Рецептор эстрогена альфа - Estrogen receptor alpha

ESR1
Белок ESR1 PDB 1a52.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы ESR1 , ER, ESR, ESRA, ESTRR, Era, NR3A1, рецептор эстрогена 1
Внешние идентификаторы OMIM : 133430 MGI : 1352467 HomoloGene : 47906 GeneCards : ESR1
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez

2099

13982
Ансамбль

ENSG00000091831

ENSMUSG00000019768
UniProt

P03372

P19785
RefSeq (мРНК)

NM_007956
NM_001302531
NM_001302532
NM_001302533
RefSeq (белок)

NP_001289460
NP_001289461
NP_001289462
NP_031982
Расположение (UCSC) Chr 6: 151.66 - 152.13 Мб Chr 10: 4.61 - 5.01 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Рецептор эстрогена альфа ( ERα ), также известный как NR3A1 (подсемейство ядерных рецепторов 3, группа A, член 1), является одним из двух основных типов рецепторов эстрогена , ядерного рецептора, который активируется половым гормоном эстрогеном . У человека ERα кодируется геном ESR1 (рецептор EStrogen 1).

Состав

Рецептора эстрогены (ER) представляет собой лиганд -активированного фактор транскрипции состоит из нескольких доменов , важных для связывания гормона, связывание ДНК и активации в транскрипции . Альтернативный сплайсинг приводит к нескольким транскриптам мРНК ESR1 , которые различаются, прежде всего, их 5-первичными нетранслируемыми участками . Переведенные рецепторы менее изменчивы.

Лиганды

Агонисты

Неселективный

Селективный

Агонисты ERα, селективные по сравнению с ERβ, включают:

Смешанный

Антагонисты

Неселективный

Селективный

Антагонисты ERα, избирательные по сравнению с ERβ, включают:

Родство

Сродство лигандов рецепторов эстрогенов к ERα и ERβ
Лиганд Другие имена Относительное сродство связывания (RBA,%) a Абсолютное сродство связывания (K i , нМ) a Действие
ERα ERβ ERα ERβ
Эстрадиол E2; 17β-эстрадиол 100 100 0,115 (0,04–0,24) 0,15 (0,10–2,08) Эстроген
Estrone E1; 17-кетоэстрадиол 16,39 (0,7–60) 6,5 (1,36–52) 0,445 (0,3–1,01) 1,75 (0,35–9,24) Эстроген
Эстриол E3; 16α-OH-17β-E2 12,65 (4,03–56) 26 (14,0–44,6) 0,45 (0,35–1,4) 0,7 (0,63–0,7) Эстроген
Эстетрол E4; 15α, 16α-Ди-ОН-17β-E2 4.0 3.0 4.9 19 Эстроген
Альфатрадиол 17α-эстрадиол 20,5 (7–80,1) 8,195 (2–42) 0,2–0,52 0,43–1,2 Метаболит
16-эпиестриол 16β-гидрокси-17β-эстрадиол 7,795 (4,94–63) 50 ? ? Метаболит
17-эпиестриол 16α-гидрокси-17α-эстрадиол 55,45 (29–103) 79–80 ? ? Метаболит
16,17-эпиестриол 16β-гидрокси-17α-эстрадиол 1.0 13 ? ? Метаболит
2-гидроксиэстрадиол 2-ОН-E2 22 (7–81) 11–35 2,5 1.3 Метаболит
2-метоксиэстрадиол 2-MeO-E2 0,0027–2,0 1.0 ? ? Метаболит
4-гидроксиэстрадиол 4-ОН-E2 13 (8–70) 7–56 1.0 1.9 Метаболит
4-метоксиэстрадиол 4-MeO-E2 2.0 1.0 ? ? Метаболит
2-гидроксиэстрон 2-ОН-E1 2,0–4,0 0,2–0,4 ? ? Метаболит
2-метоксиэстрон 2-MeO-E1 <0,001– <1 <1 ? ? Метаболит
4-гидроксиэстрон 4-ОН-E1 1.0–2.0 1.0 ? ? Метаболит
4-метоксиэстрон 4-MeO-E1 <1 <1 ? ? Метаболит
16α-гидроксиэстрон 16α-OH-E1; 17-кетоэстриол 2,0–6,5 35 год ? ? Метаболит
2-гидроксиэстриол 2-ОН-E3 2.0 1.0 ? ? Метаболит
4-метоксиэстриол 4-MeO-E3 1.0 1.0 ? ? Метаболит
Эстрадиола сульфат E2S; Эстрадиол 3-сульфат <1 <1 ? ? Метаболит
Дисульфат эстрадиола Эстрадиол 3,17β-дисульфат 0,0004 ? ? ? Метаболит
Эстрадиол 3-глюкуронид E2-3G 0,0079 ? ? ? Метаболит
Эстрадиол 17β-глюкуронид E2-17G 0,0015 ? ? ? Метаболит
Эстрадиол 3-глюк. 17β-сульфат Э2-3Г-17С 0,0001 ? ? ? Метаболит
Эстрона сульфат E1S; Эстрон 3-сульфат <1 <1 > 10 > 10 Метаболит
Бензоат эстрадиола EB; Эстрадиол 3-бензоат 10 ? ? ? Эстроген
Эстрадиол 17β-бензоат E2-17B 11,3 32,6 ? ? Эстроген
Эстрон метиловый эфир Эстрон 3-метиловый эфир 0,145 ? ? ? Эстроген
энт- эстрадиол 1-эстрадиол 1,31–12,34 9,44–80,07 ? ? Эстроген
Equilin 7-дегидроэстрон 13 (4,0–28,9) 13,0–49 0,79 0,36 Эстроген
Эквиленин 6,8-дидегидроэстрон 2,0–15 7,0–20 0,64 0,62 Эстроген
17β-дигидроэкилин 7-дегидро-17β-эстрадиол 7,9–113 7,9–108 0,09 0,17 Эстроген
17α-дигидроэкилин 7-дегидро-17α-эстрадиол 18,6 (18–41) 14–32 0,24 0,57 Эстроген
17β-дигидроэквиленин 6,8-дидегидро-17β-эстрадиол 35–68 90–100 0,15 0,20 Эстроген
17α-дигидроэквиленин 6,8-дидегидро-17α-эстрадиол 20 49 0,50 0,37 Эстроген
Δ 8 -эстрадиол 8,9-дегидро-17β-эстрадиол 68 72 0,15 0,25 Эстроген
Δ 8 -Эстроне 8,9-дегидроэстрон 19 32 0,52 0,57 Эстроген
Этинилэстрадиол EE; 17α-Этинил-17β-E2 120,9 (68,8–480) 44,4 (2,0–144) 0,02–0,05 0,29–0,81 Эстроген
Местранол EE 3-метиловый эфир ? 2,5 ? ? Эстроген
Моксестрол RU-2858; 11β-метокси-EE 35–43 5–20 0,5 2,6 Эстроген
Метилэстрадиол 17α-метил-17β-эстрадиол 70 44 год ? ? Эстроген
Диэтилстильбестрол DES; Стилбестрол 129,5 (89,1–468) 219,63 (61,2–295) 0,04 0,05 Эстроген
Гексэстрол Дигидродиэтилстильбестрол 153,6 (31–302) 60–234 0,06 0,06 Эстроген
Диенестрол Дегидростильбестрол 37 (20,4–223) 56–404 0,05 0,03 Эстроген
Бензэстрол (B2) - 114 ? ? ? Эстроген
Хлортрианизен ТАСЕ 1,74 ? 15.30 ? Эстроген
Трифенилэтилен TPE 0,074 ? ? ? Эстроген
Трифенилбромэтилен TPBE 2,69 ? ? ? Эстроген
Тамоксифен ICI-46,474 3 (0,1–47) 3,33 (0,28–6) 3,4–9,69 2,5 SERM
Афимоксифен 4-гидрокситамоксифен; 4-ОНТ 100,1 (1,7–257) 10 (0,98–339) 2,3 (0,1–3,61) 0,04–4,8 SERM
Торемифен 4-хлоротамоксифен; 4-CT ? ? 7,14–20,3 15.4 SERM
Кломифен РСЗО-41 25 (19,2–37,2) 12 0,9 1.2 SERM
Циклофенил F-6066; Сексовид 151–152 243 ? ? SERM
Наоксидин U-11000A 30,9–44 16 0,3 0,8 SERM
Ралоксифен - 41,2 (7,8–69) 5,34 (0,54–16) 0,188–0,52 20,2 SERM
Арзоксифен LY-353,381 ? ? 0,179 ? SERM
Ласофоксифен CP-336,156 10,2–166 19.0 0,229 ? SERM
Ормелоксифен Centchroman ? ? 0,313 ? SERM
Левормелоксифен 6720-CDRI; NNC-460 020 1,55 1,88 ? ? SERM
Оспемифен Deaminohydroxytoremifene 0,82–2,63 0,59–1,22 ? ? SERM
Базедоксифен - ? ? 0,053 ? SERM
Etacstil GW-5638 4,30 11,5 ? ? SERM
ICI-164,384 - 63,5 (3,70–97,7) 166 0,2 0,08 Антиэстроген
Фулвестрант ICI-182,780 43,5 (9,4–325) 21,65 (2,05–40,5) 0,42 1.3 Антиэстроген
Пропилпиразолетриол PPT 49 (10,0–89,1) 0,12 0,40 92,8 Агонист ERα
16α-LE2 16α-лактон-17β-эстрадиол 14,6–57 0,089 0,27 131 Агонист ERα
16α-Йодо-E2 16α-йод-17β-эстрадиол 30,2 2.30 ? ? Агонист ERα
Метилпиперидинопиразол MPP 11 0,05 ? ? Антагонист ERα
Диарилпропионитрил ДПН 0,12–0,25 6,6–18 32,4 1,7 Агонист ERβ
8β-VE2 8β-винил-17β-эстрадиол 0,35 22,0–83 12,9 0,50 Агонист ERβ
Prinaberel ЕРБ-041; ПУТЬ-202,041 0,27 67–72 ? ? Агонист ERβ
ЕРБ-196 ПУТЬ-202 196 ? 180 ? ? Агонист ERβ
Эртеберел СЕРБА-1; LY-500,307 ? ? 2,68 0,19 Агонист ERβ
СЕРБА-2 - ? ? 14,5 1,54 Агонист ERβ
Куместрол - 9,225 (0,0117–94) 64,125 (0,41–185) 0,14–80,0 0,07–27,0 Ксеноэстроген
Геништейн - 0,445 (0,0012–16) 33,42 (0,86–87) 2,6–126 0,3–12,8 Ксеноэстроген
Equol - 0,2–0,287 0,85 (0,10–2,85) ? ? Ксеноэстроген
Daidzein - 0,07 (0,0018–9,3) 0,7865 (0,04–17,1) 2.0 85,3 Ксеноэстроген
Биоханин А - 0,04 (0,022–0,15) 0,6225 (0,010–1,2) 174 8.9 Ксеноэстроген
Кемпферол - 0,07 (0,029–0,10) 2,2 (0,002–3,00) ? ? Ксеноэстроген
Нарингенин - 0,0054 (<0,001–0,01) 0,15 (0,11–0,33) ? ? Ксеноэстроген
8-пренилнарингенин 8-PN 4.4 ? ? ? Ксеноэстроген
Кверцетин - <0,001–0,01 0,002–0,040 ? ? Ксеноэстроген
Иприфлавон - <0,01 <0,01 ? ? Ксеноэстроген
Мироэстрол - 0,39 ? ? ? Ксеноэстроген
Дезоксимироэстрол - 2.0 ? ? ? Ксеноэстроген
β-ситостерин - <0,001–0,0875 <0,001–0,016 ? ? Ксеноэстроген
Ресвератрол - <0,001–0,0032 ? ? ? Ксеноэстроген
α-Зеараленол - 48 (13–52,5) ? ? ? Ксеноэстроген
β-Зеараленол - 0,6 (0,032–13) ? ? ? Ксеноэстроген
Зеранол α-Зеараланол 48–111 ? ? ? Ксеноэстроген
Талеранол β-Зеараланол 16 (13–17,8) 14 0,8 0,9 Ксеноэстроген
Зеараленон ZEN 7,68 (2,04–28) 9,45 (2,43–31,5) ? ? Ксеноэстроген
Зеараланон ZAN 0,51 ? ? ? Ксеноэстроген
Бисфенол А BPA 0,0315 (0,008–1,0) 0,135 (0,002–4,23) 195 35 год Ксеноэстроген
Эндосульфан EDS <0,001– <0,01 <0,01 ? ? Ксеноэстроген
Кепоне Хлордекон 0,0069–0,2 ? ? ? Ксеноэстроген
о, р ' -DDT - 0,0073–0,4 ? ? ? Ксеноэстроген
р, р ' -DDT - 0,03 ? ? ? Ксеноэстроген
Метоксихлор п, п ' -Диметокси-ДДТ 0,01 (<0,001–0,02) 0,01–0,13 ? ? Ксеноэстроген
HPTE Гидроксихлор; п, п ' -ОН-ДДТ 1,2–1,7 ? ? ? Ксеноэстроген
Тестостерон Т; 4-Андростенолон <0,0001– <0,01 <0,002–0,040 > 5000 > 5000 Андроген
Дигидротестостерон DHT; 5α-Андростанолон 0,01 (<0,001–0,05) 0,0059–0,17 221–> 5000 73–1688 Андроген
Нандролон 19-нортестостерон; 19-NT 0,01 0,23 765 53 Андроген
Дегидроэпиандростерон DHEA; Прастерон 0,038 (<0,001–0,04) 0,019–0,07 245–1053 163–515 Андроген
5-Андростендиол A5; Андростендиол 6 17 3,6 0,9 Андроген
4-Андростендиол - 0,5 0,6 23 19 Андроген
4-Андростендион A4; Андростендион <0,01 <0,01 > 10000 > 10000 Андроген
3α-Андростандиол 3α-Адиол 0,07 0,3 260 48 Андроген
3β-Андростандиол 3β-Адиол 3 7 6 2 Андроген
Андростандион 5α-Андростандион <0,01 <0,01 > 10000 > 10000 Андроген
Этиохоландион 5β-Андростандион <0,01 <0,01 > 10000 > 10000 Андроген
Метилтестостерон 17α-метилтестостерон <0,0001 ? ? ? Андроген
Этинил-3α-андростандиол 17α-этинил-3α-адиол 4.0 <0,07 ? ? Эстроген
Этинил-3β-андростандиол 17α-этинил-3β-адиол 50 5,6 ? ? Эстроген
Прогестерон P4; 4-прегненедион <0,001–0,6 <0,001–0,010 ? ? Прогестаген
Норэтистерон СЕТЬ; 17α-этинил-19-NT 0,085 (0,0015– <0,1) 0,1 (0,01–0,3) 152 1084 Прогестаген
Норэтинодрел 5 (10) -норэтистерон 0,5 (0,3–0,7) <0,1–0,22 14 53 Прогестаген
Тиболон 7α-метилноретинодрел 0,5 (0,45–2,0) 0,2–0,076 ? ? Прогестаген
Δ 4 -Тиболон 7α-метилноэтистерон 0,069– <0,1 0,027– <0,1 ? ? Прогестаген
3α-гидрокситиболон - 2,5 (1,06–5,0) 0,6–0,8 ? ? Прогестаген
3β-гидрокситиболон - 1,6 (0,75–1,9) 0,070–0,1 ? ? Прогестаген
Сноски: a = (1) Значения привязки привязки имеют формат «медиана (диапазон)» (# (# - #)), «диапазон» (# - #) или «значение» (#) в зависимости от доступных значений. . Полные наборы значений в пределах диапазонов можно найти в коде Wiki. (2) Сродство связывания определяли посредством исследований замещения в различных системах in vitro с меченым эстрадиолом и человеческими белками ERα и ERβ (за исключением значений ERβ из Kuiper et al. (1997), которые представляют собой ERβ крысы). Источники: см. Страницу с шаблоном.

Распределение и функция тканей

ERα играет роль в физиологическом развитии и функционировании различных систем органов в разной степени, включая репродуктивную , центральную нервную , скелетную и сердечно-сосудистую системы . Соответственно, ERα широко экспрессируется во всем теле, включая матку и яичник , мужские репродуктивные органы , молочную железу , кости , сердце , гипоталамус , гипофиз , печень , легкие , почки , селезенку и жировую ткань. Развитие и функция этих тканей нарушены в моделях животных, лишенных активных генов ERα, таких как мыши с нокаутом ERα (ERKO), что дает предварительное понимание функции ERα в конкретных органах- мишенях .

Матка и яичник

ERα необходим для созревания женского репродуктивного фенотипа . В отсутствие ERα у мышей ERKO развивается матка взрослого человека , что указывает на то, что ERα не может опосредовать начальный рост матки. Однако ERα играет роль в завершении этого развития и последующей функции ткани. Известно, что активация ERα запускает пролиферацию клеток в матке. Матка из самок мышей ERKO является гипоплазии , предполагая , что ERα опосредует митоз и дифференциацию в матке в ответ на эстроген стимуляции.

Точно так же у самок мышей ERKO в препубертатном возрасте развиваются яичники , которые почти неотличимы от яичников их собратьев дикого типа . Однако по мере созревания мышей ERKO прогрессивно проявляется патологический фенотип яичников как с точки зрения физиологии, так и функции. В частности, у самок мышей ERKO развиваются увеличенные яичники, содержащие геморрагические фолликулярные кисты , которые также лишены желтого тела и, следовательно, не овулируют . Этот фенотип яичников у взрослых предполагает, что в отсутствие ERα эстроген больше не может выполнять отрицательную обратную связь с гипоталамусом , что приводит к хроническому повышению уровня ЛГ и постоянной стимуляции яичников . Эти результаты определить ключевую роль ERα в гипоталамусе , в дополнении к своей роли в эстрогене управляемого общества созревания через теки и интерстициальные клетки в яичниках .

Мужские репродуктивные органы

ERα также важен для созревания и поддержания мужского репродуктивного фенотипа , так как самцы мышей ERKO бесплодны и имеют низкорослые семенники . Целостность семенников структур из Erko мышей, таких как семенных канальцах этих семенников и семенных эпителия , снижается с течением времени. Кроме того, репродуктивная способность мышей-самцов ERKO затруднена аномалиями сексуальной физиологии и поведения , такими как нарушение сперматогенеза и потеря реакции на интромиссию и эякуляцию .

Молочная железа

Известно, что эстрогеновая стимуляция ERα стимулирует пролиферацию клеток в ткани груди. Считается, что ERα отвечает за пубертатное развитие фенотипа взрослых через посредство реакции молочных желез на эстрогены. Эта роль согласуется с аномалиями самок мышей ERKO: эпителиальные протоки самок мышей ERKO не могут вырасти за пределы своей допубертатной длины, и лактационные структуры не развиваются. В результате функции молочной железы, включая лактацию и высвобождение пролактина, у мышей ERKO сильно нарушены.

Кость

Хотя его экспрессия в кости умеренная, известно, что ERα отвечает за поддержание целостности кости . Предполагается, что стимуляция ERα эстрогеном может запускать высвобождение факторов роста , таких как эпидермальный фактор роста или инсулиноподобный фактор роста-1 , которые, в свою очередь, регулируют развитие и поддержание костей . Соответственно, самцы и самки мышей ERKO демонстрируют уменьшенную длину и размер костей .

Головной мозг

Передача сигналов эстрогена через ERα, по-видимому, отвечает за различные аспекты развития центральной нервной системы , такие как синаптогенез и синаптическое ремоделирование . В головном мозге, ERα находится в гипоталамусе , и преоптическом и дугообразного ядра , все три из которых были связаны с репродуктивным поведением и маскулинизация в мозге мышей - видимому, происходит через функцию ERα. Кроме того, исследования на моделях психопатологии и состояний нейродегенеративных заболеваний предполагают, что рецепторы эстрогена опосредуют нейропротекторную роль эстрогена в головном мозге. Наконец, ERα, по-видимому, опосредует положительные эффекты обратной связи эстрогена на секрецию мозгом GnRH и LH , увеличивая экспрессию кисспептина в нейронах дугообразного ядра и антеровентрального перивентрикулярного ядра . Хотя классические исследования предположили , что негативные обратная связь эффекты эстрогена также действуют через ERα, самок мышей не хватает ERα в kisspeptin -expressing нейроны продолжают демонстрировать степень отрицательной обратной связи.

Клиническое значение

Синдром нечувствительности к эстрогенам - очень редкое состояние, характеризующееся дефектным ERα, нечувствительным к эстрогенам. Наблюдалось, что клинические проявления у женщин включают отсутствие развития груди и других женских вторичных половых признаков в период полового созревания , гипоплазию матки , первичную аменорею , увеличенные поликистозные яичники и связанную с ними боль в нижней части живота , умеренную гиперандрогению (проявляющуюся как кистозные угри ) и задержку костной ткани. созревание, а также увеличение скорости обновления костной ткани . Сообщалось, что клинические проявления у мужчин включали отсутствие закрытия эпифиза , высокий рост , остеопороз и низкую жизнеспособность сперматозоидов . Оба человека были совершенно нечувствительны к лечению экзогенными эстрогенами даже в высоких дозах.

Генетический полиморфизм в гене, кодирующем ERα, был связан с раком груди у женщин, гинекомастией у мужчин и дисменореей.

Коактиваторы

Коактиваторы ER-α включают:

  • SRC-1
  • AIB1 - усилен в груди 1
  • BCAS3 - амплифицированная последовательность 3 карциномы молочной железы
  • PELP-1 - белок, богатый пролином, глутаминовой кислотой и лейцином 1

Взаимодействия

Было показано, что рецептор эстрогена альфа взаимодействует с:

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .