FANCD2 - FANCD2

FANCD2
Идентификаторы
Псевдонимы FANCD2 , FA-D2, FA4, FACD, FAD, FAD2, FANCD, группа комплементации анемии Фанкони D2, группа комплементации FA D2
Внешние идентификаторы OMIM : 613984 MGI : 2448480 HomoloGene : 13212 GeneCards : FANCD2
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_001033244
NM_001347350

RefSeq (белок)

NP_001028416
NP_001334279

Расположение (UCSC) Chr 3: 10.03 - 10.1 Мб Chr 6: 113,53 - 113,6 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Фанкони анемия группы D2 , белок представляет собой белок , который у человека кодируется FANCD2 гена . Группа комплементации анемии Fanconi ( FANC ) в настоящее время включает FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (также называемый BRCA2), FANCD2 (этот ген), FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ , FANCL , FANCM , FANCN и FANCO .

Функция

Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК - некоторые ключевые шаги. ATM (ATM) - это протеинкиназа, которая рекрутируется и активируется двухцепочечными разрывами ДНК . Повреждения двухцепочечной ДНК также активируют основной комплекс анемии Фанкони (FANCA / B / C / E / F / G / L / M). Комплекс ядра FA моноубиквитинирует нижестоящие мишени FANCD2 и FANCI. ATM активирует (фосфорилирует) CHEK2, а FANCD2 CHEK2 фосфорилирует BRCA1. Убихинированные комплексы FANCD2 с BRCA1 и RAD51 . Белок PALB2 действует как концентратор, объединяя BRCA1, BRCA2 и RAD51 в месте двухцепочечного разрыва ДНК, а также связывается с RAD51C, членом комплекса паралогов RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Комплекс BCDX2 отвечает за рекрутирование или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. RAD51 играет важную роль в гомологичной рекомбинационной репарации ДНК во время репарации двухцепочечных разрывов. В этом процессе имеет место АТФ-зависимый обмен цепями ДНК, при котором одна цепь вторгается в спаренные по основанию цепи гомологичных молекул ДНК. RAD51 участвует в поиске гомологии и стадиях спаривания цепей этого процесса.

Анемия Фанкони - это генетически гомозиготное рецессивное заболевание, характеризующееся хромосомной нестабильностью , гиперчувствительностью к сшивающим агентам ДНК, повышенным хромосомным разрывом и дефектной репарацией ДНК . Члены группы комплементации анемии Фанкони не имеют сходства последовательностей; они связаны своей сборкой в ​​общий ядерный белковый комплекс. Этот ген кодирует белок группы комплементации D2. Этот белок моноубиквитинируется в ответ на повреждение ДНК, что приводит к его локализации в ядерных фокусах с другими белками ( BRCA1 и BRCA2 ), участвующими в гомологически направленной репарации ДНК (см. Рисунок: Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК). A ядерного комплекса , содержащего FANCA , FANCA , FANCB , FANCC , Fance , FANCF , FANCL и FANCG белки требуется для активации белка FANCD2 к моно-убиквитинируется изоформы.

Моноубиквинирование FANCD2 необходимо для восстановления межцепочечных сшивок ДНК и закрепляет белок на ДНК вместе с его белком-партнером FANCI . Моноубиквитинированный комплекс FANCD2: FANCI покрывает ДНК в виде нитевидного массива, потенциально как способ защиты ДНК, связанной с остановленной репликацией.

Моноубиквитинирование также необходимо для взаимодействия с нуклеазой FAN1 . Рекрутирование FAN1 и его последующая активность сдерживают развитие вилки репликации ДНК и предотвращают возникновение хромосомных аномалий, когда вилки репликации ДНК останавливаются.

Бесплодие

Люди с дефицитом FANCD проявляют гипогонадизм, мужское бесплодие, нарушение сперматогенеза и снижение женской фертильности. Точно так же мыши с дефицитом FANCD2 демонстрируют гипогонадизм, нарушение фертильности и нарушение гаметогенеза.

У немутантных мышей FANCD2 экспрессируется в сперматогониях , предлептотенных сперматоцитах и ​​в сперматоцитах на стадиях лептотены, зиготены и ранней пахитены мейоза . В синаптонемных комплексах мейотических хромосом активированный белок FANCD2 локализуется совместно с BRCA1 (белок предрасположенности к раку молочной железы). Мутантные мыши FANCD2 обнаруживают неправильное спаривание хромосом на стадии пахитены мейоза и потери половых клеток . Активированный белок FANCD2 может нормально функционировать до инициации мейотической рекомбинации, возможно, для подготовки хромосом для синапсиса или для регулирования последующих событий рекомбинации.

Клиническое значение

Табачный дым подавляет экспрессию FANCD2, который кодирует «хранитель» повреждений ДНК или механизм восстановления.

Рак

Мутантные мыши FANCD2 имеют значительно повышенную заболеваемость опухолями, включая аденомы яичников, желудка и печени, а также гепатоцеллюлярные карциномы, легкие, яичники и молочные железы. У людей с дефицитом FANCD2 наблюдается повышенный уровень острого миелоидного лейкоза и плоскоклеточного рака (плоскоклеточный рак головы и шеи и аногенитальный рак). Плоскоклеточные опухоли легких экспрессируют высокие уровни FANCD2 и участников пути анемии Fanconia.

Моноубиквитинирование FANCD2 также является потенциальной терапевтической мишенью при лечении рака.

Взаимодействия

Было показано, что FANCD2 взаимодействует с:

Рекомендации

дальнейшее чтение