Рецептор эстрогена - Estrogen receptor

рецептор эстрогена 1 (ER-альфа)
Димер лиганд-связывающей области ERα ( рендеринг PDB на основе 3erd ).
Идентификаторы
Условное обозначение	ESR1
Альт. символы	ER-α, NR3A1
Ген NCBI	2099
HGNC	3467
OMIM	133430
PDB	1ERE
RefSeq	NM_000125
UniProt	P03372
Прочие данные
Locus	Chr. 6 q24-q27
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

рецептор эстрогена 2 (ER-бета)
Димер лиганд-связывающей области ERβ ( рендеринг PDB на основе 1u3 ).
Идентификаторы
Условное обозначение	ESR2
Альт. символы	ER-β, NR3A2
Ген NCBI	2100
HGNC	3468
OMIM	601663
PDB	1QKM
RefSeq	NM_001040275
UniProt	Q92731
Прочие данные
Locus	Chr. 14 q21-q22
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Рецепторы эстрогена ( ER ) - это группа белков, находящихся внутри клеток . Это рецепторы , которые активируются гормоном эстрогеном ( 17β-эстрадиолом ). Два класса ER существует: ядерные рецепторы эстрогенов ( ERα и ERβ ), которые являются членами ядерных рецепторов семейства внутриклеточных рецепторов, и мембрана рецепторов эстрогена (РКИ) ( Гпер (GPR30), ЭР-Х и О _д -mER ) , которые в основном являются рецепторами, связанными с G-белками . Эта статья относится к первому (ER).

После активации эстрогеном ER может перемещаться в ядро ​​и связываться с ДНК, чтобы регулировать активность различных генов (т.е. он является ДНК-связывающим фактором транскрипции ). Однако он также выполняет дополнительные функции, не зависящие от связывания ДНК.

В качестве рецепторов гормонов для половых стероидов ( рецепторы стероидных гормонов ), ER, рецепторы андрогенов (AR) и рецепторы прогестерона (PR) важны для полового созревания и беременности .

Протеомика

Существует две различные формы рецептора эстрогена, обычно обозначаемые как α и β , каждая из которых кодируется отдельным геном ( ESR1 и ESR2 соответственно). Гормонально-активированные рецепторы эстрогена образуют димеры , и, поскольку эти две формы коэкспрессируются во многих типах клеток, рецепторы могут образовывать гомодимеры ERα (αα) или ERβ (ββ) или гетеродимеры ERαβ (αβ). Рецепторы эстрогена альфа и бета демонстрируют значительную общую гомологию последовательностей, и оба состоят из пяти доменов, обозначенных от A / B до F (перечислены от N- до C-конца; номера аминокислотных последовательностей относятся к человеческому ER).

Доменные структуры ERα и ERβ, включая некоторые из известных сайтов фосфорилирования, участвующих в лиганд-независимой регуляции.

N-концевого домена А / В в состоянии трансактивации транскрипции гена в отсутствие связанного лиганда (например, гормон эстроген). Хотя эта область способна активировать транскрипцию гена без лиганда, эта активация является слабой и более избирательной по сравнению с активацией, обеспечиваемой доменом E. C-домен, также известный как ДНК-связывающий домен , связывается с элементами ответа на эстроген в ДНК. Домен D - это шарнирная область, которая соединяет домены C и E. Домен E содержит полость для связывания лиганда, а также сайты связывания для белков- коактиваторов и корепрессоров . E-домен в присутствии связанного лиганда способен активировать транскрипцию гена. Функция C-концевого F домена не совсем ясна и имеет переменную длину.

Известно, что из-за альтернативного сплайсинга РНК существует несколько изоформ ER. Идентифицированы по крайней мере три изоформы ERα и пять изоформ ERβ. Подтипы рецепторов изоформ ERβ могут трансактивировать транскрипцию только тогда, когда образуется гетеродимер с функциональным рецептором ERβ1 массой 59 кДа. Рецептор ERβ3 был обнаружен на высоком уровне в яичках. Две другие изоформы ERα имеют размер 36 и 46 кДа.

Рецептор ERγ описан только у рыб, но не у человека.

Генетика

У человека две формы рецептора эстрогена кодируются разными генами , ESR1 и ESR2 на шестой и четырнадцатой хромосоме (6q25.1 и 14q23.2) соответственно.

Распределение

Оба ER широко экспрессируются в разных типах тканей, однако есть некоторые заметные различия в паттернах их экспрессии:

• ERα находится в эндометрии , рака молочной железы , клетки яичника, стромальных клеток, и гипоталамусе . У мужчин белок ERα находится в эпителии выводных протоков .
• Экспрессия белка ERβ была документально подтверждена в клетках гранулезы яичников , почках , головном мозге , костях , сердце , легких , слизистой оболочке кишечника , предстательной железе и эндотелиальных клетках.

Считается, что ER являются цитоплазматическими рецепторами в их нелигандованном состоянии, но исследования визуализации показали, что только небольшая часть ER находится в цитоплазме, причем большая часть ER постоянно находится в ядре. Первичный транскрипт «ERα» дает начало нескольким альтернативно сплайсированным вариантам неизвестной функции.

Лиганды

Агонисты

• Эндогенные эстрогены (например, эстрадиол , эстрон , эстриол , эстетрол )
• Природные эстрогены (например, конъюгированные эстрогены )
• Синтетические эстрогены (например, этинилэстрадиол , диэтилстильбестрол )

Смешанный (механизм действия агониста и антагониста)

• Фитоэстрогены (например, куместрол , даидзеин , генистеин , мироэстрол )
• Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (например, тамоксифен , кломифен , ралоксифен )

Антагонисты

• Антиэстрогены (например, фулвестрант , ICI-164384 , этамокситрифетол )

Родство

Связывание и функциональная избирательность

Домен спирали 12 ER играет решающую роль в определении взаимодействий с коактиваторами и корепрессорами и, следовательно, в соответствующем агонистическом или антагонистическом эффекте лиганда.

Различные лиганды могут различаться по своему сродству к альфа- и бета-изоформам рецептора эстрогена:

• эстрадиол одинаково хорошо связывается с обоими рецепторами
• эстрон и ралоксифен связываются преимущественно с альфа-рецептором
• эстриол и генистеин к бета-рецепторам

Подтип селективным рецептора эстрогена модуляторы преимущественно связываются с либо α- или β-подтипом рецептора. Кроме того, различные комбинации рецепторов эстрогена могут по-разному реагировать на различные лиганды, что может проявляться в тканевых селективных агонистических и антагонистических эффектах. Было высказано предположение, что соотношение концентрации α- и β-подтипа играет роль при определенных заболеваниях.

Концепция селективных модуляторов рецепторов эстрогена основана на способности стимулировать взаимодействия ER с различными белками, такими как коактиватор транскрипции или корепрессоры . Кроме того, соотношение коактиватора и корепрессорного белка варьируется в разных тканях. Как следствие, один и тот же лиганд может быть агонистом в одной ткани (где преобладают коактиваторы), в то время как антагонистическим в других тканях (где преобладают корепрессоры). Тамоксифен, например, является антагонистом молочной железы и поэтому используется для лечения рака молочной железы, но является агонистом ER в кости (тем самым предотвращая остеопороз ) и частичным агонистом эндометрия (увеличивая риск рака матки ).

Передача сигнала

Поскольку эстроген является стероидным гормоном , он может проходить через фосфолипидные мембраны клетки, и поэтому рецепторы не должны связываться с мембраной, чтобы связываться с эстрогеном.

Геномный

В отсутствие гормона рецепторы эстрогена в основном расположены в цитозоле. Связывание гормона с рецептором запускает ряд событий, начиная с миграции рецептора из цитозоля в ядро, димеризации рецептора и последующего связывания димера рецептора со специфическими последовательностями ДНК, известными как элементы гормонального ответа . Затем комплекс ДНК / рецептор привлекает другие белки, которые отвечают за транскрипцию ДНК, расположенной ниже по течению, в мРНК и, наконец, белок, что приводит к изменению функции клетки. Рецепторы эстрогена также встречаются в ядре клетки , и оба подтипа рецепторов эстрогена имеют ДНК- связывающий домен и могут функционировать как факторы транскрипции для регулирования производства белков .

Рецептор также взаимодействует с белком-активатором 1 и Sp-1, способствуя транскрипции, через несколько коактиваторов, таких как PELP-1 .

Прямое ацетилирование рецептора эстрогена альфа по остаткам лизина в шарнирной области с помощью p300 регулирует трансактивацию и чувствительность к гормонам.

Негеномный

Некоторые рецепторы эстрогена связаны с мембраной поверхности клетки и могут быстро активироваться при воздействии на клетки эстрогена.

Кроме того, некоторые ER могут связываться с клеточными мембранами путем присоединения к кавеолину-1 и образовывать комплексы с G-белками , стриатином , рецепторными тирозинкиназами (например, EGFR и IGF-1 ) и нерецепторными тирозинкиназами (например, Src ). Через стриатин часть этого связанного с мембраной ER может приводить к повышению уровня Ca ²⁺ и оксида азота (NO). Через рецепторные тирозинкиназы сигналы отправляются в ядро ​​через путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK / ERK) и путь фосфоинозитид-3-киназы (Pl3K / AKT ). Гликогенсинтаза киназа-3 (GSK) -3β ингибирует транскрипцию ядерной ER путем ингибирования фосфорилирования по серину 118 ядерного ERα. Фосфорилирование GSK-3β устраняет его ингибирующий эффект, и этого можно достичь с помощью пути PI3K / AKT и пути MAPK / ERK через rsk .

Было показано, что 17β-эстрадиол активирует рецептор GPR30, связанный с G-белком . Однако субклеточная локализация и роль этого рецептора до сих пор остаются предметом споров.

Болезнь

Нолвадекс ( тамоксифен ) 20 мг

Аримидекс ( анастрозол ) 1 мг

Рак

Рецепторы эстрогена чрезмерно экспрессируются примерно в 70% случаев рака молочной железы , называемых «ER-положительными», и могут быть продемонстрированы в таких тканях с помощью иммуногистохимии . Были предложены две гипотезы, объясняющие, почему это вызывает онкогенез , и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что оба механизма вносят свой вклад:

• Во-первых, связывание эстрогена с ER стимулирует пролиферацию клеток молочной железы , что приводит к увеличению деления клеток и репликации ДНК , что приводит к мутациям.
• Во-вторых, метаболизм эстрогенов производит генотоксичные отходы.

Результатом обоих процессов является нарушение клеточного цикла , апоптоз и репарация ДНК , что увеличивает вероятность образования опухоли. ERα определенно связан с более дифференцированными опухолями, в то время как доказательства участия ERβ спорны. Были идентифицированы различные версии гена ESR1 (с однонуклеотидным полиморфизмом ), которые связаны с различными рисками развития рака груди.

Эстроген и ОЭ также были вовлечены в рак молочной железы , рак яичников , рак толстой кишки , рак предстательной железы и рака эндометрия . Распространенный рак толстой кишки связан с потерей ERβ, преобладающего ER в ткани толстой кишки, и рак толстой кишки лечится ERβ-специфическими агонистами.

Эндокринная терапия рака груди включает селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMS), такие как тамоксифен , которые действуют как антагонисты ER в ткани груди, или ингибиторы ароматазы , такие как анастрозол . Статус ER используется для определения чувствительности поражений рака груди к тамоксифену и ингибиторам ароматазы. Другой SERM, ралоксифен , использовался в качестве профилактической химиотерапии для женщин с высоким риском развития рака груди. Другой химиотерапевтический антиэстроген, ICI 182,780 (Faslodex), который действует как полный антагонист, также способствует деградации рецептора эстрогена.

Однако устойчивость de novo к эндокринной терапии подрывает эффективность использования конкурентных ингибиторов, таких как тамоксифен. Гормональная депривация с помощью ингибиторов ароматазы также оказывается бесполезной. Массивно параллельное секвенирование генома выявило общее присутствие точечных мутаций в ESR1, которые являются драйверами устойчивости и способствуют конформации агониста ERα без связанного лиганда . Такая конститутивная, независимая от эстрогена активность обусловлена ​​специфическими мутациями, такими как мутации D538G или Y537S / C / N, в лиганд-связывающем домене ESR1 и способствует пролиферации клеток и прогрессированию опухоли без гормональной стимуляции.

Менопауза

Метаболические эффекты эстрогена у женщин в постменопаузе были связаны с генетическим полиморфизмом бета-рецептора эстрогена (ER-β) .

Старение

Исследования на самках мышей показали, что уровень рецептора эстрогена-альфа в преоптическом гипоталамусе снижается по мере того, как они стареют. Самки мышей, которым давали диету с ограничением калорий в течение большей части своей жизни, поддерживали более высокие уровни ERα в преоптическом гипоталамусе, чем их коллеги без ограничения калорий.

Ожирение

Наглядная демонстрация важности эстрогенов в регуляции отложения жира происходит от трансгенных мышей, которые были генетически сконструированы так, чтобы не иметь функционального гена ароматазы . У этих мышей очень низкий уровень эстрогена и они страдают ожирением. Ожирение также наблюдалось у самок мышей с дефицитом эстрогена, лишенных рецептора фолликулостимулирующего гормона . Влияние низкого уровня эстрогена на увеличение ожирения было связано с альфа-рецептором эстрогена.

Открытие

Рецепторы эстрогена были впервые идентифицированы Элвудом В. Дженсеном в Чикагском университете в 1958 году, за что Дженсен был удостоен премии Ласкера . Ген второго рецептора эстрогена (ERβ) был идентифицирован в 1996 году Kuiper et al. в простате и яичниках крыс с использованием вырожденных праймеров ERalpha.

Смотрите также

• Мембранный рецептор эстрогена
• Синдром нечувствительности к эстрогенам
• Дефицит ароматазы
• Синдром избытка ароматазы

использованная литература

внешние ссылки

• Рецепторы эстрогена в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• Дэвид С. Гудселл (01.09.2003). «Рецептор эстрогена» . Банк данных по белкам , Научно-исследовательское сотрудничество в области структурной биоинформатики (RCSB) . Проверено 15 марта 2008 .