Эрголайн - Ergoline

Эрголайн
Структурные формулы Ergoline V.1.svg
3D молекула эрголина animation.gif
Клинические данные
Код УВД
Идентификаторы
  • (6a R ) -4,6,6a, 7,8,9,10,10a-Октагидроиндоло [4,3- fg ] хинолин
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула C 14 H 16 N 2
Молярная масса 212,296  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • [H] [C @@] 34Cc1c [nH] c2cccc (c12) [C @@] 3 ([H]) CCCN4
  • InChI = 1S / C14H16N2 / c1-3-11-10-4-2-6-15-13 (10) 7-9-8-16-12 (5-1) 14 (9) 11 / h1,3, 5,8,10,13,15-16H, 2,4,6-7H2 / t10-, 13- / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N проверитьY
  (проверять)

Эрголин - это химическое соединение, структурный скелет которого содержится в различных алкалоидах , называемых производными эрголина или алкалоидами эрголина. Алкалоиды эрголина, один из которых является эргином , первоначально были охарактеризованы у спорыньи . Некоторые из них связаны с состоянием эрготизма , которое может принимать судорожную или гангренозную форму. Несмотря на это, многие алкалоиды эрголина оказались клинически полезными. Ежегодное мировое производство алкалоидов спорыньи оценивается в 5 000–8 000 кг всех эргопептинов и 10 000–15 000 кг лизергиновой кислоты , используемой в основном для производства полусинтетических производных.

Другие, такие как диэтиламид лизергиновой кислоты , более известный как ЛСД, полностью синтетическое производное, и эргин , природное производное, обнаруженное в Argyreia nervosa , Ipomoea tricolor и родственных видах, являются известными психоделическими веществами.

Естественное явление

Алкалоиды эрголина обнаружены в низших грибах и некоторых видах цветковых растений : мексиканских видах Turbina corymbosa и Ipomoea tricolor из семейства Convolvulaceae (ипомея), семена которых были идентифицированы как психоделические растительные препараты, известные как «ололиуки» и «тлитлилтцин». ", соответственно. Основными алкалоидами в семенах являются эргин и его оптический изомер изоэргин, а также несколько других производных лизергиновой кислоты и клавина, присутствующие в меньших количествах. Гавайских видов аргирея анорексия включает в себя подобные алкалоиды. Возможно, хотя это не доказано, что эргин или изоэргин ответственны за психоделические эффекты. Алкалоиды эрголина могут иметь грибковое происхождение и у Convolvulaceae. Подобно алкалоидам спорыньи у некоторых однодольных растений, алкалоиды эрголина, обнаруженные в растении Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae), продуцируются эндофитным ключичным грибом, передающимся через семена .

История

Алкалоиды эрголина были впервые выделены из спорыньи , грибка, поражающего рожь и вызывающего эрготизм или пожар Святого Антония. Сообщения о токсических эффектах алкалоидов эрголина относятся к 12 веку. Спорынья также имеет долгую историю использования в медицинских целях, что привело к попыткам химически охарактеризовать ее активность. Первые сообщения о его применении относятся к 1582 году, когда акушерки использовали препараты спорыньи в малых дозах, чтобы вызвать сильные сокращения матки. Первое использование алкалоидов эрголина в современной медицине было описано в 1808 году американским врачом Джоном Стернсом, который сообщил о сократительном действии препарата из спорыньи как средства от «ускорения родов».

Попытки охарактеризовать активность алкалоидов эрголина начались в 1907 г. с выделения эрготоксина Г. Баргером и Ф. Х. Каррином. Однако промышленное производство алкалоидов спорыньи началось только в 1918 году, когда Артур Столл запатентовал выделение тартрата эрготамина , которое было продано компанией Sandoz в 1921 году. После определения основной химической структуры химической структуры алкалоидов спорыньи в 1930 году, началась эра интенсивных исследований синтетических производных и бурного роста промышленного производства алкалоидов эрголина, при этом Sandoz продолжала оставаться ведущей компанией по их производству во всем мире вплоть до 1950 года, когда возникли другие конкуренты. Однако компания, переименованная в Novartis , по-прежнему сохраняет лидерство в производстве алкалоидов спорыньи. В 1943 году Артур Столл и Альберт Хофманн сообщили о первом полном синтезе алкалоида спорыньи, эргометрина. Хотя синтез не нашел промышленного применения, это был огромный скачок в отрасли.

Использует

Существует множество клинически полезных производных эрголина для сужения сосудов , лечения мигрени и лечения болезни Паркинсона . Алкалоиды эрголина нашли свое место в фармакологии задолго до современной медицины, поскольку препараты спорыньи часто использовались акушерами в 12 веке для стимуляции родов. После того, как Артур Столл выделил эргометрин, терапевтическое использование производных эрголина стало широко изучаться.

Вызвание сокращений матки за счет приготовления спорыньи было приписано эргоновину , производному эрголина, содержащемуся в спорыньи, который является мощным окситоцином . На основании этого было выяснено , что метергин , синтетическое производное. Хотя производные эрголина используются для облегчения родов, они могут проникать в грудное молоко и не должны использоваться во время грудного вскармливания. Это маточные контракторы, которые могут увеличить риск выкидыша во время беременности.

Другим примером важных с медицинской точки зрения алкалоидов эрголина является эрготамин , алкалоид, который также содержится в спорыньи. Он действует как сосудосуживающее средство и, как сообщается, контролирует мигрень . На основе эрготамина Альбертом Хофманном были разработаны препараты против мигрени - дигидроэрготамин и метисергид .

Производные эрголина , такие как гидергин , смесь мезилатов дигидроэрготоксина или мезилатов эрголина , также использовались при лечении деменции. Использование этих алкалоидов в лечении болезни Паркинсона также широко используется. Такие препараты, как бромокриптин, действуют как агонисты дофаминовых рецепторов , стимулируя нервы, контролирующие движения. Новые синтетические производные эрголина , которые были синтезированы для лечения болезни Паркинсона, включают перголид и лизурид , которые также действуют как агонисты дофамина.

Известное производное эрголина - это психоделический препарат ЛСД , полностью синтетический алкалоид эрголина, открытый Альбертом Хофманном. LSD считается контролируемым веществом Schedule I . Эргометрин и эрготамин включены в качестве прекурсоров Списка I в Конвенцию Организации Объединенных Наций о борьбе с незаконным оборотом наркотических средств и психотропных веществ .

Механизм действия

Механизм действия алкалоидов эрголина различен для каждого производного. В скелет эрголина можно вносить различные модификации для получения производных, имеющих медицинское значение. Типы потенциальных препаратов на основе эрголина включают дофаминергические , антидофаминергические , серотонинергические и антисеротонинергические . Алкалоиды эрголина часто взаимодействуют с несколькими рецепторными участками, что приводит к негативным побочным эффектам и усложняет разработку лекарств.

Допаминергический / антидофаминергический

Сообщалось, что эрголины, такие как эрготоксин, ингибируют децидуомную реакцию, которая устраняется инъекцией прогестерона. Таким образом, был сделан вывод , что ergotoxin, и связанные с ними ergolines, действуют через гипоталамус и гипофиз , чтобы ингибировать секрецию из пролактина . Лекарства, такие как бромокриптин, взаимодействуют с сайтами дофаминергических рецепторов в качестве агонистов с селективностью в отношении рецепторов D 2 , что делает их эффективными при лечении болезни Паркинсона. Хотя часть структуры алкалоида эрголина, отвечающая за дофаминергические свойства, еще предстоит идентифицировать, по некоторым причинам это связано с остатком пиролэтиламина, в то время как другие утверждают, что это связано с частичной структурой индолэтиламина.

Антидофаминергические эрголины нашли применение в противорвотных средствах и при лечении шизофрении . Эти вещества являются нейролептиками и являются либо антагонистом дофамина на постсинаптическом уровне на участке рецептора D 2, либо агонистом дофамина на пресинаптическом уровне на участке рецептора D 1 . Антагонистическое или агонистическое поведение эрголинов зависит от субстрата, и сообщалось о смешанном агонистическом / антагонистическом поведении производных эрголина.

Серотонинергический / антисеротонинергический

Основные проблемы при разработке серотергических / антисеротонинергических эрголинов приписываются серотонину или 5-HT, действующему на различные отдельные рецепторные участки. Аналогичным образом было показано, что алкалоиды эрголина проявляют как агонист 5-HT, так и антагонистическое поведение в отношении множества рецепторов, таких как метголин , агонист 5-HT 1A / антагонист 5-HT 2A , и мезулергин , антагонист 5-HT 2A / 2C . Селективность и сродство эрголинов к определенным рецепторам 5-HT можно улучшить путем введения объемной группы на фенильное кольцо скелета эрголина, что предотвратит взаимодействие производных эрголина с рецепторами. Эта методология была использована, в частности, для разработки селективных эрголинов 5-HT 1A и 5-HT 2A .

Производные эрголина

Есть 3 основных класса производных эрголина, водорастворимые амиды из лизергиновой кислоты , нерастворимые в воде ergopeptines (т.е. эрго пептидов ), и clavine группу.

Амиды лизергиновой кислоты

Основная статья: Лизергамид
  • Эргин (LSA, амид D- лизергиновой кислоты, LAA, LA-111)
  • Ergonovine (эргобазин)
    • МНН : эргометрин
    • Название ИЮПАК: (8beta (S)) - 9,10-дидегидро-N- (2-гидрокси-1-метилэтил) -6-метилэрголин-8-карбоксамид
    • Номер CAS: 60-79-7
  • Метергин (ME-277)
    • МНН: метилэргометрин
    • Название ИЮПАК: (8beta (S)) - 9,10-дидегидро-N- (1- (гидроксиметил) пропил) -6-метилэрголин-8-карбоксамид
    • Номер CAS: 113-42-8
  • Метизергид (UML-491)
    • МНН: метисергид
    • Название ИЮПАК: (8 бета ) -9,10-дидегидро- N - (1- (гидроксиметил) пропил) -1,6-диметил-эрголин-8-карбоксамид
    • Номер CAS: 361-37-5
  • ЛСД ( диэтиламид D- лизергиновой кислоты, ЛСД-25)
    • МНН: лизергид
    • Название ИЮПАК: (8beta) -9,10-дидегидро-N, N-диэтил-6-метилэрголин-8-карбоксамид
    • Номер CAS: 50-37-3
  • LSH ( α-гидроксиэтиламид D- лизергиновой кислоты)
    • Название ИЮПАК: 9,10-дидегидро-N- (1-гидроксиэтил) -6-метилэрголин-8-карбоксамид
    • Номер CAS: 3343-15-5

Взаимосвязь между этими соединениями резюмируется в следующей структурной формуле и таблице замен.

Замещенный эргин (структурная формула)
Имя R 1 R 2 R 3
Ergine ЧАС ЧАС ЧАС
Эргоновин ЧАС СН (СН 3 ) СН 2 ОН ЧАС
Метергин ЧАС СН (СН 2 СН 3 ) СН 2 ОН ЧАС
Метизергид CH 3 СН (СН 2 СН 3 ) СН 2 ОН ЧАС
ЛСД ЧАС Канал 2 Кан 3 Канал 2 Кан 3

Пептидные алкалоиды

Пептид алкалоиды спорыньи или ergopeptines (также известные как ergopeptides ) являются производными эрголиным , которые содержат три- пептид структуру , присоединенную к основному кольцу Эрголайн в том же месте, что и амидной группа производных лизергиновой кислоты. Эта структура состоит из пролина и двух других α-аминокислот, связанных в необычном циклоловом образовании> NC (OH) <с карбоксильным углеродом пролина на стыке между двумя лактамными кольцами. Некоторые из важных эргопептинов перечислены ниже. В дополнении к следующим ergopeptines, широко встречается термин ergotoxine , который относится к смеси равных пропорций эргокристин , эргокорнин и эргокриптин, причем последняя в 2: 1 смесь альфа - и бета - -ergocryptine .

  • Группа эрготоксина ( валин в качестве аминокислоты, присоединенной к фрагменту эрголина, в R 2 ниже)
    • Эргокристин
    • Эргокорнин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2 ', 5'-бис (1-метилэтил) -, (5'-альфа) -
      • Номер CAS: 564-36-3
    • альфа - Эргокриптин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2 '- (1-метилэтил) -5' - (2-метилпропил) -, (5'альфа) -
      • Номер CAS: 511-09-1
    • бета- эргокриптин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2 '- (1-метилэтил) -5' - (1-метилпропил) -, (5'альфа ( S )) -
      • Номер CAS: 20315-46-2
  • Группа эрготамина ( аланин в R 2 )
    • Эрготамин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2'-метил-5 '- (фенилметил) -, (5'-альфа) -
      • Номер CAS: 113-15-5
    • Эрговалин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2'-метил-5 '- (1-метилэтил) -, (5'альфа) -
      • Номер CAS: 2873-38-3
    • альфа - эргозин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2'-метил-5 '- (2-метилпропил) -, (5'-альфа) -
      • Номер CAS: 561-94-4
    • бета- эргозин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2'-метил-5 '- (1-метилпропил) -, (5'-альфа ( S )) -
      • Номер CAS: 60192-59-8
Эргопептиды (структурная формула)
Имя R 1 R 2 R 3 Аминокислота при R 2 Аминокислота при R 3
Эргокристин CH (CH 3 ) 2 бензил Валин Фенилаланин
Эргокорнин CH (CH 3 ) 2 CH (CH 3 ) 2 Валин Валин
альфа - Эргокриптин CH (CH 3 ) 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Валин Лейцин
бета- эргокриптин CH (CH 3 ) 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ( S ) Валин Изолейцин
Эрготамин CH 3 бензил Аланин Фенилаланин
Эрговалин CH 3 CH (CH 3 ) 2 Аланин Валин
альфа - эргозин CH 3 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Аланин Лейцин
бета- эргозин CH 3 CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ( S ) Аланин Изолейцин
Бромокриптин ( полусинтетический ) Br CH (CH 3 ) 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Валин Лейцин

Клавины

В природе наблюдаются различные модификации основного эрголина , например агроклавин , элимоклавин , лизергол . Те, что получены из диметилерголина , называются клавинами. Примеры clavines, включают в себя festuclavine , fumigaclavine A , fumigaclavine B и fumigaclavine C .

Другие

Некоторые синтетические производные эрголина нелегко попадают ни в одну из вышеперечисленных групп. Вот несколько примеров:

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки