , созревают в лимфобластах , центробласты , центроциты , память В-клетки и, в конечном итоге, плазматические клетки . Во время этого созревания В-клетки перестраивают свои гены иммуноглобулинов во многих местах. Первый тип лимфоидных клеток, пораженных ВЭБ, - это наивные В-клетки. После этой инвазии вирус экспрессирует гены, которые контролируют продвижение этой клетки через эти стадии созревания; он может заставить инфицированную наивную В-клетку: задержать созревание на любой из этих стадий; стать не обнаруживаемым иммунной системой хозяина как инфицированная клетка ; чрезмерно размножаются; и превратиться в LPD на основе B-клеток. Вирус также может покинуть B-клетку, которую он изначально инфицировал; вторгаются в Т- или NK-клетки; и заставляют эти клетки избегать обнаружения иммунной системой, пролиферировать и прогрессировать до LPD на основе T- или NK-клеток. Т-клетки, которые могут инфицироваться EBV, представляют собой естественные Т-клетки-киллеры (NK-клетки), гамма-дельта-Т-клетки (γδ Т-клетки), цитотоксические Т-клетки (CTL), хелперные Т-клетки (Т- _h- клетки) и фолликулярные В-хелперные Т- клетки. клетки ( клетки T _FH ). Способы, с помощью которых ВЭБ вызывает инфекцию дендритно-гистиоцитарных клеток (т. Е. Фолликулярных дендритных клеток ), неясны. Фолликулярные дендритные клетки представляют собой скорее соединительную ткань, чем лимфоидные клетки. Однако у них есть поверхностный мембранный рецептор CD21 (также известный как рецептор комплемента типа 2), который EBV использует для проникновения в В-клетки. EBV может покинуть инфицированные B-клетки и проникнуть в фолликулярные дендритные клетки через этот путь входа CD21. Однако также считается возможным, что ВЭБ может направлять свою инфицированную лимфоидную клетку к созреванию в очевидную фолликулярную дендритную клетку.

Инфекция вируса Эпштейна – Барра

Вирус Эпштейна-Барр (также называемый человеческий вирус герпеса 4) принадлежит к Herpes семейства I группы вирусов с двухцепочечной ДНК . Он распространяется путем передачи из полости рта / носа инфицированного человека в полость рта неинфицированного человека. Попадая в ротовую полость, вирус проникает, размножается, устанавливает свою литическую фазу и лизирует (т. Е. Вскрывает ) эпителиальные клетки, выстилающие слизистую ротовой полости недавно инфицированного человека. Затем освобожденный вирус проникает в наивные В-клетки, расположенные в подслизистой лимфоидной ткани, например миндалинах или аденоидах . Здесь он устанавливает либо литическую фазу, которая позволяет ему инфицировать другие лимфоидные клетки, либо экспрессирует гены, которые подавляют литический цикл и накладывают одну из четырех латентных фаз. Первоначально вирус устанавливает латентный период III путем экспрессии ядерных белков, кодируемых его генами EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, LP, LMP-1, -2A и -2B и BART ; белки клеточной мембраны, кодируемые его генами LMP-1, -2A и 3A ; и микроРНК, кодируемые его генами EBER-1 и EBER-2 . Продукты этих генов увековечивают, способствуют росту и выживанию, а также регулируют созревание инфицированных В-клеток. Однако продукты некоторых генов с латентным периодом III (в частности, поверхностные белки вирусной клетки) делают инфицированную клетку восприимчивой к атаке иммунной системы хозяина. Вирус избегает этого, ограничивая экспрессию своих латентных генов до EBNA-1, LMP-1, -2A, -2B , некоторых BART и двух EBER. Этот паттерн латентности II экспрессии генов продолжает иммортализацию и пролиферацию инфицированных клеток, помогает клеткам избежать иммунного надзора и заставляет их дифференцироваться (то есть созревать) в В-клетки памяти . EBV может устанавливать и поддерживать состояние латентности I в своих инфицированных В-клетках памяти, экспрессируя только EBNA1 и два гена EBER. Продукты последних генов удерживают вирус в основном в спящем состоянии. Наконец, EBV может устанавливать и поддерживать фазу латентности 0 , экспрессируя только гены EBER. В латентном периоде 0 EBV находится в B-клетках памяти как полностью спящие, не репродуктивные вирусы, но в этом, как и во всех других латентных фазах, он может вернуться в свою литическую фазу. В следующей таблице представлена ​​дополнительная информация о действиях генов латентности EBV.

EBV продукт	Задержка	Функция
EBNA-1	III, II, I	Способствовать репликации вирусного генома; контролирует экспрессию в инфицированной клетке ядерных и поверхностных мембранных белков, которые регулируют латентные фазы вируса.
EBNA-2	III	Вызывает экспрессию гена LMP вируса и ~ 300 генов инфицированной клетки (например, протоонкогена MYC ), которые способствуют пролиферации, выживанию и злокачественности этой клетки; необходим для злокачественной трансформации этой клетки.
EBNA-3A	III	Подавляет экспрессию белка p16 INK4a инфицированной клетки, тем самым способствуя его пролиферации; подавляет экспрессию белка BCL2L11 инфицированной клетки, тем самым подавляя апоптоз, способствуя выживанию этой клетки.
EBNA-3B	III	Подавляет распространение инфицированных клеток; привлекает лимфоидные клетки к своей инфицированной клетке; инактивирует промоторы генов инфицированной клетки, что, возможно, делает эту клетку более способной уклоняться от иммунной системы хозяина и становиться злокачественной.
EBNA-3C	III	Необходим для злокачественной трансформации инфицированных клеток; вместе с EBNA-3A репрессирует белки p16 INK4a и BCL2L11 инфицированной клетки, тем самым способствуя, соответственно, пролиферации этой клетки и подавляя ее апоптоз ; нарушает контрольные точки клеточного цикла в инфицированной клетке, способствуя ее пролиферации или блокируя ее в состоянии нерепродуктивного клеточного цикла G 1 .
EBNA-LP	III	Преодолевает врожденный иммунный ответ инфицированных клеток, способствуя выживанию вируса; действует вместе с EBNA-2, способствуя злокачественной трансформации инфицированных клеток.
LMP-1	III, II	Вызывает экспрессию белков NF-κB и BCL2 инфицированной клетки, тем самым блокируя апоптоз этих клеток и стимулируя их пролиферацию; регулирует созревание инфицированной клетки.
LMP-2A	III, II	Предотвращает создание литического цикла EBV; стимулирует AKT и белки рецепторов В-клеток инфицированной клетки, тем самым блокируя апоптоз этой клетки и способствуя ее выживанию и размножению.
LMP-2B	III, II	Подавляет способность белка LMP-2A вируса устанавливать литический цикл EBV; стимулирует AKT и белки рецепторов В-клеток инфицированной клетки-хозяина, тем самым блокируя апоптоз этой клетки и способствуя ее выживанию и пролиферации.
BART микроРНК	III, II, I	Несмотря на обильную экспрессию, функции микроРНК BART неясны; может помочь избежать атаки инфицированной клетки, избежать атаки неинфицированных Т- и NK-клеток или изменить путь передачи сигналов notch инфицированной клетки, чтобы способствовать ее пролиферации; не требуется для иммортализации В-клеток или злокачественной трансформации, вызванной ВЭБ.
EBER1 / 2 nucelar РНК	III, II, I, 0	Обильно экспрессируется EBV-инфицированными клетками на всех латентных стадиях; заставляет инфицированную клетку продуцировать интерлейкин 10, который может способствовать пролиферации этой клетки и избегать атаки цитотоксических Т-клеток хозяина; может блокировать апоптоз в инфицированной клетке.

ВЭБ-ассоциированная реактивная лимфоидная пролиферация

Реактивная лимфоидная пролиферация, связанная с EBV, представляет собой набор нарушений, при которых B-клетки или NK / T-клетки пролиферируют как очевидную реакцию на EBV-инфекцию. Они обычно являются самоограничивающимися незлокачественными заболеваниями, но имеют переменную вероятность прогрессирования до злокачественного лимфопролиферативного заболевания.

Реактивная лимфоидная гиперплазия, положительная по вирусу Эпштейна-Барра

ВЭБ-положительная реактивная лимфоидная гиперплазия (или ВЭБ-положительная реактивная лимфоидная пролиферация) является доброкачественной формой лимфаденопатии , т. Е. Опухшими, часто болезненными лимфатическими узлами . Заболевание основано на гистологических данных, обнаруженных в лимфоидной ткани в основном пожилых людей, инфицированных EBV много лет назад. Иммунодефицитные люди любого возраста также могут страдать этим заболеванием. У иммунологически нормальных людей гистологические данные включают присутствие малых В-клеток, расположенных во внефолликулярных или, реже, в фолликулярной области нормальных или минимально гиперпластических лимфатических узлов. Эти клетки обычно являются EBV +, экспрессируют вирусные гены EBER и несут вирус в его латентной I или II фазе. Эти клетки также могут встречаться в костном мозге . У лиц с иммунодефицитом из-за болезни, иммунодепрессантов или старческого иммунного старения может наблюдаться более выраженная гиперплазия пораженных узлов, большее количество EBV + -клеток и более диссеминированное заболевание, называемое полиморфным лимфопролиферативным расстройством. Эти расстройства почти всегда разрешаются спонтанно, но в очень редких случаях прогрессируют в течение месяцев или лет до ВЭБ + лимфомы Ходжкина или ВЭБ + диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы у пожилых людей .

Инфекционный мононуклеоз с положительным результатом на вирус Эпштейна – Барра

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) вызывается ВЭБ примерно в 90% случаев; остальные случаи вызваны цитомегаловирусом человека , аденовирусом или токсоплазмой . Вирусы ВИЧ , краснухи и гепатита A, B и C могут вызывать заболевание, напоминающее IM. Острая инфекция ВЭБ обычно протекает бессимптомно или в легкой форме у детей младше 5 лет, тогда как у 25–75% подростков и взрослых после инфекции развивается явная внутримышечная инфекция. Признаки и симптомы IM возникают в течение нескольких недель после инфицирования EBV. Большинство случаев связано с самоизлечивающимся гриппоподобным заболеванием или легким или умеренным заболеванием, включающим жар, боль в горле, увеличенные болезненные лимфатические узлы на голове и шее и / или увеличенную селезенку . Эти проявления обычно проходят в течение 6 недель. Более тяжелые случаи сохраняются более 6 недель и могут сопровождаться необычными, но серьезными осложнениями, такими как гепатит , анемия , тромбоцитопения , гемофагоцитоз , менингоэнцефалит , миокардит , перикардит , пневмонит , паротит , панкреатит и, в редких, но крайне тяжелых случаях, опасные для жизни осложнения. такие как разрыв или селезенка, или переход заболевания в другой LPD, такой как гемофагоцитарный лимфогизиоцитоз (HLH), хронический активный EBV (CAEBV) или лимфома.

Во время острой фазы инфекции у людей обычно наблюдается высокий уровень инфекционного ВЭБ в их оральных / назальных выделениях плюс высокий уровень ВЭБ в крови, атипичных лимфоцитов, Т- лимфоцитов CD8 и В-клеток памяти (до 50% последних клеток - ВЭБ +). . В миндалины и шейные лимфатические узлы в этих случаях гиперпластических и содержат смеси нормальных-лимфоцитов, появление активированных лимфоцитов , плазматических клеток и Рида-Штернберга-подобных клеток . Многие из этих нормально выглядящих и активированных B-клеток и небольшой процент тканевых T- и NK-клеток являются EBV +, причем вирус находится в основном в своем литическом цикле, а не в латентных фазах. Диагноз легких случаев ИМ часто упускается из виду или ставится на основании клинических и рутинных лабораторных исследований. Эти случаи, а также бессимптомные и более тяжелые случаи EBV-инфекции окончательно диагностируются как EBV-ассоциированные путем обнаружения в начальный период инфекции вируса Эпштейна-Барра, антител IgM к вирусному капсидному антигену EBV (VCA-IgM), антител IgG к вирусному капсидному антигену EBV (VCA-IgM). VCA (IgG-VCA) и антитело IgG к вирусному капсидному антигену EBV (EBNA1-IgG) в крови и / или обнаружение EBV в оральном / назальном секрете. Контролируемых исследований по лечению неосложненного ВЭБ + внутримышечно нет. Краткосрочные курсы кортикостероидных препаратов часто назначают пациентам, страдающим обструкцией дыхательных путей, аутоиммунными реакциями (например, аутоиммунной анемией или тромбоцитопенией ) или другими осложнениями заболевания. Для лечения этих и самых тяжелых случаев внутримышечных инъекций обычно используются схемы, ориентированные на конкретные особенности каждого типа осложнений.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, связанный с вирусом Эпштейна – Барра

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) - редкое заболевание, характеризующееся системным воспалительным или, в крайних случаях, подавляющим цитокиновым штормом . Это связано с патологической пролиферацией и активацией доброкачественных гистиоцитов , макрофагов и лимфоцитов наряду с чрезмерным высвобождением провоспалительных цитокинов этими клетками. HLH имеет два различных типа. Первичный HLH (также называемый генетическим или семейным HLH) вызывается мутациями потери функции (то есть инактивацией) в генах, которые цитотоксические Т- и / или NK-клетки используют для уничтожения клеток-мишеней, таких как инфицированные EBV. Они включают в себя мутации в UNC13D , STX11 , RAB27A , STXBP2 и Lyst гены , которые кодируют элементы , необходимые для этих клеток , предназначенные для сброса токсичных белков в клетках - мишенях; мутации в гене PFP , который кодирует один из этих токсичных белков, перфорин 1; и мутация в SH2D1A , BIRC4 , ITK1 , CD27 и MAGT1 генов , которые кодируют белки , необходимые для развития, выживания, и / или других клеточных убивающих функций ctyotoxic Т и / или NK - клетки.

Вторичный HLH связан со злокачественными и незлокачественными заболеваниями, которые, как и первичный HLH, также ослабляют способность иммунной системы атаковать клетки, инфицированные EBV, и, как полагают, им способствуют . Злокачественные заболевания, связанные с вторичным HLH, включают T-клеточную лимфому , B-клеточную лимфому , острый лимфолейкоз , острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром . Незлокачественные расстройства, связанные с вторичным HLH, включают: аутоиммунные расстройства, такие как ювенильный идиопатический артрит , ювенильный идиопатический артрит , ювенильную болезнь Кавасаки , системную красную волчанку , юношеские и взрослые формы болезни Стилла и ревматоидный артрит ; иммунодефицитные расстройства , такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит , синдром DiGeorge , синдром Вискотта-Олдрича , атаксия телеангиэктазии , и дискератоз Врожденный ); и инфекции, вызванные EBV, цитомегаловирусом , ВИЧ / СПИДом , бактериями , простейшими и грибами . Вторичный HLH также может быть результатом ятрогенных причин, таких как трансплантация костного мозга или других органов; химиотерапия; или терапия иммунодепрессантами; Около 33% всех случаев ГЛГ, ~ 75% случаев ГЛГ в Азии и почти 100% случаев ГЛГ, вызванных мутациями в SH2D1A (см. Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание типа 1 ), связаны с ВЭБ и считаются вызванными им. инфекция. Эти случаи называются гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом с положительным результатом на вирус Эпштейна-Барра (EBV + HLH). В EBV + HLH вирус может быть обнаружен в B-клетках, но в основном поражает NK- и T-клетки, включая цитотоксические T-клетки. Вирус вызывает нарушение способности цитотоксических Т-клеток убивать другие клетки, инфицированные ВЭБ, и заставляет их продуцировать избыточное количество провоспалительных цитокинов. Эти цитокины стимулируют развитие, активацию, пролиферацию и выработку цитокинов гистиоцитов и макрофагов. Чрезмерное высвобождение этих цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α , интерферона-γ , интерлейкина 1 бета , интерлейкина 18 и CXCL9 ) вызывает системное и часто подавляющее воспалительное состояние.

Первичный ГЛГ чаще всего встречается у азиатов младше 4 лет, в то время как вторичный ГЛГ чаще всего наблюдается у детей старшего возраста и взрослых разных рас. Обычно расстройство проявляется лихорадкой, снижением количества циркулирующих лейкоцитов и / или тромбоцитов , увеличением печени и / или селезенки, клиническими признаками гепатита и / или нарушениями центральной нервной системы, такими как раздражительность, снижение уровня сознания, судороги, менингит (то есть ригидность шеи, светобоязнь и головная боль), нарушение функции черепных нервов, гемиплегия , атаксия (то есть плохая координация сложных движений мышц) и снижение мышечного тонуса. Лабораторные исследования показывают аномальные функциональные тесты печени , снижение уровня фибриногена в крови, нарушение свертываемости крови и высокий уровень ферритина в крови , триглицеридов , растворимого рецептора интерлейкина-2 и, в случаях EBV + HLH, циркулирующего EBV. В последних случаях гистологическое исследование лимфатических , костного мозга, печени, нейронов и других вовлеченных тканей выявляет инфильтрацию малых EBV + Т-клеток, рассеянных мелких случайных EBV + B-клеток, реактивных гистиоцитов, реактивных макрофагов и, примерно, в 70% случаев. , гемофагоцитоз , т.е. попадание в организм эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и / или их клеток-предшественников гистиоцитами и макрофагами. (Признаки гемофагоцитоза не являются критическими для диагностики ГЛГ.) ВЭБ в инфицированных лимфоцитах находится в своем литическом цикле, а не в какой-либо латентной фазе. Критерии, соответствующие диагнозу HLH, разработанные Histiocytic Society (2004), включают обнаружение 5 из 8 следующих признаков или симптомов: лихорадка ≥38,5 ° C; спленомегалия ; низкие уровни в крови любых 2 из следующих: гемоглобина (<10 мг / л), тромбоцитов (<100000 / мкл) или нейтрофилов <1000 / мкл; один или оба из следующих: уровни триглицеридов в крови натощак> 265 мг / дл или уровни фибриногена <150 мг / дл; гемофагоцитоз в лимфоидной ткани; низкая или отсутствующая активность NK-клеток при тестировании in vitro на изолятах клеток крови; повышенный уровень ферритина в крови; и повышенные уровни в крови или растворимого рецептора IL-2. Обнаружение ВЭБ в Т-клетках крови или пораженных тканях необходимо для диагностики ассоциированного с ВЭБ заболевания.

До 1994 г. методы лечения ГЛГ, как правило, были безуспешными: средняя частота ответа на терапевтические вмешательства составляла ~ 10%, а среднее время выживания составляло ~ 12 месяцев. В 1994 году Гистиоцитарное общество установило схему приема дексаметазона + этопозида, которая увеличила частоту ответа до 70%. Этот режим в настоящее время рекомендуется, особенно для первичного HLH у маленьких детей, в качестве индукционной терапии для EBV + HLH, за исключением пациентов с синдромом активации макрофагов, где пульс- метилпреднизолон является предпочтительным лечением. Частота ответа несколько выше у детей младшего возраста, чем у взрослых, и при первичном, а не вторичном заболевании. После индукционной терапии селективно применялась трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, которой предшествовал режим кондиционирования с пониженной интенсивностью , особенно в случаях с первичным HLH, с ранними результатами, сообщающими о некотором успехе. Лечение EBV + HLH было менее успешным, чем лечение других причин вторичного HLH. Новые подходы к HLH, особенно в случаях рефрактерного или рецидивирующего заболевания, включают использование антитимоцитарного глобулина , режим DEP (т.е. липосомальный доксорубицин , этопозид, метилпреднизолон ), моноклональные антитела против интерферона гамма и, особенно у пациентов с EBV + -HLH, ритуксимаб .

Хроническая активная инфекция вирусом Эпштейна – Барра

Хроническая активная вирусная инфекция Эпштейна – Барра (CAEBV) (также называемая хронической активной EBV-инфекцией Т- и NK-клеток, системная форма) - редкое ЛПЗ у детей и, реже, у взрослых. CAEBV представляет собой тяжелую, стойкую форму инфекционного мононуклеоза (IM) или тяжелое расстройство LPD, которое следует через месяцы или годы после симптоматической (т.е. IM) или бессимптомной инфекции EBV. Характерными признаками, которые также являются диагностическими критериями заболевания, являются: 1) симптомы, сходные с симптомами инфекционного мононуклеоза, но сохраняющиеся более 3 месяцев; 2) высокие уровни ДНК ВЭБ в крови (т.е.> 25 вирусных копий на мг общей ДНК); 3) гистологические признаки заболевания органа; 4) присутствие РНК EBV (например, EBER) в пораженном органе или ткани; и 5) появление этих результатов у лиц, у которых нет известного иммунодефицита, злокачественных новообразований или аутоиммунных заболеваний. Другие симптомы CAEBV включают стойкую или перемежающуюся лихорадку, увеличение лимфатических узлов, селезенки и / или печени, тяжелую аллергию на укусы комара, сыпь, кожные пузыри, подобные вирусу герпеса, диарею и увеит . Расстройство может иметь длительное течение без прогрессирования в течение нескольких лет или быстрое течение с опасными для жизни осложнениями, такими как гемофагоцитоз (т.е. попадание клеток крови гистиоцитами ), миокардит , печеночная недостаточность, интерстициальная пневмония или разрыв кишечника . CAEBV может прогрессировать до злокачественного типа EBV + T-клеточного LPD, такого как агрессивный лейкоз NK-клеток, лейкоз NK / T-клеток или периферическая Т-клеточная лимфома.

Заболевание может включать ВЭБ + Т, NK или, реже, В-клетки. При EBV + T и заболевании, связанном с NK-клетками, ткани, пораженные CAEBV, обычно имеют гистологию, которая не указывает на злокачественность: лимфатические узлы имеют области гиперплазии , очагового некроза и небольших гранулем ; селезенки показывают атрофию из белой пульпы с перегруженной красной пульпой ; печень содержит инфильтрацию мелких лимфоцитов вокруг воротной сосудистой сети и пазух; легкие и сердце - типичные для интерстициального пневмонита и вирусного миокардита , соответственно. Эритрофагоцитоз (т.е. попадание эритроцитов в гистиоциты) часто возникает в костном мозге, селезенке и / или печени. Основными клетками EBV + в этих тканях являются Т-клетки в ~ 59%, Т- и NK-клетки в ~ 40% и В-клетки в ~ 2% случаев. Вовлеченные лимфоидные ткани в случаях EBV + B-клеток содержат пролиферирующие иммунобласты (т.е. активированные B-клетки), плазматические клетки и клетки Рида-Штернберга . Клетки EBV + в CAEB экспрессируют в основном вирусные белки LMP1, LMP2 и EBNA1 и микроРНК EBER, что позволяет предположить, что вирус находится в латентной II фазе. Механизм, лежащий в основе развития CAEBV, неясен. Однако пациенты с CAEBV имеют гипервоспалительное состояние с повышенными уровнями в крови тех же цитокинов (т.е. IL-1β , IL-10 и IFNγ ), наблюдаемыми при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Кроме того, это заболевание имеет сильные расовые предпочтения у жителей Восточной Азии. Эти ассоциации предполагают наличие сильной генетической предрасположенности, вовлеченной в развитие заболевания, и что это развитие обусловлено производством воспалительных цитокинов Т- и / или NK-клетками.

Вначале CAEBV может протекать относительно медленно, с обострениями и выздоровлением. Однако заболевание почти всегда приводит к летальным осложнениям, таким как отказ одного или нескольких органов. Текущие рекомендации, основанные на исследованиях, проведенных в Японии, предполагают, что пациентов с диагнозом CAEBV на ранней стадии заболевания следует лечить с помощью интенсивного трехступенчатого последовательного режима: 1) иммунотерапия ( преднизолон , циклоспорин А и этопозид ; 2) циторедукция ( винкристин , циклофосфамид , пирарубицин и преднизолон или, альтернативно, преднизолон и циклоспорин A); и 3) реконструкция: трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, которой предшествует кондиционирование лекарствами пониженной интенсивности (т.е. этопозид и цитозинарабинозид, за которыми следуют флударабин , мелфалан , антитимоцитарный глобулин , метилпреднизолон и этопозид). Пациенты, получавшие эту схему, достигли необычно высоких 3-летних безвозвратных событий и общей выживаемости> 87%. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как долго сохраняется эта бессобытийная и общая выживаемость.

Сильная аллергия на укус комара

Тяжелая аллергия на укусы комара (SMBA) - редкое заболевание, которое встречается в основном у молодых жителей Восточной Азии (средний возраст 6,7 года). В большинстве случаев это проявление CAEBV-инфекции типа EBV + NK-клеток: у ~ 33% всех людей с CAEBV развивается эта аллергия. Сообщалось также, что SMBA встречается в редких случаях EBV-положительной болезни Ходжкина, гидроакцинизации, агрессивного NK-клеточного лейкоза (также называемого агрессивным NK-клеточным лейкозом / лимфомой) и экстранодальной NK / T-клеточной лимфомы носового типа. как при EBV-отрицательной LPD, такой как хронический лимфолейкоз и лимфома из клеток мантии . EBV + SMBA - реакция гиперчувствительности . При CAEV, наиболее изученном в отношении предрасположенности к заболеванию, SMBA характеризуется развитием покраснения кожи, отека, язв, некроза и / или рубцов в месте укуса комара. Это часто сопровождается повышением температуры тела и недомоганием ; увеличенные лимфатические узлы, печень и / или селезенка; нарушение функции печени; гематурия; и протеинурия. У больных повышен уровень в крови иммуноглобулина E (который играет важную роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа кожи и других тканей) и EBV + NK-клеток. В более тяжелых случаях заболевание осложняется гемофагоцитозом , NK / T-клеточной лимфомой или агрессивным NK-клеточным лейкозом . Диагностически поражения кожи показывают инфильтрацию NK-клеток в эпидермисе и подкожной клетчатке, при этом небольшая часть этих клеток представляет собой EBV + с вирусом в его латентной II фазе. Очень высокая плотность EBV + NK-клеток в этих поражениях предполагает, что заболевание прогрессировало до NK / T-клеточной лимфомы или NK-клеточного лейкоза. Хотя этиология заболевания неясна, считается, что аллергенные белки слюнных желез комаров запускают реактивацию EBV в латентно инфицированных NK-клетках. После реактивации гены EBV, такие как LMP1, экспрессируют продукты, которые вызывают иммортализацию, пролиферацию и в некоторых случаях злокачественность реактивированных EBV NK-клеток. Пока неясно, как лучше всего лечить SMBA. Легкие и явно неосложненные случаи можно лечить консервативно, сосредотачиваясь на облегчении таких симптомов, как раздражение кожи, лихорадка и недомогание. Однако случаи с доказательствами значительных осложнений CAEFV, таких как развитие гемофагоцитоза, NK / T-клеточная лимфома или агрессивная NK-клеточная лимфома, поддерживают использование химиотерапевтических режимов, направленных на эти осложнения. Случаи EBV + SMBA, связанные с явными доказательствами одновременного агрессивного CAEBV, лечились с относительным успехом с помощью трехэтапного режима, используемого для лечения CAEBV. Сообщалось о редких случаях SMBA у людей, у которых нет явных предрасполагающих заболеваний, но позже развивается CAEBV. В таких случаях требуется тщательная оценка и наблюдение за развитием предрасполагающего расстройства.

Hydroa Vaciniforme-like лимфопролиферативное заболевание

Hydroa Vaciniforme - это редкая реакция фотодерматита, при которой солнечный свет вызывает кожный зуд, папулы и пузырьки, которые образуют корки и в конечном итоге превращаются в рубцовую ткань. Поражения возникают в основном на подверженной воздействию солнечного света коже лица и тыльной стороны кисти. Это ВЭБ + заболевание, при котором большинство случаев развивается у детей, проходит курс нарастания и убывания и разрешается в раннем взрослом возрасте. Однако заболевание может возникать и у взрослых. Кроме того, заболевание у детей или взрослых может прогрессировать, приводя к серьезным, обширным и обезображивающим кожным повреждениям, не связанным с воздействием солнечного света, отекам лица и системным проявлениям, таким как лихорадка, потеря веса и увеличение лимфатических узлов, печени и / или селезенки. . Эти случаи могут прогрессировать до EBV + LPD, например, Т-клеточной лимфомы , Т-клеточного лейкоза , В-клеточной лимфомы или В-клеточного лейкоза . Более легкие и более агрессивные формы Hydroa Vaciniforme первоначально были названы классической Hydroa Vaciniforme и Hydroa Vaciniforme-like лимфомой соответственно, но обширное совпадение между двумя типами заболеваний привело к тому, что Всемирная организация здравоохранения 2016 года переклассифицировала их в одно расстройство, названное Hydroa Vaciniforme-like. лимфопролиферативное заболевание и быть подкатегорией CAEBV. Гистологическое исследование поражений кожи выявляет инфильтрирующие лимфоциты, большинство из которых являются Т-клетками, а меньшая - NK- или B-клетками. В поражениях кожи ВЭБ встречается в основном в Т-клетках и, в меньшей степени, в NK-клетках. Исследования маркеров показывают, что EBV в этих клетках находится в латентной фазе II.

Лечение неагрессивных случаев гидроа вакциноподобного лимфопролиферативного заболевания проводится в соответствии со стандартными дерматологическими методами лечения доброкачественных заболеваний. В злокачественных случаях заболевания иммунотерапевтические препараты ( преднизон , интерферон-α , хлорохин и талидомид ) дали временные ремиссии и улучшения; стандартные режимы химиотерапии и лучевой терапии, используемые для лечения лимфомы и лейкемии, дают лишь временные преимущества, но часто вызывают неприемлемую токсичность. Случаи ВЭБ + гидроа-вакциноподобного лимфопролиферативного заболевания, связанного с явными признаками сопутствующего ВЭБК, относительно успешно лечились трехступенчатой ​​схемой, применяемой для лечения ВЭБК.

Эпштейна-Барр вирус-положительная язва кожно-слизистой оболочки

ВЭБ + кожно-слизистая язва - редкое лимфопролиферативное заболевание, при котором инфильтрация В-клеток вызывает одиночные, четко очерченные язвы на слизистых оболочках и коже. Заболевание поражает людей с плохой иммунной функцией из-за преклонного возраста , иммунодепрессантов (например, ВИЧ / СПИД ), иммунодепрессивной лекарственной терапии или трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток . Иммунодепрессанты, связанные с развитием этих язв, включают метотрексат (наиболее часто упоминаемое лекарство, вызывающее заболевание), циклоспорин А , азатиоприн , микофенолат , ингибиторы TNF , такролимус и стероиды для местного применения . Считается, что снижение эффективности иммунного надзора, связанное с этими предрасполагающими состояниями или лечением, поддерживает ВЭБ в состоянии покоя системно, но не там, где преобладают ВЭБ + В-клетки, то есть в пораженных слизистых оболочках и коже. Следовательно, клетки EBV + на этих участках размножаются и разрушают ткань, создавая язвенные поражения.

Лица, у которых развиваются эти язвы, обычно пожилые. Их язвы обычно изолированы, возникают на слизистой оболочке полости рта и реже на коже или слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта . Помимо боли в месте язвы и местного разрушения тканей (которое может быть сильным), люди с EBV + язвой кожи и слизистых оболочек не имеют симптомов и лишены лимфаденопатии (т.е. увеличенных и болезненных лимфатических узлов), поражения других тканей или симптомов B. Однако язвы в желудочно-кишечном тракте могут проявляться различными абдоминальными симптомами, включая острые перфорации. В отличие от большинства других форм EBV + LPD, слизистые язвы, ассоциированные с EBV, обычно не связаны с обнаруживаемым уровнем EBV в крови. Микроскопически язвы состоят из лимфоцитов, включая ВЭБ + В-клетки, иногда из других типов ВЭБ + лимфоидных клеток, а также гистиоцитов , плазматических клеток , эозинофилов и разбросанных крупных иммунобластов, которые могут очень напоминать, но не являются клетками Рида-Штернберга, наблюдаемыми у Ходжкина. лимфома. Эти клетки, подобные Риду-Штернбергу, представляют собой EBV + B-клетки, которые экспрессируют белок клеточной мембраны опухолевого маркера , CD30 , маркер поверхностной мембраны B-клеток, CD20 , и белки, типичные для латентной фазы II или III цикла репликации EBV.

У пожилых людей, у которых нет других причин для иммуносупрессии, ВЭБ + кожно-слизистые заболевания могут иметь рецидивирующее и ремиссирующее течение, при этом язвы ухудшаются, но затем спонтанно регрессируют. В стойких и / или сильно симптоматических случаях наблюдается превосходный ответ на ритуксимаб , коммерческое моноклональное антитело, направленное против белка CD20, присутствующего на В-клетках. У людей, у которых развиваются эти язвы в результате иммуносупрессивной терапии других заболеваний, обычно наступает ремиссия после снижения дозировок лекарств, используемых в их режимах иммуносупрессивного лечения. У большинства этих пациентов не бывает рецидива.

ВЭБ + В-клеточные лимфопролиферативные заболевания

После своего первоначального проникновения в В-клетки вирус Эпштейна-Барра инфицирует другие В-клетки и при этом может вызывать или не вызывать симптоматическое заболевание, а именно инфекционный мононуклеоз. В любом случае вирус вскоре переходит в неактивную фазу вирусной латентности 0 в В-клетках памяти, и инфицированный человек становится бессимптомным пожизненным носителем ВЭБ. Однако в любое время после этого вирус может реактивироваться, вступить в свой литический цикл, латентную фазу II или латентную фазу III; распространяется на другие лимфоидные клетки и заставляет инфицированные клетки чрезмерно размножаться, выживать ненормально и устанавливать EBV + LPD.

Лимфома Беркитта с положительной реакцией на вирус Эпштейна – Барра

Лимфома Беркитта бывает трех форм. Эпидемическая лимфома Беркитта (eBL) распространена в Африке, на Ближнем Востоке, в Бразилии, Папуа-Новой Гвинее и других регионах, где малярия носит эндемический характер. Обычно он проявляется у детей 4–7 лет и почти во всех случаях связан с инфекцией ВЭБ. Спорадическая лимфома Беркитта (sBL) встречается редко. Встречается у детей и, реже, у взрослых (старше 60 лет). Он встречается в основном в Северной и Восточной Европе, Восточной Азии и Северной Америке. В США около 1200 случаев заболевания в год. Только 10–15% случаев sBL связаны с инфекцией EBV. Связанная с иммунодефицитом форма лимфомы Беркитта (iBL) поражает 30-40% людей с ВИЧ- индуцированным СПИДом и редкие случаи пациентов, которым была проведена трансплантация костного мозга или другого органа ; в последних случаях люди почти всегда получали интенсивную химиотерапию и, следовательно, имеют иммунодефицит. Около 30% случаев iBL инфицированы EBV.

eBL обычно проявляется массой челюсти; периорбитальный отек из-за опухоли орбиты; или образование в брюшной полости, вызванное опухолью забрюшинного пространства , почки или яичника. Реже он проявляется как внезапное начало параплегии или недержания мочи из-за инфильтрации опухоли в нервную ткань. sBL обычно проявляется болью в животе, тошнотой, рвотой и / или желудочно-кишечным кровотечением, вызванным ростом опухоли брюшной полости; опухоль головы или шеи в лимфатических узлах, миндалинах, носу, пазухах и / или ротоглотке ); или обширная инфильтрация костного мозга клетками злокачественных опухолей. iBL обычно проявляется лихорадкой, другими конституциональными симптомами и опухолями желудочно-кишечного тракта, костного мозга, печени, легких и центральной нервной системы. Гистологическое исследование пораженных BL тканей показывает инфильтрацию однородной популяцией быстро пролиферирующих (т. Е. Митотический индекс приближается к 100%) и быстро оборачивающихся (т. Е. Клетки не только быстро пролиферируют, но и быстро умирают из-за апоптоза ) лимфоцитов, прерываемых прерывистыми прозрачными пространствами, где макрофаги, содержащие проглоченные мертвые клетки, придают тканям впечатление рисунка «звездного неба». Лимфоциты в основном представляют собой В-клетки (например, экспрессируют маркеры CD20 и CD10 ) с редкими Т-клетками, заметными только на заднем плане. B-клетки происходят в основном из B-клеток зародышевого центра, содержат EBV в латентной I фазе и экспрессируют высокие уровни вирусных продуктов EBNA1 и EBER. В некоторых случаях также экспрессируются другие продукты EBNA и LMP2A. Белки EBNA1 и EBER могут вносить вклад в развитие и / или прогрессирование BL путем ингибирования гибели в результате апоптоза клеток, которые они инфицируют, в то время как продукт LMP2A может активировать сигнальный путь PI3K инфицированной клетки, тем самым стимулируя пролиферацию этой клетки.

Злокачественные B-клетки во всех трех формах BL обычно имеют хромосомные транслокации с участием их гена MYC . MYC представляет собой протоонкоген (то есть вызывающий рак ген, если он соответствующим образом мутирован или сверхэкспрессируется), расположенный на длинном («q») плече хромосомы 8 человека в положении 24 (то есть в 8q24). В ~ 90% случаев BL, MYC является транслоцируется к IGH (т.е. тяжелой цепи иммуноглобулина ) локуса гена в положении 14q32, то ИГК (т.е. иммуноглобулина легкой каппа - цепи ) гена в положении 2p12 ( «р» обозначает короткий хромосомной руку), или ген IGL (т.е. легкая цепь лямбда иммуноглобулина ) в положении 22q11. Эти транслокации ставят MYC под транскрипционный контроль этих антителообразующих локусов и, таким образом, вызывают сверхэкспрессию продукта MYC , Myc , и непрерывно стимулируют пролиферацию инфицированной клетки. Мутации в других генах инфицированной клетки могут способствовать ее злокачественному новообразованию, например, около 30% случаев BL содержат мутации гена В-клетки P53 , которые могут способствовать выживанию клеток. Эти альтернативные, потенциально независимые от ВЭБ пути к злокачественному новообразованию и тот факт, что некоторые случаи BL не связаны с EBV, позволяют предположить, что многие случаи EBV + BL не вызваны и / или не вызваны EBV: повсеместный вирус является вероятной причиной почти всех случаев eBL, но быть невинным пассажирским вирусом во многих случаях sBL и iBL.

Пациенты с любой из трех форм BL (с или без ассоциации с EBV) лечатся с применением нескольких схем химиотерапии . В то время как прошлые исследования показали гораздо лучшие результаты у детей, чем у взрослых, использующие этот подход, недавние исследования сообщают, что более агрессивные схемы химиотерапии, включающие интратекальное введение лекарств, дают лучшие результаты. Схема COCOX-M-IVAC (системный циклофосфамид , винкристин , доксорубицин и высокие дозы метотрексата, чередующиеся с ифосфамидом , этопозидом и цитарабином, плюс интратекальный метотрексат и цитарабин) дает 2-летнюю эффективность без явлений у обоих детей и взрослые люди. Добавление ритуксимаба , моноклонального антитела против антигена CD20, экспрессируемого на В-клетках, может быть добавлено к этой или другим схемам приема нескольких лекарственных препаратов. Трансплантация аутологичных стволовых клеток костного мозга не улучшила результаты этих режимов. Лечение ВИЧ-ассоциированного iBL аналогично и имеет сопоставимые показатели успеха с лечением не связанных с ВИЧ BL, особенно в сочетании с лечением, направленным на ВИЧ, хотя взрослые> 40 лет имели более слабый ответ на эти схемы. Пациенты, невосприимчивые к этим схемам, имеют плохой прогноз со средней общей 3-летней выживаемостью ~ 7%.

Лимфоматоидный гранулематоз с положительным результатом на вирус Эпштейна – Барра

ВЭБ + лимфоматоидный гранулематоз (ВЭБ + LG, также называемый лимфоматоидным гранулематозом [LG]) - редкое заболевание, в которое вовлечены злокачественные В-клетки и реактивные незлокачественные Т-клетки; это почти всегда EBV +. Этот ДПД встречается в основном у мужчин среднего возраста (соотношение мужчин и женщин 2: 1). EBV + LG обычно (~ 90% случаев) проявляется как заболевание легких с кашлем, кровохарканьем , одышкой и рентгеновскими снимками грудной клетки, показывающими множественные узловые поражения у основания обоих легких. Это может также свидетельствовать о признаках и симптомах, вызванных узловыми или инфильтративными поражениями кожи, центральной нервной системы, почек, печени и / или периферической нервной системы. На момент проявления болезнь обычно не затрагивает лимфатические узлы. В редких случаях это может даже не затрагивать легкие. Поражения в EBV + LG состоят из случайных крупных атипичных B-клеток, расположенных на фоне множества реактивных CD4 + Helper T-клеток , плазматических клеток , макрофагов и различного количества крупных атипичных лимфоидных клеток, которые напоминают иммунобласты , плазмобласты или клетки Рида-Штернберга . Поражения часто сосредоточены вокруг и свидетельствуют о разрушении мелких кровеносных сосудов, но, как это ни парадоксально, не содержат хорошо сформированных гранулем . Только лимфоидные B-клетки в очагах поражения являются EBV +; эти клетки экспрессируют вирусные белки LMP1 и EBNA2 и, следовательно, несут EBV в его латентной III фазе.

У людей с этим заболеванием может быть иммунодефицит из-за незначительного снижения их иммунной функции или, на основании отчетов об отдельных случаях , иммунодефицитных заболеваний, таких как ВИЧ / СПИД , общий вариабельный иммунодефицит , Х-связанная агаммаглобулинемия , гипогаммаглобулинемия , саркоидоз , ревматоидный артрит , леченный метотрексатом. или синдром Вискотта – Олдрича . У них также может быть, опять же на основании сообщений о случаях, в анамнезе воспалительные / аутоиммунные заболевания, такие как хронический гепатит , язвенный колит , забрюшинный фиброз или первичный билиарный холангит . EBV + LG может прогрессировать или осложняться незлокачественным кожным заболеванием, лимфоматоидным папулезом или вторичным лимфоидным злокачественным новообразованием, таким как лимфома Ходжкина, грибовидный микоз , анапластическая крупноклеточная лимфома CD30 + , фолликулярная лимфома , хронический лимфоцитарный лейкоз или диффузный крупноклеточный лейкоз. лимфома. ВЭБ + LG появляется частично из-за того, что вирус заставляет инфицированные В-клетки выделять хемокины, которые притягивают и тем самым стимулируют Т-клетки к повреждению тканей, особенно кровеносных сосудов. Нарушение иммунной функции хозяина и неспособность инфицированных клеток экспрессировать вирусные белки, распознаваемые цитотоксическими Т-клетками, позволяет ВЭБ + В-клеткам уклоняться от иммунной системы и размножаться.

LG представляет собой одну из трех степеней на основе гистологии биопсированных тканей: степень I (<5 EBV + клеток на поле микроскопа высокого увеличения (hpf), отсутствие атипичных клеток / hpf и минимальный некроз ); степень II (5–20 ВЭБ + клеток / HPF, иногда атипичные клетки / HPF и умеренный некроз); и степень III (> 20 ВЭБ + клеток / HPF, преобладание атипичных клеток / HPF и обширный некроз). Заболевание I степени может не нуждаться в терапии и в редких случаях проходит спонтанно. Заболевания степени II и тяжелой степени I лечат иммунными схемами, которые включают различные интерфероны и / или ритуксимаб , моноклональные антитела против B-клеточного белка, CD20. Заболевания III и II степени лечатся высокими дозами глюкокортикоидов ; режимы химиотерапии, такие как CHOP , ICE или Hyper-CVAD ; или комбинации этих методов лечения. Однако эффективность интерферона-α и ритуксимаба при EBV + G оспаривается.) Хотя EBV + LG часто поддается лечению, нет контролируемых клинических испытаний, подтверждающих их долгосрочную терапевтическую ценность. Среднее время выживания для всех случаев заболевания составляет ~ 4 года, при этом многие случаи прогрессируют до других лимфоидных злокачественных новообразований, которые сокращают время выживания.

Лимфома Ходжкина с положительной реакцией на вирус Эпштейна – Барра

Лимфома Ходжкина (HL) подразделяется на две гистологические формы: лимфома Ходжкина с преобладанием узловых лимфоцитов (NLPHL) и классическая лимфома Ходжкина (cHL), при этом cHL подразделяется на узловой склероз (NSHD), смешанная клеточность (MCHD), лимфоцитарная масса (LRHD). подтипы истощенных лимфоцитов (LDHD). EBV обнаруживается в 30–50% случаев HL, но встречается примерно в 90% случаев NSHD и MCHD, но ≤10% случаев LRHD, LPHD или NLPHD. HL включает инфильтрацию Т-клеток, В-клеток, макрофагов , эозинофилов , фибробластов и клеток Рида-Штернберга (HRS-клетки, также называемые клетками Ходжкина Рида-Штернберга) в лимфоидные и другие ткани. Клетки HRS представляют собой большие моно- или полиядерные клетки, которые: 1) происходят из лимфатических узлов и / или В-клеток зародышевого центра селезенки ; 2) может содержать ВЭБ и вирусные продукты, указывающие на латентный период II стадии; и 3) являются единственными злокачественными клетками и медиаторами HD. Считается, что EBV в клетках HRS играет роль в патогенезе (т.е. развитии) EBV + HL. Эти клетки экспрессируют уникально высокие уровни гена LMP1 вируса. Этот белок-продукт гена, LMP1, имитирует активированные рецепторы TNF человека (например, CD40 , CD40 и RANK ), непрерывно стимулируя пути передачи сигналов NF-κB , PI3K и JAK-STAT, которые способствуют пролиферации клеток, выживанию и продукции цитокинов, которые могут подавлять литический цикл EBV для поддержания жизнеспособности клеток HRS. Клетки HRS также экспрессируют белковый продукт гена LMP2A вируса, который имитирует продукт гена BCR человека ), способствуя выживанию его родительских клеток. И EBV с помощью неопределенных механизмов вызывает парализующие мутации в перестроенных генах иммуноглобулина G клетки HRS, чтобы не дать им экспрессировать иммуноглобулины и побудить их секретировать цитокины, которые рекрутируют другие указанные типы клеток в патологические инфильтраты EBV + HL. Это помогает создать локальную среду, способствующую тому, чтобы клетки HRS уходили от иммунной системы и размножались.

EBV + HL чаще встречается у маленьких детей и молодых людей, но может возникать у детей старше 80 лет, возможно, из-за ухудшения функции иммунной системы, связанного с возрастом , инфекционных заболеваний или недоедания. Заболеваемость EBV + HD у людей с ВИЧ / СПИДом также высока, примерно в 10 раз выше, чем среди населения в целом, но причины этого неясны. Представление EBV + HL аналогично EBV-HL, например, лихорадка, ночная потливость, потеря веса при увеличении лимфатических узлов и / или свидетельство инвазии опухолью других тканей. Лечение EBV + HD также похоже на EBV-HD и обеспечивает процент излечения, приближающийся к 90%, хотя некоторые популяционные исследования выявили более высокую частоту относительно неблагоприятных исходов у пожилых людей с EBV + HL.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома с положительной реакцией на вирус Эпштейна – Барра, не указанная иначе

Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) - второй по распространенности тип лимфомы. Это происходит в основном у пожилых людей, гораздо реже у молодых людей и редко у детей. У пожилых людей наблюдаются симптомы группы B (например, лихорадка, ночная потливость и потеря веса), увеличение лимфатических узлов и симптомы, вызванные инфильтрацией злокачественных клеток в верхних отделах желудочно-кишечного тракта , легких, верхних дыхательных путях и / или других органах. У более молодых людей наблюдаются увеличенные лимфатические узлы, но часто отсутствуют симптомы класса B или вовлечение внеузловых тканей. Это более агрессивное заболевание у пожилых людей. Гистологические признаки DLBCL можно разделить на три типа в зависимости от типов клеток в тканевых инфильтратах; анпластический вариант (~ 3% случаев) демонстрирует заметные клетки типа Рида-Штернберга, встроенные в фон гистиоцитов и лимфоцитов; иммунобластный вариант (8–10% случаев) имеет 90% иммунобластов ; а в центробластном варианте (80% случаев) преобладают центробласты . Эти гистологические признаки обычно сопровождаются инвазией и разрушением (т. Е. Некрозом ) мелких кровеносных сосудов. Альтернативная классификация основана на клетке происхождения заболевания: DLBCL В-клеток зародышевого центра (GCB-DLBCL) и активированных В-клетках DLBCL (ABC-DLBCL). Необычно, ДККВЛ происходит за счет того , что известно как трансформация Рихтера в хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) к чрезвычайно агрессивной форме ДВККЛ. Многие из этих трансформаций развиваются в случаях ХЛЛ, ассоциированных с ВЭБ (~ 10–15% всех случаев ХЛЛ связаны с ВЭБ).

Около 10–15% случаев DLBCL - это EBV +. Эти случаи, названные вирус-положительными по вирусу Эпштейна-Барра (EBV +), диффузная крупноклеточная лимфома, не указанная иначе (EBV + DLBCL), встречаются преимущественно в Восточной Азии и Мексике и реже в Европе и США. EBV + DLBCL отличается от DLBCL (часто называемой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, иначе не уточняется, то есть DLBCL, NOS) тем, что практически все крупные B-клетки в тканевых инфильтратах типа EBV + экспрессируют гены EBV, характерные для латентного периода вируса. III (часто у пожилых) или II (часто у более молодых пациентов) фаза. Эти большие B-клетки в EBV + DLBCL являются центробластными (то есть активированными) B-клетками, которые экспрессируют EBER, LMP1, EBNA1, EBNA2 и другие вирусные белки; в> 50% случаев они также экспрессируют классические антигенные белки B-клеток, такие как CD20 , BCL6 и CD15 . Вирусные белки могут нести ответственность за активацию сигнальных путей NF-κB , STAT / JAK , NOD-подобного рецептора и Toll-подобного рецептора своих инфицированных клеток, которые могут способствовать пролиферации и выживанию инфицированных клеток.

EBV + DLBCL обычно встречается у людей с иммунодефицитом. Считается, что он возникает у пожилых людей из-за их иммунного старения, что проявляется в возрастном снижении определенных типов лимфоцитов CD4 + и CD8 +, которые подавляют рост клеток EBV +. EBV + DLBCL также встречается у людей с явной иммуносупрессией из-за ВИЧ / СПИДа (~ 33% случаев ВИЧ / СПИДа - EBV +) или лекарственной терапии против отторжения после трансплантации твердых органов (от 30% до 70% или эти случаи EBV +). Точно так же трансформация по Рихтеру EBV + CLL в EBV + DLBCL происходит в основном в случаях CLL, леченных иммунодепрессантами, и, следовательно, отчасти является результатом связанной с иммуносупрессией реактивации латентного EBV, инфицирующего эти клетки CLL. Для лечения EBV + и EBV- DLBCL используют либо R-CHOP ( ритуксимаб , химерное моноклональное антитело против CD20, циклофосфамид , доксорубицин , винкристин и преднизон), либо R-EPOCH [ритуксимаб, этопозид , преднизолон, винкристамид, циклофосфин ( Ответ на эти схемы недостаточен при EBV + DLBCL (медиана выживаемости 2 года), особенно при трансформированных CLL EBV + DLBCL (медиана выживаемости 4 месяца).

Диффузная В-крупноклеточная лимфома, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барра, ассоциированная с хроническим воспалением

Диффузная крупноклеточная лимфома, связанная с хроническим воспалением (DLBCL-CI), представляет собой чрезвычайно редкую EBV-положительную DLBCL, которая возникает в виде массы в областях длительного воспаления, обычно в полостях тела или узких пространствах. Почти все зарегистрированные случаи DLBCL связаны с пиоторакс-ассоциированной лимфомой (PAL). PAL возникает через несколько лет после того, как пневмоторакс вызван с медицинской точки зрения с целью коллапса доли или всего легкого вокруг полости или для лечения плеврита (воспаления плевральной полости), вызванного иначе неконтролируемым состоянием, почти всегда туберкулезом легких . Сообщения об этом в основном поступают от пожилых мужчин японского происхождения. Гораздо реже DLBCL-CI возникает в сочетании с другими хроническими воспалительными состояниями, такими как остеомиелит, медицинское введение инородного тела (внутриматочные противозачаточные средства, металлические имплантаты, хирургическая сетка), язвы кожи и венозные язвы . Признаки и симптомы DLBCL-CI отражают деструктивные эффекты злокачественной опухоли в пораженных областях. Инфильтративные поражения состоят из диффузных крупных EBV + B-клеток в латентном периоде III среди множества доброкачественных, EBV-отрицательных хронических воспалительных лейкоцитов . EBV + большие В-клетки в этих поражениях часто имеют пониженную экспрессию антигена CD20 и содержат генетические аномалии, такие как мутации в P53 , сверхэкспрессия Myc и делеция TNFAIP3 . Эти аномалии отличаются от аномалий EBV + больших B-клеток обычного DLBCL. Исследования показывают, что заболевание возникает в результате вызванного ВЭБ пролиферации крупных В-клеток в ограниченном анатомическом пространстве, которое отделяет их от иммунного надзора . и / или вызванное ВЭБ высвобождение цитокинов с противовоспалительной активностью (например, интерлейкина 6 и интерлейкина 10 ), которые также могут помочь инфицированным клеткам избежать этого наблюдения.

Хотя DLBCL-CI является агрессивным злокачественным новообразованием, его лечение, особенно при локализованном заболевании, должно включать усилия по устранению основных воспалительных причин. Например, PAL - это особенно агрессивная форма DLBCL-CI. Тем не менее, хирургическое удаление опухоли плевры эффективно излечивает те немногие случаи, когда она локализована и имеет низкую степень злокачественности. Более тяжелые случаи PAL лечились с помощью режимов химиотерапии, таких как CHOP, но общая 5-летняя выживаемость с этими режимами была низкой (~ 21%). Имеется слишком мало отчетов о лечении не-PAF форм DLBCL-CI, чтобы давать рекомендации.

Фибрин-ассоциированная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Фибрин-ассоциированная диффузная большая В-клеточная лимфома (FA-DLBCL) включена в качестве предварительной записи в качестве типа DLBCL-CI Всемирной организацией здравоохранения, 2016 г. Это чрезвычайно редкое заболевание, которое встречается у иммунологически компетентных людей. Это происходит из-за инфильтрации больших В-клеток в давно существующие бессосудистые образования на основе фибрина, которые развиваются в, на или вокруг давних гамартом , псевдокист , сердечных миксомм , протезов сердечных клапанов , тромбов в эндоваскулярных трансплантатах, гематомах. , гидроцеле и протезы бедра. Инфильтрации состоят из листов, лент или кластеров пролиферирующих больших В-клеток в бессосудистой ткани, которые покрыты или содержат большое количество фибрина, плюс небольшое количество или отсутствие других типов воспалительных клеток. Большие В-клетки инфицированы EBV в латентном периоде III и экспрессируют гены этого вируса EBER, EBNA2 и LMP-1. Инфильтрация обычно не распространяется за пределы этих начальных участков, и нет никаких доказательств поражения лимфатических узлов, селезенки или других тканей: FA-DLBCL, по-видимому, является незлокачественной пролиферацией EBV + больших B-клеток. Подобно DLBCL-CI, развитие FA-DLDCL может происходить из-за локального подавления иммунитета в местах его происхождения. Однако, в отличие от DLBCL-CI, большие B-клетки в FA-DLBCL, по-видимому, неспособны пролиферировать и выживать в течение длительного времени вне секвестрированных сайтов; следовательно, клетки EBV + имеют тенденцию распространяться за пределы этих изолированных участков, и FA-DKBCL, по-видимому, не является действительно злокачественным заболеванием. Эти два расстройства также имеют другие различия: гистология вовлеченных тканей в FA-DLBCL и DLBCL-CI отличается, и большие EBV + B-клетки в FA-DLBCL, в отличие от таковых в DLBCL-CI, не сверхэкспрессируют ген Myc и имеют относительно небольшое количество хромосомных аномалий кариотипа .

Пациенты с FA-DLBCL имеют признаки и симптомы, отражающие расположение инфильтративного поражения. Когда эти поражения поражают сердце (например, миксоммы или протезы клапанов) или сосудистую сеть (например, сосудистые трансплантаты, нагруженные тромбом), заболевание может проявляться в виде угрожающих жизни сердечно-сосудистых симптомов, особенно инсультов . Помимо этих сердечно-сосудистых осложнений, заболевание обычно принимает ленивый курс, не выходя за пределы места своего происхождения. Удаление тканей вместе с любым связанным инородным имплантатом обычно излечивает. Рефрактерное или рецидивирующее заболевание лечили с помощью CHOP (± ритуксимаб ) с ограниченным успехом.

Положительные по вирусу Эпштейна – Барра лимфопролиферативные В-клеточные нарушения, ассоциированные с вирусом герпеса 8 человека

Вирус герпеса человека 8 (HHV8) связан с четырьмя редкими лимфопролиферативными заболеваниями: 1) субпопуляция диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), b) большая B-клеточная лимфома, возникающая при многоцентровой болезни Кастлемана, связанной с HHV8 , c) первичная выпотная лимфома. и 4) герминотропное лимфопролиферативное заболевание. Последние две формы лимфопролиферативных заболеваний HHV8 + в редких случаях были связаны с инфекцией ВЭБ.

Лимфома с первичным выпотом

Первичная выпотная лимфома (PEL) - это лимфома с В-клетками HHV8 +, проявляющаяся в виде выпота (т.е. избытка жидкости) в плевральной полости (см. Плевральный выпот ), брюшной полости (см. Перитонеальный выпот ) или перикарде (см. Перикардиальный выпот ). Эти излияния происходят из-за инфильтрации В-клеток, инфицированных HHV8, в ткани мембраны, выстилающие эти пространства. Опухолевые образования возникают нечасто и обычно возникают на поздних стадиях заболевания. PEL - это агрессивная, быстро пролиферирующая лимфома, которая обычно распространяется на несколько органов, прилегающих к пораженным тканям мембраны. Диагностика заболеваний требует доказательства участия вируса HHV8 путем обнаружения вирусного белка HHV8, LANA- 1, в злокачественных В-клетках. PEL возникает в основном у людей с иммунодефицитом из-за инфекции ВИЧ / СПИДа или трансплантации твердых органов. EBV обнаруживается в злокачественных HHV8 + B-клетках ~ 70% пациентов с PEL. Однако роль EBV в развитии PEL не поддерживается, поскольку HHV8, по-видимому, управляет развитием и прогрессированием заболевания. Лечение PEL с помощью хирургии, лучевой терапии , химиотерапии (например, схем приема лекарств CHOP или EPOCH ), противовирусных препаратов и / или экспериментальных препаратов (например, ритуксимаб , бортезомиб ) не дало результатов, которые были бы достаточно полезными, чтобы давать четкие рекомендации. Сообщается, что медиана общей выживаемости PEL составляет 4,8 месяца, а общая выживаемость 1, 3 и 5 лет составляет 30%, 18% и 17% соответственно.

Герминотропное лимфопролиферативное заболевание, положительное по вирусу Эпштейна – Барра, положительное по вирусу герпеса человека

Герминотропное лимфопролиферативное заболевание с положительным результатом герпес-вируса человека (HHV + GLPD) - чрезвычайно редкое заболевание, характеризующееся локализованным набуханием лимфатических узлов из-за инфильтрации плазмобластами (т. Е. Незрелыми плазматическими клетками ). Расстройство обычно возникает у иммунокомпетентных людей, хотя, как сообщается, оно встречается у ВИЧ-инфицированных . В большинстве случаев пораженные лимфатические узлы имеют нормальную архитектуру с кластерами плазмобластов, которые не только HHV8 +, но и EBV +, причем EBV, вероятно, находится в своей латентной I фазе. В нескольких случаях, о которых сообщалось, заболевание показало хорошие или отличные ответы на химиотерапию. Однако было зарегистрировано слишком мало случаев, чтобы дать рекомендации по терапии или определить роль, если таковая имеется, EBV в заболевании.

Плазмобластная лимфома с положительной реакцией на вирус Эпштейна – Барра

Плазмобластная лимфома (PBL) - это необычная лимфома, которая возникает в основном у людей с иммунодефицитом , в первую очередь у людей с ВИЧ / СПИДом . Действительно, это клиническое состояние, определяющее СПИД . Заболевание также может возникать у тех, кто перенес трансплантацию органов или химиотерапию или предположительно имеет возрастное иммунное старение. Хронические аутоиммунные или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит , болезнь Грейвса , гигантоклеточный артериит , саркоидоз или тяжелый псориаз ) также могут лежать в основе развития PBL. Заболевание встречается у людей (соотношение мужчин и женщин 4: 1) любого возраста. Он представляет собой опухоль головы, шеи, полости рта, носовых пазух или, реже, желудочно-кишечного тракта, кожи или других тканей. Гистологически опухоли классифицируются как мономорфные PBL (состоящие преимущественно из иммунобластных клеток) или плазмоцитарные PBL (состоящие преимущественно из клеток с особенностями плазматических клеток на разных стадиях развития). В то время как происходящие из В - клеток, эти клетки экспрессируют маркеры клеток в плазме крови , такие как CD79a , IR4 , Blimp1 , CD38 и CD138 . Около 70% случаев PBL являются EBV +, причем большинство лимфомных клеток экспрессируют гены EBV, что указывает на то, что этот вирус находится в латентной фазе 0 или I. Заболевание, по-видимому, развивается и прогрессирует в результате действия как EPV, так и иммунодефицита человека. вируса (ieHIV) и, в частности, при болезни EBV +, которая связана со сверхэкспрессией гена MYC в клетках EBV +. Считается, что сверхэкспрессия белка MYC вызывает заболевание, но роль EPV в сверхэкспрессии гена MYC , а также в развитии и / или прогрессировании EBV + PBL неясна. Прогноз для пациентов с поздней стадией PBL, которая является обычным проявлением болезни у пациентов с ВИЧ / СПИДом, плохой (выживаемость в среде 6–7 месяцев). Однако пациенты с PBL с ранними стадиями заболевания и / или EBV + имеют гораздо лучшую выживаемость. В целом, пациенты с ВИЧ + PBL реагируют на схемы химиотерапии CHOP или EPOCH с ранними результатами для режима EPOCH, достигая средних показателей выживаемости, которые превышают 1 год.

Миелома плазматических клеток, ассоциированная с вирусом Эпштейна – Барра

Миелома из плазматических клеток (PCM, также называемая множественной миеломой ) - это распространенный рак, при котором злокачественные плазматические клетки проникают в костный мозг или образуют образования мягких тканей, называемые плазмоцитомами . В редких случаях EBV может быть связан с этим заболеванием, особенно у людей с иммунодефицитом (например, ВИЧ / СПИД, трансплантация органов в анамнезе) или хроническим воспалением (например, ревматоидным артритом). Положительный результат на ВЭБ чаще встречается при плазмоцитоме, чем при инфильтрационной форме ПКМ в костный мозг. Ткани, вовлеченные в EBV + PCM, обычно показывают очаги EBV + клеток с появлением быстро пролиферирующих (например, с высоким митотическим индексом ) незрелых или низкодифференцированных апластических плазматических клеток. Клетки экспрессируют продукты генов EBV, такие как EBER, что позволяет предположить, что EBV находится в ограниченной латентной фазе II. Хотя эти клетки происходят из В-клеток, они экспрессируют плазматические клетки, а не маркеры В-клеток. Роль EBV в развитии и прогрессировании EBV + PCM неизвестна. EBER-положительные пациенты с локализованной плазмоцитомной формой ПКМ с большей вероятностью перейдут в инфильтративную (то есть системную) форму ПКМ по сравнению с людьми с EBV-болезнью. Заболевание лечили хирургическим удалением в случаях с одной или двумя изолированными массами плазмацитомы, облучением изолированных опухолевых масс плазмацитомы и системной химиотерапией (например , режимом доксорубицина , дексаметазона и талидомида ). Однако часты рецидивы заболевания после лечения.

EBV + NK / T-клеточные лимфопролиферативные заболевания

Хотя EBV преимущественно инфицирует В-клетки, он может также инфицировать другие типы лимфоцитов, а именно CD4 + Т-клетки (т.е. Т-хелперные клетки), CD8 + -клетки (т.е. цитотоксические Т-клетки), NK-клетки (т.е. естественные клетки-киллеры). Механизм, с помощью которого EBV заражает эти другие типы клеток, неизвестен, но может быть их прямое перемещение от В-клеток, инфицированных этим вирусом.

Периферические Т-клеточные лимфомы

Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) представляют собой группу злокачественных новообразований NK-клеток или Т-клеток, которые включают экстранодальную NK / Т-клеточную лимфому, носовой тип , периферическую Т-клеточную лимфому, если не указано иное (PTL, БДУ), ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому. (AITL), и анапластическая лимфома, положительная или отрицательная, анапластическая крупноклеточная лимфома (AKL +/- ALCL). AKL +/− ALCL редко, если вообще когда-либо, ассоциируется с EBV и поэтому здесь не рассматривается.

Экстранодальная NK / Т-клеточная лимфома носового типа

Экстранодальная NK / T-клеточная лимфома носового типа (ENKTL) - это злокачественное новообразование NK или, реже, T-клеток , поражающее в первую очередь азиатов и коренное население Мексики, Центральной Америки и Южной Америки. Реже встречается в западных странах северного полушария. Заболевание обычно состоит из злокачественных опухолей носовых полостей, придаточных пазух носа , неба , миндалин, носоглотки , гипофаринкса и / или гортани или, примерно в 20% случаев, опухолей кожи, мягких тканей , желудочно-кишечного тракта, яичек и т.д. / или центральная нервная система. Больные обычно имеют средний возраст и имеют очевидные опухоли, кровохарканье , изъязвленные узелки на коже, препятствия в верхних дыхательных путях и / или препятствия / кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, особенно в толстой кишке. Поражение лимфатических узлов встречается редко и, как правило, из-за распространения опухоли с их первичных участков. Около 70% случаев ENLTL диагностируется как рак I или II стадии (опухоли, локализованные в одном месте или области тела), а у остальных - диссеминированное заболевание стадии III или IV. Все стадии ENKTL включают деструктивные, язвенные и некротические поражения. Гистологически эти опухоли состоят из мелких, средних или крупных злокачественных лимфоидных клеток, часто сопровождаемых смесью доброкачественных воспалительных клеток . Злокачественные клетки экспрессируют маркеры, характерные для NK и / или Т-клеток (например, CD2 , CD56 , CD38 ), гранзима В , перфорина , TIA1 и, в отношении Т-клеток, которые обычно являются гамма-дельта-Т-клетками по типу, Т-клеточного рецептора. гамма- и дельта-цепочки ). Почти во всех случаях клетки лимфомы являются EBER +, демонстрируют латентный II паттерн EBV-инфекции, имеют несколько мутаций соматических генов среди группы из> 35 мутаций, которые, как известно, рецидивируют при заболевании, и сверхэкспрессируют другие гены (например, P53 и / или PD-L1 ). Чаще всего мутируют гены GAK (25,9% случаев), бета-катенин (22,9%), TP53 (22,7%) и ECSIT (19,3%). Эти гены регулируют рост и выживание клеток. Другие гены (например, JAK3 , STAT3 и STAT5B ), которые мутируют в гораздо меньшем количестве случаев, также регулируют эти потенциально полезные для злокачественных опухолей функции клеток. Однако связь инфекции EBV с этими изменениями генов и связь этих изменений с развитием ENKTL неясны.

Диагноз ENKTL зависит от обнаружения EBV и гранзима B в лимфоидных опухолевых клетках болезни. Лечение зависит от степени. При локализованных заболеваниях рака I и II степени рекомендуемое лечение - облучение, направленное на опухолевые поражения, плюс режим химиотерапии, такой как DeVIC ( дексаметазон , этопозид , ифосфамид и карбоплатин ). Сообщенные общие показатели долгосрочной выживаемости и выживаемости без прогрессирования в Японии для лиц, получавших этот режим, составляют 72% и 61% соответственно. Для стадии III и IV заболевания, более агрессивный режим лечения используется, УСМЕШКА (дексаметазон, метотрексат , лейковорин , ifosamide, L-аспарагиназа , и этопозид с последующим, у пациентов с ≥2 факторов риска , путем аллогенной трансплантации костного мозга стволовых клеток ); Сообщается, что этот режим обеспечивает полный ответ и 5-летнюю выживаемость 87% и 73% соответственно. Сообщенный полный ответ и 5-летняя выживаемость для рецидивирующего или рефрактерного ENKTL, получавшего схему SMILE, составляют 45% и 47% соответственно. PD-L1 (лиганд запрограммированной смерти 1) действует по подавлению пролиферации антиген- специфичных Т-клеток и способствует выживанию Т-клеток, подавляющих воспаление; он чрезмерно выражен в> 80% случаев ENKTL. Препараты моноклональных антител, направленных против PD-L1, дали обнадеживающие результаты в небольших клинических испытаниях на пациентах с рецидивирующим / рефрактерным ENKTL. Например, пембролизумаб достиг клинического ответа у 8 из 15 пациентов, а ниволумаб - у 2 из 3 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ENKTL. Пембролизумаб теперь включен в качестве варианта лечения рецидивирующего / рефрактерного ENKTL Национальной комплексной онкологической сетью .

Периферическая Т-клеточная лимфома, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барра, не указанная иначе

Периферическая Т-клеточная лимфома, если не указано иное (ПТКЛ, БДУ), представляет собой агрессивную гетерогенную группу Т-клеточных злокачественных новообразований с особенностями, которые не соответствуют диагностическим критериям для других типов ПТКЛ. Около 30–40% всех случаев PTCL классифицируются как PTCL, NOS. Эта лимфома обычно возникает у мужчин (средний возраст ~ 60 лет), у которых наблюдается запущенная стадия заболевания III или IV (~ 70% случаев), характеризующаяся инфильтрацией Т-лимфоцитов, которая вызывает преобладающий отек лимфатических узлов, часто сопровождаемый признаками костного мозга, печени, поражение селезенки и / или кожи. У этих людей обычно наблюдаются симптомы группы В (например, лихорадка, ночная потливость , потеря веса). Вовлеченные ткани обнаруживают зрелые Т-клетки, экспрессирующие CD4 . Однако попытки определить диагностические критерии PTCL, NOS с помощью гистологии и иммунофенотипирования не нашли воплощения в клинической практике. Экспрессия гены профилирование оказалось более полезным для диагностики заболевания: нарушения гена , обычно связанные с ПТСМ, БД включает в себя различные слитые перестановки из VAV1 или TBX21 генов и слитых перестроек ITK гена с Syk , FER , или ERBB4 генами. В результате этих исследований были выявлены два различных профиля сверхэкспрессии генов: злокачественные клетки могут сверхэкспрессировать гены GATA3 , MYC , mTOR и β-катенина или, альтернативно, гены TBX21 , интерферона-γ и NF-κB . Лица, чьи злокачественные клетки экспрессируют группу генов GATA3 , имеют более низкую общую 5-летнюю выживаемость, чем те, чьи злокачественные клетки экспрессируют группу генов TBX2 . Как определено по экспрессии EBER, ~ 30% случаев PTCL, NOS выявляют злокачественные Т-клетки, инфицированные EBV; в этих случаях вирус находится в латентной II фазе. Однако немногие из этих случаев свидетельствуют о сильной экспрессии EBER в злокачественных Т-клетках. Чаще экспрессия EBER при этом заболевании ограничивается маленькими и большими доброкачественными В-клетками, которые составляют фон поражений болезни. Таким образом, связь EBV с развитием и прогрессированием PTCL, NOS неясна.

Контролируемых исследований по лечению этого заболевания нет. Рекомендуемые методы лечения поздней стадии PTCL, NOS (независимо от статуса EBV) включают режимы интенсивной химиотерапии, например CHOP , в качестве индукционной терапии, возможно, с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток . Эти схемы показали лишь ограниченные результаты с 5-летней общей выживаемостью <50% только при химиотерапии. Эти показатели выживаемости могут быть улучшены у пациентов, которые могут перенести последующую трансплантацию костного мозга. Новые подходы наркотиков с использованием Pralatrexate , Romidepsin , брентуксимаб ведотин , белиностат , Bendamustine , леналидомид и alisertib проявили активность в отношении CTCL, NOS и дополнительно изучены в рандомизированных испытаниях для применения в лечении рефрактерной и рецидивирующей, а также первоначальное заболевание.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (ATIL) представляет собой системное злокачественное новообразование зрелых фолликулярных В-хелперных Т-клеток (Т- _FH- клетки). ATIL часто проявляется вскоре после приема антибиотиков, инфекции или аллергической реакции. Заболевание проявляется генерализованным отеком лимфатических узлов, увеличением печени и селезенки, кожными поражениями (сыпью или, реже, узелками, бляшками, пурпурой и крапивницей ), поражением костного мозга и B-симптомами лихорадки, похудания и ночи. пот . У людей также могут быть артралгии , артрит , плевральный выпот , асцит , поражения легких, а также неврологические и желудочно-кишечные расстройства. Лабораторные тесты обычно выявляют наличие иммуноопосредованной гемолитической анемии ; повышенный уровень эозинофилов , гамма-глобулинов и лактодегидрогеназы в крови ; высокая скорость оседания эритроцитов ; и положительные анализы крови на аутоантитела, такие как ревматоидный фактор , антиядерные антитела и антитела против гладких мышц . Некоторые из этих клинических и лабораторных особенностей предполагают, что у пораженных людей есть существенная аномалия в их иммунной системе . Вовлеченные ткани демонстрируют пролиферацию сосудов, небольшие лимфоидные клетки, сгруппированные вокруг венул на фоне, содержащем Т- _СГ- клетки, активированные лимфоциты, фолликулярные дендритные клетки , эпителиоидные клетки , плазматические клетки и эозинофилы . Злокачественными являются только клетки T _FH . Последние составляют 5–30% всех клеток в очагах заболевания, экспрессируют белки-маркеры T _FH (например, CD3 , CD4 , CD10 , белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1), а также экспрессируют хемоаттрактант B-лимфоцитов , хемокин). (Мотив CXC) лиганд 13 (то есть CXCL13). Практически во всех случаях наблюдается разброс EBV + B-клеток, причем вирус, возможно, находится в фазе ограниченной латентности II. Другие типы клеток в этих поражениях, включая злокачественные T- клетки _FH, являются EBV-отрицательными. . EBV + B-клетки имеют многочисленные незлокачественные парализующие мутации, часто чрезмерно пролиферируют, а в некоторых случаях трансформируются в EBV + B-клеточные лимфомы. EBV может участвовать в развитии и / или трансформации этих EBV + B-клеток в лимфому, но роль вируса в этом, как и в ATIL, нет уверенности.

Диагноз AITL зависит от демонстрации T _FH- клеток, экспрессирующих соответствующие маркеры, особенно CXCL13; наличие EBV + клеток подтверждает диагноз. Злокачественные Т _FH клетки в AITL имеют мутации в их TET2 , IDH2 , и RHOA генов в 30-83% случаев , тогда как злокачественные клетки в PTCL, БДУ проявляют эти мутации в 17%, 0%, и 0% случаев, соответственно , . Мутации в TET2 являются наиболее распространенными (от 48% до 83% случаев) при AITL и обычно возникают на поздних стадиях заболевания. Дальнейшие исследования могут добавить наличие этих мутаций, особенно TET2 , к диагностическим критериям AITL. Прогноз ATIL был плохим. По оценке Международного прогностического индекса (более тяжелое заболевание с увеличением баллов), 14% пациентов с AITL имели балл IPI 0–1, 59% - балл 2–3 и 28% - балл 4–4. 5. 5-летняя общая выживаемость для пациентов с баллами 0–1 и r 4–5 составляет 56% и 25%, соответственно, при лечении рекомендованным режимом химиотерапии CHOP или CHOP-подобной химиотерапией . Добавление этопозид или ингибитора протеаса , бортезомиб , к CHOP режимов скромно целом увеличивается , и уровень полного ответа. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, похоже, также улучшает результаты схем CHOP. Небольшие исследования показали , что у пациентов с рефрактерной или рецидивирующий AITL имеют положительную реакцию на pralatrexate , romidepsin , белиностата , брентуксимаб ведотина , леналидомид , alisertib и mogamulizumab . Эти препараты в настоящее время изучаются на предмет их пригодности для лечения рефрактерных и рецидивирующих, а также изначально не леченных AITL.

Фолликулярная Т-клеточная лимфома

Фолликулярной Т - клеточную лимфому (FTCL), ранее считавшиеся вариант лимфом периферических Т - клеток, было переквалифицировано по данным Всемирной организации здравоохранения (2016 г.) в качестве типа лимфомы в категории ангиоиммунобластной Т - клеточной лимфомы (AITL) и другой узловой T _FH клетки лимфомы. Это редкое заболевание похоже на AITL в том, что это злокачественная опухоль на основе лимфатических узлов или Т- _СГ- клеток; он отличается от AITL тем, что его можно диагностировать на ранней, ограниченной и сравнительно менее агрессивной стадии, и что его тканевые поражения не имеют характерных черт AITL, например, не проявляют пролиферации сосудов. FTCL развивается в основном у пожилых людей, но сообщается о тех, кому всего 27 лет. Люди обычно (~ 73% случаев) имеют запущенную стадию III или IV болезни, характеризующуюся лимфаденопатией, затрагивающей области шеи, подмышек и / или паха (~ 86%); увеличенная печень (~ 25%) и / или селезенка (25%); инфильтрации злокачественных клеток в костном мозге (~ 25%) или, реже, в миндалинах, слюнных железах и / или твердом небе. Симптомы B, такие как лихорадка, ночная потливость и потеря веса, встречаются в <33% случаев. Лабораторные отклонения включают положительный результат теста Кумбса с сопутствующей аутоиммунной гемолитической анемией или без нее (~ 50%) и повышенный уровень дегидрогеназы молочной кислоты (45%) и гамма-глобулинов (19%) в крови . Описаны два гистологических паттерна патологии пораженных лимфоидных тканей: 1) паттерн, подобный фолликулярной лимфоме, при котором злокачественные T- клетки _FH образуют узелки, и 2) прогрессирующая трансформация паттерна, подобного зародышевым центрам, при котором злокачественные T- клетки _FH из неправильной формы узелки, окруженные иммуноглобулином D- положительными клетками мантии (тип В-клеток). Большие В-клеточные иммунобласты и случайные В-клетки, подобные клеткам Рида-Штернберга, также могут занимать эти поражения. В 50–60% случаев FTCL один или несколько из этих типов B-клеток, но не злокачественные T- клетки _FH , инфицированы EBV, очевидно, на латентной стадии II. Диагностика FTCLL зависит от клинических и лабораторных данных, патологии поражений и идентификации в лимфатических узлах, коже или других поражениях T _FH- клеток, что определяется их экспрессией соответствующих маркерных белков (например, PD-1 , ICOS , CXCL13 , CXCR5 и TOX ).

О контролируемых исследованиях по лечению заболевания не сообщалось. Локализованный FTCL стадии I и II лечили с помощью хирургического вмешательства, лучевой терапии, PUVA-терапии , местных стероидов , хлорметина и / или кармустина . Более обширная стадия III и IV болезни лечится с помощью отдельных химиотерапевтических препаратов (например, метотрексата ); несколько схем химиотерапии (например, CHOP , R-CVP (т.е. ритуксимаб , цитоксин , винкристин , преднизон ); с ритуксимабом , бортезомибом , талидомидом , интерфероном-альфа , интерфероном-гамма , бексаротеном , гемцитабином ; и с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток . эти методы лечения были разнообразными и часто разочаровывающими. Однако совсем недавно бендамустин в сочетании с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином , винкристином и преднизоном позволил достичь частичного ответа> 90% даже у пациентов с запущенной стадией заболевания. значительно ниже, чем 90%, и у пролеченных пациентов неизбежно рецидивы, эти схемы рекомендуются для лечения передовой симптоматической фолликулярной лимфомы на поздней стадии.

Системная Т-клеточная лимфома детского возраста, инфицированная вирусом Эпштейна – Барра

Системная EBV-положительная Т-клеточная лимфома детского возраста (TCLC) - чрезвычайно редкая и агрессивная Т-клеточная лимфома, которая встречается почти исключительно у детей, подростков и молодых людей. Чаще встречается у азиатов и латиноамериканцев. Заболевание развивается как осложнение или прогрессирование инфекционного мононуклеоза, инфицированного вирусом Эпштейна-Барра (EPV + IM), или хронической активной инфекции вируса Эпштейна-Барра (CAEBV), то есть как ухудшение признаков / симптомов примерно через 3 недели после начало заболевания, подобного EBV + IM, или в любой момент в течение CAEBV. При этих заболеваниях он проявляется как начало прогрессирующего увеличения печени и селезенки, ухудшение дисфункции печени, новые кожные высыпания, панцитопения (т.е. падение уровня лейкоцитов, красных кровяных телец и тромбоцитов в крови), гемофагоцитоз (т.е. проглатывание крови клетки гистиоцитами ) в костном мозге и селезенке), коагулопатия (плохая свертываемость крови), сепсис и / или отказ одного или нескольких органов . В отличие от результатов IM, пациенты с TCLC показывают низкие или неопределяемые уровни циркулирующих антител IgM, но обнаруживаемые уровни антител IgG, направленных против капсульных антигенов EBV. Вовлеченные ткани содержат быстро пролиферирующие мелкие или, реже, несколько более крупные лимфоидные клетки. Эти клетки являются цитотоксическими Т-клетками EBV + и экспрессируют CD8 , CD3 , CD2 , TAI1 и гранзим, но не CD56 . Редко и чаще всего при заболевании CAEBV эти клетки представляют собой CD4 + Т-клетки или смесь CD4 + и CD8 + Т-клеток. Заболевание обычно заканчивается летальным исходом в течение нескольких недель после постановки диагноза. Несколько случаев отреагировали на протокол химиотерапии HLH-2004 ( этопозид , дексаметазон , циклоспорин А или, в отдельных случаях, кортикостероиды и интратекальный метотрексат , после чего может или во многих случаях не следует трансплантация гемопоэтических стволовых клеток .

Агрессивный лейкоз NK-клеток, ассоциированный с вирусом Эпштейна-Барра

Агрессивный лейкоз NK-клеток, связанный с вирусом Эпштейна-Барра (EBV + ANKL), представляет собой редкое злокачественное новообразование NK-клеток, которое чаще всего встречается у азиатов и взрослых людей молодого и среднего возраста. Иногда он развивается непосредственно из других нарушений пролиферации NK-клеток, таких как, особенно у молодых людей, хроническая активная инфекция EBV (CAEBV). Исследование, проведенное в Китае, показало, что все или почти все пациенты имели симптомы группы В (потеря веса, лихорадка, ночная потливость) и увеличение печени и / или селезенки, но не лимфатических узлов. Лабораторные исследования выявили панцитопению (то есть снижение количества циркулирующих лейкоцитов , тромбоцитов и эритроцитов ) почти во всех случаях; небольшое увеличение уровней циркулирующих крупных гранулярных лимфоцитов, показанных или подозреваемых в том, что они являются злокачественными NK-клетками в 50% случаев; увеличение количества NK-клеток в костном мозге во всех случаях; во всех случаях значительно повышены уровни в крови дегидрогеназы молочной кислоты и β ₂ микроглобулина; повреждение печени, определяемое повышенными уровнями ферментов , общего билирубина и непрямого общего билирубина в крови плюс увеличение времени свертывания крови в ≥30% случаев; и компьютерная томография, показывающая неспецифическую интерстициальную пневмонию в 90% случаев. Во всех случаях были обнаружены EPV + лимфоциты в костном мозге и тканевые инфильтраты; в редких случаях также были циркулирующие лимфоциты EBV +. В других исследованиях EBV + NK-клетки были зарегистрированы в 85–100% случаев. Гистологический анализ пораженных тканей обычно выявляет инфильтраты крупных гранулярных EBV + NK-клеток, смешанных с доброкачественными воспалительными клетками, которые часто сосредоточены вокруг мелких кровеносных сосудов; эти находки обычно сопровождаются некрозом тканей . Клетки EBV + NK экспрессируют антиген CD56 и являются злокачественными с EBV в его латентной II фазе. NK-клетки экспрессируют относительно высокие уровни вирусного белка LMP1; этот белок может активировать сигнальный путь клеток NF-κB и тем самым стимулировать пролиферацию инфицированных EBV клеток. Эти находки встречаются у ~ 84% людей с так называемой «классической АНКЛ». Около 16% людей обращаются с «подострой АНКЛ». У последних проявляются признаки и симптомы, напоминающие инфекционный мононуклеоз, который длится 3–15 месяцев, а затем принимает молниеносное течение, характерное для классической АНКЛ.

Классический и подострый АНКЛ быстро прогрессирует до опасного для жизни гемофагоцитоза , диссеминированного внутрисосудистого свертывания , печеночной недостаточности , почечной недостаточности , дыхательной недостаточности и / или полиорганной недостаточности . Среднее время выживания в исследованиях, в которых не проводилось различий между классическим и подострым заболеванием, составляло ~ 60 дней. Исследование китайских пациентов показало, что средняя выживаемость составляет 49 дней для классической и 215 дней для подострой ANKL. Для лечения ANKL обычно использовались интенсивные схемы химиотерапии, либо CHOP плюс L-аспарагиназа, либо, альтернативно, SMILE (т.е. дексаметазон , метотрексат , лейковорин , ифосфамид , L-аспарагиназа и этопозид . Однако результаты этих схем были плохими, с незначительным улучшением. В последнее время добавление трансплантации аутологичных аутологичных гемопоэтических стволовых клеток к этим схемам химиотерапии несколько улучшило среднюю выживаемость как при классических, так и при подострых заболеваниях. Необходимы дальнейшие исследования для поиска более эффективных схем лечения для ANKL. Один режим ниже при таком рассмотрении используется AspaMetDex (L-аспарагеназа, метотрексат, дексаметазон) для индукционной терапии и SMILE для консолидирующей терапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Внутрисосудистые NK / Т-клеточные лимфомы

Два чрезвычайно редких типа внутрисосудистых лимфом, внутрисосудистая NK-клеточная лимфома и внутрисосудистая Т-клеточная лимфома , связаны с EBV-инфекцией NK- и цитотоксических T-клеток , соответственно. При обращении у пораженных людей (возраст 23–81 год) наблюдаются поражения кожи; реже признаки и симптомы поражения центральной нервной системы ; и, в меньшинстве случаев, признаки и симптомы поражения костного мозга, печени, почек, яичников и / или шейки матки . В это время или вскоре после этого у них проявляются явные признаки диссеминированного заболевания, такого как лихорадка, потеря веса, ночная потливость , артралгии , желтуха , снижение количества циркулирующих эритроцитов , лейкоцитов и / или тромбоцитов , а также вовлечение нескольких органов. Две внутрисосудистые лимфомы, как правило, являются агрессивными и быстро прогрессирующими заболеваниями, при которых пациенты обычно плохо реагируют на лечение и имеют короткое (часто менее 12 месяцев) время выживания.

ВЭБ-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания, связанные с иммунодефицитом

Инфекция ВЭБ связана с различными лимфопролиферативными расстройствами, которые очень часто встречаются у людей с одним из нескольких различных типов иммунодефицита. Эта категория EBV + LPD является гетерогенной, включая EBV-инфицированные B-клетки, T-клетки и / или гистиоцитарные / дендритные клетки. Эти LPD также встречаются у иммунокомпетентных людей и подробно описаны в предыдущем разделе, озаглавленном «EBV + B-клеточные лимфопролиферативные заболевания».

ДПЗ, связанная с ВЭБ и ВИЧ

Лица, несущие вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, причина СПИДа ), имеют повышенную частоту развития LPD, начиная от пролиферации поликлональных лимфоцитов (т.е. аномальной пролиферации двух или более клонов доброкачественных лимфоцитов) до явно злокачественной LPD. Связанные с EBV и ВИЧ злокачественные LPD представляют собой: диффузные большие B-клеточные лимфомы с плазмобластными особенностями (DLBL); отличительный подтип DLBL, называемый первичной лимфомой центральной нервной системы (PCNSL); Лимфома Беркитта (BL); Лимфома Ходжкина (HL); плазмобластная лимфома (PBL); и первичная выпотная лимфома (PEL) (также называемая лимфомой плеврального выпота). (Случаи PEL инфицированы не только ВИЧ и, в большинстве случаев, EBV, но и герпесвирусом Капоши, связанным с саркомой (HHV8), во всех случаях.) Эти LPD представляют собой B-клеточные заболевания, которые Всемирная организация здравоохранения (2016) делит на следующие: 1 ) иммунокомпетентные , ВИЧ-отрицательные лица; 2) ВИЧ-положительные лица; и 3) лица с другими иммунодефицитными расстройствами. LPD, возникающий у иммунокомпетентных, ВИЧ-отрицательных людей, подробно описан в предыдущем разделе, озаглавленном EBV + B-клеточные лимфопролиферативные заболевания. LPD, встречающийся преимущественно у ВИЧ-положительных людей, подробно описан в следующей таблице, в которой указан процент LPD, которые являются EBV +, латентная фаза вируса в каждом LPD и некоторые факторы, выражаемые злокачественными клетками хозяина, которые способствуют развитию, рост и / или выживание злокачественных клеток в каждом LPD.

Тип LPD	Процент ВЭБ +	Фаза задержки	Скрытые гены EBV экспрессируются	Факторы, способствующие развитию, росту и / или выживанию злокачественных клеток
DLBL	30–40%	III	все	Мутации или изменения в экспрессии генов TNFAIP3 , MYC и / или BCL6 .
PCNSL	90–100%	III	все	Мутации в генах MYD88 и CD79B и увеличение числа копий в локусах лиганда запрограммированной смерти 1 и лиганда 2 запрограммированной смерти на хромосоме 9.
BL	30–40%	я	EBER	Транслокации и / или мутации в генах MYC и / или TP53 .
HL	100%	II	LMP1, LMP2, LMP2A, EBNA1, EBER	Белки-продукты некоторых из этих вирусных генов стимулируют сигнальный путь клеток NFkB .
PBL	70–80%	возможно I / II	EBER, редко LMP1	Транслокации, амплификации и другие причины (например, мутации в гене PRDM1 ) приводят к сверхэкспрессии гена MYC .
PEL	90%	возможно I / II	EBNA1, LMP2A, EBER	Сопутствующая инфекция HHV8 и экспрессия этим вирусом его трансформирующих белков (например, LANA 1), по-видимому, ответственны за заболевание.

Дальнейшие данные и методы лечения LPD, связанных с EBV и ВИЧ, представлены в разделе «EBV + B-клеточные лимфопролиферативные заболевания». За исключением возможного исключения PEL, эти методы лечения должны включать продолжение или, для лиц, которые еще не лечились от СПИДа, введение комбинированных схем лечения против ВИЧ . В категории EBV + LPD, встречающихся у людей с иммунодефицитом по причинам, не связанным с ВИЧ-инфекцией, другие причины иммунодефицитности включают:

1) Заболевания иммунодефицита , такие как общий вариабельный иммунодефицит , Х-связанная агаммаглобулинемия , гипогаммаглобулинемия , синдром Вискотта – Олдрича , атаксия телеангиэктазия , радиочувствительные формы тяжелого комбинированного иммунодефицитного заболевания (SCID), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром и WHIM .

2) Иммуносупрессивная лекарственная терапия, особенно метотрексат, и схемы, включающие метотрексат.

3) Генетические дефекты экспрессии генов XIAP, кодирующих X-связанный ингибитор белка апоптоза, IAK, кодирующего интерлейкин-2-индуцибельную Т-клеточную киназу, CD27, кодирующего рецептор в суперсемействе рецепторов фактора некроза опухоли , STK4, кодирующего серин / треониновый белок киназа 4, 1CTPS1, кодирующий CTP-ситазу, CORO1A, кодирующий коронин 1A, APDS, кодирующий активированную фосфатидилинозитид-3-киназу, CD16, кодирующий FcγRIII, GATA2, кодирующий GATA-связывающий фактор 2 ( фактор транскрипции ), и MCM4, кодирующий фактор лицензирования репликации ДНК, MCM4.

4) Воспалительные / аутоиммунные заболевания, такие как хронический гепатит , язвенный колит , забрюшинный фиброз и первичный билиарный холангит .

5) Хронические аутоиммунные и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит , болезнь Грейвса , гигантоклеточный артериит , саркоидоз и тяжелый псориаз ), особенно у людей, получающих иммунодепрессанты от этих заболеваний.

Лечение этих заболеваний обычно следует за лечением LPD, возникающего у иммунокомпетентных людей, но включает прекращение приема или снижение доз иммунодепрессантов и устранение основного заболевания, вызывающего иммунодефицит.

Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания

Посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства (ЛПНП) представляют собой группу ДПН, которые возникают после трансплантации солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток . Это связано с режимами приема иммуносупрессивных препаратов, которые сопровождают эти трансплантации. EBV-положительный результат встречается в 60–80% этих случаев, и, в отличие от EBV-отрицательных случаев, EBV + случаи развиваются чаще в течение первого года после трансплантации. Согласно классификации ВОЗ 2026 года эти расстройства делятся на:

1) неразрушающий PTLD: это расстройство характеризуется гиперплазией из плазматических клеток , витиеватой гиперплазии лимфатических узлов фолликулов, и инфекционного мононуклеоза. Все три из них являются незлокачественными заболеваниями, которые включают поражения, смешанные с недеструктивными пролиферациями плазмы, которые обычно являются EBV-отрицательными, EBV-отрицательными B-клетками и редкими EBV-положительными T-клетками.

2) Мономорфный PTLD: это заболевание представляет собой B- или T-клеточную лимфому. Он включает только агрессивные лимфомы, исключая все вялотекущие формы LPD, за исключением включения EBV-положительной кожно-слизистой язвы. Положительность EBV + клеток, участвующих в этих PTLD, аналогична таковой у иммунокомпетентных людей. При EBV-положительной язве кожно-слизистой оболочки поражения обычно включают EBV-положительные плазматические клетки.

3) Классическая лимфома Ходжкина: эта злокачественная опухоль HD характеризуется наличием EBV + клеток ее поражений. В остальном эти поражения аналогичны тем, которые возникают у иммунокомпетентных людей.

Вирусы в трех PTLD находятся в латентной фазе III и экспрессируют большую часть, если не все их латентные гены, включая, в частности, LMP1 и LMP2A. Считается, что последние два латентных белка EBV способствуют развитию и прогрессированию этих PTLD, активируя путь NFkB и тем самым стимулируя пролиферацию и выживание инфицированных клеток-хозяев.

ВЭБ-ассоциированные гистиоцитарно-дендритные нарушения

Воспалительная псевдоопухолевидная фолликулярная / фибробластическая саркома из дендритных клеток

Воспалительная псевдотумороподобная саркома фолликулярных / фибробластных дендритных клеток является вариантом саркомы фолликулярных дендритных клеток (FDCS). FDCS - это редкое злокачественное новообразование фолликулярных дендритных клеток (FD-клеток). Эти миофибробластоподобные клетки происходят из стромы (т. Е. Соединительной ткани ) лимфатических узлов и другой лимфатической ткани и поэтому не являются лимфоцитами. Клетки FD экспрессируют несколько маркеров, экспрессируемых лимфоцитами; занимают зародышевые центры лимфоидных тканей; и привлекают, стимулируют дифференцировку и пролиферацию и представляют чужеродные антигены В-клеткам. Клетки FD в FDCS могут происходить из клеток фолликулярной лимфомы в процессе трансдифференцировки . FDCS поражает в первую очередь людей обоих полов от молодого до среднего возраста. У больных обычно наблюдается безболезненное медленно прогрессирующее увеличение шейных лимфатических узлов. Примерно в 33% случаев обнаруживаются (с опухолью шейных лимфатических узлов или без него) опухоли кожи, средостения , миндалин, желудочно-кишечного тракта и / или мягких тканей. Примерно 10–20% всех случаев связаны с предшествующей или современной болезнью Кастлемана , доброкачественным лимфопролиферативным заболеванием. Существует две гистопатологические формы FDCS: обычная и воспалительная. Обычные FDCS выявляют веретенообразные FD-клетки на фоне малых лимфоцитов; воспалительный FDCS обнаруживает относительно редкие веретеновидные клетки на фоне плазматических клеток , лимфоцитов среднего и большого размера и клеток типа Рида-Штернберга . EBV связан только с воспалительной формой FDCS. В этих случаях клетки FD экспрессируют маркеры FD-клеток (например, CD21 , CD23 , CD35 , кластерин , подпланин , гамма-синуклеин ) и в> 90% случаев продукты генов EBER и LMLP1 вируса. Эти клетки инфицированы EBV в латентной фазе II или III, тогда как фоновые клетки являются EBV-отрицательными и незлокачественными. В одном исследовании у 2 из 5 человек с EBV + FDCS была активирующая мутация в BRAF . Хотя роль EBV в FDCS остается недоказанной, LMP1 способен преобразовывать фибробласты крысы в ​​злокачественное поведение in vitro. Экспрессия LMP1 клетками FD может вносить вклад в злокачественность этих клеток в FDCS.

В целом, у пациентов с FDCS частота местных рецидивов составляет 40–50, а уровень долгосрочной смертности из-за заболевания составляет ~ 20%. Однако FDSC, особенно в случаях с поражением только лимфатических узлов, обычно имеет вялотекущее течение с низкой частотой (~ 10%) метастазов . В этих случаях хирургическое удаление является методом выбора; роль лучевой и химиотерапии здесь четко не определена. В случаях с экстранодальным поражением, особенно с опухолями брюшной полости, частота метастазов выше (~ 20%). Схемы химиотерапии остаются основой лечения диссеминированных FDCS. Однако эти схемы (например, CHOP , ICE и ABVD ) дали разные результаты. Слишком мало людей прошли курс трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, чтобы определить их роль в лечении FDSC. Необходимы дальнейшие исследования эффективности лучевой терапии, химиотерапии, трансплантации костного мозга и новых нехимиотерапевтических препаратов, таких как ингибитор онкогена BRAF, вемурафениб (для людей с онкогеном BRAF).

Смотрите также

• Канцерогенные бактерии

использованная литература