Эксайтотоксичность - Excitotoxicity

Низкая буферизация Ca 2+ и эксайтотоксичность при физиологическом стрессе и патофизиологических условиях в двигательных нейронах (MN). Низкая буферизация Са 2+ при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) уязвимых подъязычных МН подвергает митохондрии более высокой нагрузке Са 2+ по сравнению с клетками с высокой степенью буферизации. В нормальных физиологических условиях нейромедиатор открывает каналы рецепторов глутамата, NMDA и AMPA, а также потенциал-зависимые каналы Ca 2+.(VDCC) с высоким высвобождением глутамата, который снова поглощается EAAT1 и EAAT2. Это приводит к небольшому увеличению внутриклеточного кальция, который может накапливаться в клетке. При БАС нарушение в каналах рецепторов глутамата приводит к высокой проводимости кальция, что приводит к высоким нагрузкам Ca 2+ и повышенному риску повреждения митохондрий. Это запускает митохондриальную продукцию активных форм кислорода (АФК), которые затем подавляют функцию глиального EAAT2. Это приводит к дальнейшему увеличению концентрации глутамата в синапсе и дальнейшему повышению постсинаптических уровней кальция, что способствует избирательной уязвимости МН при БАС. Джайсвал и др ., 2009.

В эксайтотоксичности , нервные клетки страдают повреждения или смерти , когда уровни в противном случае , необходимых и безопасных нейротрансмиттеров , таких как глутамат , альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) , или N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) становятся патологически высокими, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов . Например, когда рецепторы глутамата, такие как рецептор NMDA или рецептор AMPA, сталкиваются с чрезмерными уровнями возбуждающего нейромедиатора глутамата, может возникнуть значительное повреждение нейронов. Избыток глутамата позволяет ионам кальция (Ca 2+ ) проникать в клетку . Приток Ca 2+ в клетки активирует ряд ферментов, включая фосфолипазы , эндонуклеазы и протеазы, такие как кальпаин . Эти ферменты продолжают повреждать клеточные структуры, такие как компоненты цитоскелета , мембраны и ДНК. В развитых сложных адаптивных системах, таких как биологическая жизнь, необходимо понимать, что механизмы редко, если вообще когда-либо, упрощенно прямые. Например, NMDA в субтоксических количествах индуцирует выживание нейронов до токсичных уровней глутамата.

Эксайтотоксичность может быть причиной рака , травмы спинного мозга , инсульта , черепно-мозговой травмы , потери слуха (из-за чрезмерного воздействия шума или ототоксичности ) и нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, таких как рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз (БАС). , Болезнь Паркинсона , алкоголизм , алкогольная абстиненция или гипераммониемия и особенно слишком быстрая абстиненция бензодиазепинов , а также болезнь Хантингтона . Другими распространенными состояниями, вызывающими чрезмерную концентрацию глутамата вокруг нейронов, являются гипогликемия . Сахар крови является основным методом удаления глутамата из межсинаптических пространств в области рецепторов NMDA и AMPA. Лица с эксайтотоксическим шоком ни в коем случае не должны впадать в гипогликемию. Пациентам следует капельно вводить 5% глюкозу (декстрозу) внутривенно во время эксайтотоксического шока, чтобы избежать опасного накопления глутамата вокруг нейронов NMDA и AMPA. Когда капельное введение 5% глюкозы (декстрозы) недоступно, высокие уровни фруктозы вводятся перорально. Лечение назначают в острые стадии эксайтотоксического шока вместе с антагонистами глутамата. Следует избегать обезвоживания, поскольку это также способствует концентрации глутамата в межсинаптической щели, и «эпилептический статус также может быть вызван накоплением глутамата вокруг межсинаптических нейронов».

История

Вредное воздействие глутамата на центральную нервную систему было впервые обнаружено в 1954 году Т. Хаяши, японским ученым, который заявил, что прямое применение глутамата вызывает судорожную активность, хотя это сообщение оставалось незамеченным в течение нескольких лет. Д.Р. Лукас и Дж. П. Ньюхаус , отметив, что «разовые дозы 20-30 г [ глутамата натрия для людей] ... вводились внутривенно без стойких побочных эффектов», в 1957 г. заметили, что подкожная доза описывалась как «немного меньше. чем смертельный », разрушил нейроны внутренних слоев сетчатки у новорожденных мышей . В 1969 году Джон Олни обнаружил, что это явление не ограничивается сетчаткой, а происходит по всему мозгу , и ввел термин эксайтотоксичность. Он также оценил, что гибель клеток ограничивается постсинаптическими нейронами, что агонисты глутамата столь же нейротоксичны, как и их эффективность в активации рецепторов глутамата, и что антагонисты глутамата могут остановить нейротоксичность.

В 2002 году Хилмар Бэдинг и его сотрудники обнаружили, что эксайтотоксичность вызывается активацией рецепторов NMDA, расположенных вне синаптических контактов. Молекулярная основа передачи сигналов токсичного внесинаптического рецептора NMDA была открыта в 2020 году, когда Хилмар Бэдинг и его сотрудники описали комплекс передачи сигналов смерти, который состоит из внесинаптического рецептора NMDA и TRPM4 . Разрушение этого комплекса с использованием ингибиторов интерфейса NMDAR / TRPM4 (также известных как «ингибиторы интерфейса») делает внесинаптический рецептор NMDA нетоксичным.

Патофизиология

Эксайтотоксичность может возникать из-за веществ, вырабатываемых в организме ( эндогенные эксайтотоксины). Глутамат является ярким примером эксайтотоксина в головном мозге, а также основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. В нормальных условиях концентрация глутамата может быть увеличена до 1 мМ в синаптической щели , которая быстро снижается за миллисекунды. Когда концентрация глутамата вокруг синаптической щели не может быть уменьшена или достигает более высоких уровней, нейрон убивает себя в результате процесса, называемого апоптозом .

Это патологическое явление также может возникнуть после травм головного и спинного мозга . В течение нескольких минут после повреждения спинного мозга поврежденные нервные клетки в месте поражения высвобождают глутамат во внеклеточное пространство, где глутамат может стимулировать пресинаптические рецепторы глутамата для увеличения высвобождения дополнительного глутамата. Мозг травма или инсульт может вызвать ишемию , в котором кровь поток снижается до уровней недостаточных. Ишемия сопровождается накоплением глутамата и аспартата во внеклеточной жидкости , вызывая гибель клеток, которая усугубляется недостатком кислорода и глюкозы . Биохимический каскад в результате ишемии и вовлечение эксайтотоксичности называется ишемическим каскадом . Из-за событий, возникающих в результате ишемии и активации рецептора глутамата, у пациентов с травмой головного мозга может быть вызвана глубокая химическая кома, чтобы снизить скорость метаболизма мозга (его потребность в кислороде и глюкозе) и сэкономить энергию, которая будет использоваться для активного удаления глутамата. . (Основная цель индуцированной комы - снизить внутричерепное давление , а не метаболизм мозга ).

Повышенные уровни внеклеточного глутамата приводят к активации Ca 2+ -проницаемых рецепторов NMDA на миелиновых оболочках и олигодендроцитах , в результате чего олигодендроциты становятся восприимчивыми к притоку Ca 2+ и последующей эксайтотоксичности. Одним из разрушительных результатов избытка кальция в цитозоле является инициирование апоптоза за счет процессинга расщепленной каспазы . Другим разрушительным результатом избытка кальция в цитозоле является открытие поры перехода митохондриальной проницаемости , поры в мембранах митохондрий, которая открывается, когда органеллы поглощают слишком много кальция. Открытие поры может вызвать набухание митохондрий и высвобождение активных форм кислорода и других белков, что может привести к апоптозу . Пора также может заставить митохондрии выделять больше кальция. Кроме того, производство аденозинтрифосфата (АТФ) может быть остановлено, и АТФ-синтаза может фактически начать гидролиз АТФ вместо его производства, что, как предполагается, участвует в депрессии.

Недостаточное производство АТФ в результате травмы головного мозга может устранить электрохимические градиенты определенных ионов. Переносчики глутамата требуют поддержания этих ионных градиентов для удаления глутамата из внеклеточного пространства. Потеря ионных градиентов приводит не только к остановке поглощения глутамата, но также к обращению переносчиков. Переносчики Na + -глутамата на нейронах и астроцитах могут обратить свой транспорт глутамата и начать секретировать глутамат в концентрации, способной вызывать эксайтотоксичность. Это приводит к накоплению глутамата и дальнейшей повреждающей активации рецепторов глутамата.

На молекулярном уровне приток кальция - не единственный фактор, ответственный за апоптоз, вызванный экситоксичностью. Недавно было отмечено, что активация внесинаптического рецептора NMDA, вызванная как воздействием глутамата, так и гипоксическими / ишемическими условиями, активирует отключение белка CREB ( связывание элемента ответа цАМФ ) , что, в свою очередь, вызывает потерю потенциала митохондриальной мембраны и апоптоз. С другой стороны, активация синаптических рецепторов NMDA активировала только путь CREB , который активирует BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), не активируя апоптоз.

Экзогенные эксайтотоксины

Экзогенные эксайтотоксины относятся к нейротоксинам, которые также действуют на постсинаптические клетки, но обычно не обнаруживаются в организме. Эти токсины могут попадать в организм из окружающей среды через раны, прием пищи, распространение в воздухе и т. Д. Общие эксайтотоксины включают аналоги глутамата, которые имитируют действие глутамата на рецепторы глутамата, включая рецепторы AMPA и NMDA.

BMAA

L-аланин производное β-метиламин-L-аланин ( BMAA ) уже давно был идентифицирован как нейротоксин , который первый был связан с боковым амиотрофическим склерозом / паркинсонизм - деменцией комплекса ( Lytico-bodig болезни ) в чаморро людях Гуама. Широкое распространение BMAA можно отнести к цианобактериям, которые продуцируют BMAA в результате сложных реакций при азотном стрессе. По результатам исследований, эксайтотоксичность, по-видимому, является вероятным способом действия BMAA, который действует как агонист глутамата , активируя рецепторы AMPA и NMDA и вызывая повреждение клеток даже при относительно низких концентрациях 10 мкМ. Последующий неконтролируемый приток Ca 2+ затем приводит к патофизиологии, описанной выше. Дальнейшие доказательства роли BMAA как эксайтотоксина основаны на способности антагонистов NMDA, таких как MK801, блокировать действие BMAA. Совсем недавно были обнаружены доказательства того, что BMAA неправильно инкорпорирован вместо L-серина в человеческие белки. Значительная часть исследований токсичности BMAA была проведена на грызунах . В исследовании, опубликованном в 2016 году с использованием верветок (Chlorocebus sabaeus) на Сент-Китсе, гомозиготных по аллелю apoE4 (APOE-ε4) (заболевание, которое у людей является фактором риска развития болезни Альцгеймера), было обнаружено, что у зеленых грушевидных растений BMAA развивается отличительные особенности гистопатологии болезни Альцгеймера, включая бета-амилоидные бляшки и накопление нейрофибриллярных клубков. Было обнаружено, что у верветок, получавших меньшие дозы BMAA, эти патологические признаки коррелировали. Это исследование демонстрирует, что BMAA, токсин окружающей среды, может вызывать нейродегенеративные заболевания в результате взаимодействия генов и окружающей среды. В то время как BMAA был обнаружен в ткани мозга умерших пациентов с ALS / PDC, необходимы дальнейшие исследования, чтобы проследить нейродегенеративную патологию у людей до BMAA.

Смотрите также

использованная литература

Источники