Эверолимус - Everolimus

Эверолимус
Everolimus.svg
Эверолимус мяч и палка.png
Клинические данные
Произношение Эверолимус / ˌ ɛ v ə г л ə м ə с /
Торговые наименования Афинитор, Зортресс
Другие имена 42- O - (2-гидроксиэтил) рапамицин , RAD001
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a609032
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада ~ 30 часов
Идентификаторы
  • Дигидрокси-12 - [(2 R ) -1 - [(1 S , 3 R , 4 R ) -4- (2-гидроксиэтокси) -3-метоксициклогексил] пропан-2-ил] -19,30-диметокси-15 , 17,21,23,29,35-гексаметил-11,36-диокса-4-азатрицикло [30.3.1.0 гексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-2,3,10,14,20-пентон
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.149.896 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 53 H 83 N O 14
Молярная масса 958,240  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • OCCO [C @@ H] 1CC [C @ H] (C [C @ H] 1OC) C [C @@ H] (C) [C @@ H] 4CC (= O) [C @ H] (C ) / C = C (\ C) [C @@ H] (O) [C @@ H] (OC) C (= O) [C @ H] (C) C [C @ H] (C) \ C = C \ C = C \ C = C (/ C) [C @@ H] (OC) C [C @@ H] 2CC [C @@ H] (C) [C @@] (O) ( O2) C (= O) C (= O) N3CCCC [C @ H] 3C (= O) O4
  • InChI = 1S / C53H83NO14 / c1-32-16-12-11-13-17-33 (2) 44 (63-8) 30-40-21-19-38 (7) 53 (62,68-40) 50 (59) 51 (60) 54-23-15-14-18-41 (54) 52 (61) 67-45 (35 (4) 28-39-20-22-43 (66-25-24- 55) 46 (29-39) 64-9) 31-42 (56) 34 (3) 27-37 (6) 48 (58) 49 (65-10) 47 (57) 36 (5) 26-32 / h11-13,16-17,27,32,34-36,38-41,43-46,48-49,55,58,62H, 14-15,18-26,28-31H2,1-10H3 / b13-11 +, 16-12 +, 33-17 +, 37-27 + / t32-, 34-, 35-, 36-, 38-, 39 +, 40 +, 41 +, 43-, 44 +, 45 +, 46-, 48-, 49 +, 53- / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Эверолимус является препарат используется в качестве иммунодепрессанта , чтобы предотвратить отказ от трансплантации органов и при лечении почечно - клеточного рака и других опухолей. Также было проведено много исследований эверолимуса и других ингибиторов mTOR в качестве таргетной терапии для использования при ряде видов рака.

Это 40- O - (2-гидроксиэтил) производное сиролимуса и действует аналогично сиролимусу в качестве ингибитора мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR).

Он продается компанией Novartis под торговыми марками Zortress (США) и Certican (Европейский Союз и другие страны) в трансплантационной медицине и как Afinitor (общие опухоли) и Votubia (опухоли в результате TSC ) в онкологии. Эверолимус также доступен от Biocon под торговой маркой Evertor .

Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .

Медицинское использование

Эверолимус одобрен при различных состояниях:

  • Распространенный рак почки (одобрено FDA США в марте 2009 г.)
  • Профилактика отторжения органа после трансплантации почки (US FDA, апрель 2010 г.)
  • Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (SEGA), связанная с туберозным склерозом (TS) у пациентов, которые не подходят для хирургического вмешательства (US FDA, октябрь 2010 г.)
  • Прогрессирующие или метастатические нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, которые нельзя удалить хирургическим путем (май 2011 г.)
  • Рак груди у женщин в постменопаузе с распространенным раком гормонально-рецепторного и HER2-отрицательного типа в сочетании с экземестаном (US FDA, июль 2012 г.)
  • Профилактика отторжения органов после трансплантации печени (февраль 2013 г.)
  • Прогрессирующие, хорошо дифференцированные нефункциональные нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного (ЖКТ) или легочного происхождения с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим заболеванием (US FDA, февраль 2016 г.).
  • Парциальные приступы, ассоциированные с комплексом туберозного склероза, у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше. (FDA США, апрель 2018 г.).

Национальная служба здравоохранения Великобритании

Национальную службу здравоохранения Англии критиковали за задержки в принятии решения о назначении эверолимуса для лечения туберозного склероза . 20 врачей направили правлению письмо в поддержку благотворительной ассоциации туберозного склероза, в котором говорилось, что «около 32 пациентов с острой потребностью, врачи которых считают лечение эверолимусом лучшим или единственным вариантом, не имеют никакой надежды на доступ к финансированию. Большинство из них ждали многих. месяцев. Примерно половина этих пациентов находится в непосредственной опасности катастрофического события (почечного кровотечения или почечной недостаточности) с высоким риском предотвратимой смерти ». В мае 2015 года сообщалось, что Люк Генри и Стефани Рудвик, родители ребенка, страдающего туберозным склерозом, пытались продать свой дом в Брайтоне, чтобы собрать 30 000 фунтов стерлингов на оплату лечения своей дочери Бетани, у которой опухоль мозга и почек. и печени и страдает до 50 эпилептических припадков в день.

Клинические испытания

По состоянию на октябрь 2010 г. проводятся испытания фазы III рака желудка , гепатоцеллюлярной карциномы и лимфомы . В 2012 году сообщалось об экспериментальном применении эверолимуса при резистентной хронической болезни трансплантат против хозяина .

Результаты промежуточных испытаний фазы III, проведенных в 2011 году, показали, что добавление афинитора (эверолимуса) к терапии экземестаном против распространенного рака молочной железы может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования по сравнению с терапией только экземестаном.

Исследование, опубликованное в 2012 году, показывает, что чувствительность к эверолимусу варьируется между пациентами в зависимости от их опухолевых геномов. Группа пациентов с запущенной метастазической карциномой мочевого пузыря (NCT00805129), получавших эверолимус, выявила одного пациента, у которого был полный ответ на лечение эверолимусом в течение 26 месяцев. Исследователи секвенировали геном этого пациента и сравнили его с другими эталонными геномами и с геномами других пациентов. Они обнаружили, что мутации в TSC1 приводят к увеличению продолжительности ответа на эверолимус и увеличению времени до рецидива рака. Мутировавший TSC1, по-видимому, сделал эти опухоли уязвимыми для лечения эверолимусом.

Фаза 2a рандомизированных, плацебо-контролируемое клиническое испытание эверолимус опубликованное в 2014 году показали , что эверолимус улучшила реакцию на вакцину гриппа на 20% у здоровых пожилых добровольцев. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2а, опубликованное в 2018 году, показало, что эверолимус в сочетании с дактолисибом снижает частоту зарегистрированных инфекций у пожилых людей.

Механизм

По сравнению с исходным соединением рапамицином , эверолимус более растворим в воде. По сравнению с рапамицином, эверолимус более селективен в отношении белкового комплекса mTORC1 и практически не влияет на комплекс mTORC2 . Это может привести к гиперактивации киназы AKT через ингибирование петли отрицательной обратной связи mTORC1, не подавляя при этом положительную обратную связь mTORC2 с AKT. Это повышение AKT может привести к более длительному выживанию некоторых типов клеток. Таким образом, эверолимус оказывает важное влияние на рост клеток, пролиферацию клеток и выживаемость клеток.

Было показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и улучшает терапию адоптивного переноса клеток .

Кроме того, считается, что mTORC2 играет важную роль в метаболизме глюкозы и иммунной системе, что позволяет предположить, что избирательное ингибирование mTORC1 такими препаратами, как эверолимус, может обеспечить многие из преимуществ рапамицина без связанной с ним непереносимости глюкозы и иммуносупрессии .

TSC1 и TSC2 , гены, участвующие в туберозном склерозе , действуют как гены-супрессоры опухоли, регулируя активность mTORC1. Таким образом, потеря или инактивация одного из этих генов приводит к активации mTORC1.

Эверолимус связывается со своим белковым рецептором FKBP12 , который напрямую взаимодействует с mTORC1, ингибируя его передачу сигналов ниже по течению. Как следствие, мРНК, которые кодируют белки, участвующие в клеточном цикле и в процессе гликолиза, нарушаются или изменяются, и рост опухоли подавляется.

Неблагоприятные реакции

В исследовании с применением 10 мг / день у пациентов с НЭО желудочно-кишечного или легочного происхождения сообщалось, что «Эверолимус был отменен из-за побочных реакций у 29% пациентов, а снижение или отсрочка дозы потребовалось у 70% пациентов, получавших эверолимус. Серьезные побочные реакции возникли у 42% пациентов, получавших эверолимус, включая 3 смертельных события (сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность и септический шок). Наиболее частыми побочными реакциями (частота более или равной 30%) были стоматит, инфекции, диарея, периферические отеки, усталость. и сыпь. Наиболее частыми обнаруженными аномалиями крови (частота более или равной 50%) были анемия, гиперхолестеринемия, лимфопения, повышенный уровень аспартаттрансаминазы (AST) и гипергликемия натощак ».

Роль в трансплантации сердца

Эверолимус может иметь значение при трансплантации сердца, поскольку было показано, что он снижает хроническую васкулопатию аллотрансплантата при таких трансплантатах. Он также может играть роль, аналогичную сиролимусу, при трансплантации почек и других трансплантатах.

Роль в трансплантации печени

Хотя сиролимус вызвал опасения по поводу использования ингибиторов m-TOR у реципиентов трансплантации печени из-за возможного раннего тромбоза печеночной артерии и потери трансплантата, использование эверолимуса при трансплантации печени является многообещающим. Jeng et al. В своем исследовании 43 пациентов пришли к выводу о безопасности эверолимуса на ранней стадии после трансплантации печени от живого донора. В их исследовании не было отмечено тромбоза печеночной артерии или раневой инфекции. Также была выявлена ​​возможная роль эверолимуса в снижении рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Целевой минимальный уровень 3 нг / мл через 3 месяца оказался полезным у реципиентов с нарушением функции почек до трансплантации. В своем исследовании у 6 из 9 пациентов с почечной недостаточностью было отмечено значительное восстановление функции почек, тогда как у 3 было отмечено дальнейшее ухудшение, одному из которых потребовался гемодиализ. Недавно опубликованный отчет Thorat et al. показали положительное влияние на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), когда эверолимус использовался в качестве первичной иммуносупрессии, начиная с первой недели после операции по трансплантации печени от живого донора (LDLT). В ходе ретроспективного и проспективного анализа, проведенного в больнице Китайского медицинского университета на Тайване , исследуемая когорта (n = 66) была разделена на две группы в зависимости от послеоперационной иммуносупрессии. Группа А: пациенты с ГЦК, получавшие иммуносупрессивный режим на основе эверолимуса + такролимуса (n = 37). Группа B: пациенты с ГЦК, получавшие стандартный режим иммуносупрессии на основе такролимуса без эверолимуса (n = 29). Целевой минимальный уровень для EVR составлял от 3 до 5 нг / мл, а для TAC - от 8 до 10 нг / мл. 1-летняя, 3-летняя и 4-летняя общая выживаемость, достигнутая для пациентов группы A (группа эверолимуса), составила 94,95%, 86,48% и 86,48% соответственно, в то время как для пациентов группы B она составила 82,75%, 68,96% и 62,06%. соответственно ( p = 0,0217). В первом 12-месячном отчете о продолжающемся многоцентровом проспективном исследовании Эверолимуса по ЛПНП (исследование H2307), Jeng LB et al. показали 0% рецидивов ГЦК в группе эверолимуса через 12 месяцев. Jeng LB пришел к выводу, что раннее введение эверолимуса + такролимуса с пониженным содержанием такролимуса не уступает стандартному такролимусу с точки зрения эффективности и функции почек через 12 месяцев, с рецидивом ГЦК только у контрольных пациентов с такролимусом.

Использование в сосудистых стентах

Эверолимус используется в коронарных стентах с лекарственным покрытием в качестве иммунодепрессанта для предотвращения рестеноза . Abbott Vascular производит стент с эверолимусным покрытием (EES) под названием Xience Alpine. Он использует платформу стентов из хрома-кобальта Multi-Link Vision и эверолимус Novartis. Продукт широко доступен во всем мире, включая США, Европейский Союз и страны Азиатско-Тихоокеанского региона (APAC). Boston Scientific также продает EES, недавними предложениями являются Promus Elite и Synergy.

Использование при старении

Ингибирование mTOR , молекулярной мишени эверолимуса, увеличивает продолжительность жизни модельных организмов, включая мышей, и ингибирование mTOR было предложено в качестве терапии против старения. Эверолимус использовался в клинических испытаниях Новартис, и было показано, что краткосрочное лечение усиливает реакцию на вакцину против гриппа у пожилых людей, что возможно за счет обращения вспять иммунного старения . Лечение мышей эверолимусом приводит к снижению метаболических побочных эффектов по сравнению с сиролимусом .

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Седрани Р., Коттенс С., Каллен Дж., Шулер В. (август 1998 г.). «Химическая модификация рапамицина: открытие СДЗ РАД». Трансплантация . 30 (5): 2192–4. DOI : 10.1016 / S0041-1345 (98) 00587-9 . PMID  9723437 .

внешние ссылки

  • «Эверолимус» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.