FANCD2 - FANCD2
Фанкони анемия группы D2 , белок представляет собой белок , который у человека кодируется FANCD2 гена . Группа комплементации анемии Fanconi ( FANC ) в настоящее время включает FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (также называемый BRCA2), FANCD2 (этот ген), FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ , FANCL , FANCM , FANCN и FANCO .
Функция
Анемия Фанкони - это генетически гомозиготное рецессивное заболевание, характеризующееся хромосомной нестабильностью , гиперчувствительностью к сшивающим агентам ДНК, повышенным хромосомным разрывом и дефектной репарацией ДНК . Члены группы комплементации анемии Фанкони не имеют сходства последовательностей; они связаны своей сборкой в общий ядерный белковый комплекс. Этот ген кодирует белок группы комплементации D2. Этот белок моноубиквитинируется в ответ на повреждение ДНК, что приводит к его локализации в ядерных фокусах с другими белками ( BRCA1 и BRCA2 ), участвующими в гомологически направленной репарации ДНК (см. Рисунок: Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК). A ядерного комплекса , содержащего FANCA , FANCA , FANCB , FANCC , Fance , FANCF , FANCL и FANCG белки требуется для активации белка FANCD2 к моно-убиквитинируется изоформы.
Моноубиквинирование FANCD2 необходимо для восстановления межцепочечных сшивок ДНК и закрепляет белок на ДНК вместе с его белком-партнером FANCI . Моноубиквитинированный комплекс FANCD2: FANCI покрывает ДНК в виде нитевидного массива, потенциально как способ защиты ДНК, связанной с остановленной репликацией.
Моноубиквитинирование также необходимо для взаимодействия с нуклеазой FAN1 . Рекрутирование FAN1 и его последующая активность сдерживают развитие вилки репликации ДНК и предотвращают возникновение хромосомных аномалий, когда вилки репликации ДНК останавливаются.
Бесплодие
Люди с дефицитом FANCD проявляют гипогонадизм, мужское бесплодие, нарушение сперматогенеза и снижение женской фертильности. Точно так же мыши с дефицитом FANCD2 демонстрируют гипогонадизм, нарушение фертильности и нарушение гаметогенеза.
У немутантных мышей FANCD2 экспрессируется в сперматогониях , предлептотенных сперматоцитах и в сперматоцитах на стадиях лептотены, зиготены и ранней пахитены мейоза . В синаптонемных комплексах мейотических хромосом активированный белок FANCD2 локализуется совместно с BRCA1 (белок предрасположенности к раку молочной железы). Мутантные мыши FANCD2 обнаруживают неправильное спаривание хромосом на стадии пахитены мейоза и потери половых клеток . Активированный белок FANCD2 может нормально функционировать до инициации мейотической рекомбинации, возможно, для подготовки хромосом для синапсиса или для регулирования последующих событий рекомбинации.
Клиническое значение
Табачный дым подавляет экспрессию FANCD2, который кодирует «хранитель» повреждений ДНК или механизм восстановления.
Рак
Мутантные мыши FANCD2 имеют значительно повышенную заболеваемость опухолями, включая аденомы яичников, желудка и печени, а также гепатоцеллюлярные карциномы, легкие, яичники и молочные железы. У людей с дефицитом FANCD2 наблюдается повышенный уровень острого миелоидного лейкоза и плоскоклеточного рака (плоскоклеточный рак головы и шеи и аногенитальный рак). Плоскоклеточные опухоли легких экспрессируют высокие уровни FANCD2 и участников пути анемии Fanconia.
Моноубиквитинирование FANCD2 также является потенциальной терапевтической мишенью при лечении рака.
Взаимодействия
Было показано, что FANCD2 взаимодействует с:
Рекомендации
дальнейшее чтение
- Hejna JA, Timmers CD, Reifsteck C, Bruun DA, Lucas LW, Jakobs PM и др. (Май 2000 г.). «Локализация гена группы D комплементации анемии Фанкони в области 200 т.п.н. на хромосоме 3p25.3» . Американский журнал генетики человека . 66 (5): 1540–51. DOI : 10.1086 / 302896 . PMC 1378015 . PMID 10762542 .
- Гарсия-Игера И., Танигучи Т., Ганесан С., Мейн М.С., Тиммерс С., Хейна Дж. И др. (Февраль 2001 г.). «Взаимодействие белков анемии Фанкони и BRCA1 в общем пути» . Молекулярная клетка . 7 (2): 249–62. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00173-3 . PMID 11239454 .
- Футаки М., Лю Дж. М. (декабрь 2001 г.). «Синдромы хромосомного разрыва и комплекс наблюдения за геномом BRCA1». Тенденции молекулярной медицины . 7 (12): 560–5. DOI : 10.1016 / S1471-4914 (01) 02178-5 . PMID 11733219 .
- Wilson JB, Johnson MA, Stuckert AP, Trueman KL, May S, Bryant PE и др. (Декабрь 2001 г.). «Китайский хомяк FANCG / XRCC9 мутант NM3 не может экспрессировать моноубиквитинированную форму белка FANCD2, является сверхчувствительным к ряду повреждающих ДНК агентов и демонстрирует нормальный уровень спонтанного обмена сестринских хроматид» . Канцерогенез . 22 (12): 1939–46. DOI : 10.1093 / carcin / 22.12.1939 . PMID 11751423 .
- Grompe M (июнь 2002 г.). «FANCD2: точка разветвления в ответе на повреждение ДНК?». Природная медицина . 8 (6): 555–6. DOI : 10.1038 / nm0602-555 . PMID 12042798 . S2CID 27843912 .
- Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Сюй Б., Андреассен П.Р., Грегори Р.К., Ким С.Т. и др. (Май 2002 г.). «Конвергенция сигнальных путей анемии фанкони и телеангиэктазии атаксии» . Cell . 109 (4): 459–72. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00747-X . PMID 12086603 . S2CID 16580666 .
- Пейс П., Джонсон М., Тан В.М., Мозедейл Г., Санг С., Хоатлин М. и др. (Июль 2002 г.). «FANCE: связь между сборкой и активностью комплекса анемии Фанкони» . Журнал EMBO . 21 (13): 3414–23. DOI : 10,1093 / emboj / cdf355 . PMC 125396 . PMID 12093742 .
- Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Андреассен П.Р., Грегори Р.С., Громпе М., Д'Андреа А.Д. (октябрь 2002 г.). «Специфичное для S-фазы взаимодействие белка анемии Фанкони, FANCD2, с BRCA1 и RAD51» . Кровь . 100 (7): 2414–20. DOI : 10.1182 / кровь-2002-01-0278 . PMID 12239151 .
- Тамари Х, Бар-Ям Р., Земач М., Джаны О, Шалмон Л., Янив I (октябрь 2002 г.). «Молекулярная биология анемии Фанкони». Журнал Израильской медицинской ассоциации . 4 (10): 819–23. PMID 12389351 .
- Наканиши К., Танигучи Т., Ранганатан В., Нью-Х.В., Моро Л.А., Стоцкий М. и др. (Декабрь 2002 г.). «Взаимодействие FANCD2 и NBS1 в ответе на повреждение ДНК». Природа клеточной биологии . 4 (12): 913–20. DOI : 10.1038 / ncb879 . PMID 12447395 . S2CID 20807784 .
- Голдберг М., Штуки М., Фальк Дж., Д'Амур Д., Рахман Д., Паппин Д. и др. (Февраль 2003 г.). «MDC1 необходим для контрольной точки повреждения ДНК внутри S-фазы». Природа . 421 (6926): 952–6. Bibcode : 2003Natur.421..952G . DOI : 10,1038 / природа01445 . PMID 12607003 . S2CID 4301037 .
- Стюарт Г.С., Ван Б., Бигнелл К.Р., Тейлор А.М., Элледж С.Дж. (февраль 2003 г.). «MDC1 является медиатором контрольной точки повреждения ДНК млекопитающих». Природа . 421 (6926): 961–6. Bibcode : 2003Natur.421..961S . DOI : 10,1038 / природа01446 . PMID 12607005 . S2CID 4410773 .
- Гордон С.М., Бухвальд М. (июль 2003 г.). «Белковый комплекс анемии Фанкони: картирование белковых взаимодействий в дрожжевых 2- и 3-гибридных системах». Кровь . 102 (1): 136–41. DOI : 10.1182 / кровь-2002-11-3517 . PMID 12649160 .
- Цзинь С., Мао Х., Шнепп Р. В., Сайкс С. М., Сильва А. С., Д'Андреа А. Д., Хуа Х (июль 2003 г.). «Менин связывается с FANCD2, белком, участвующим в восстановлении повреждений ДНК». Исследования рака . 63 (14): 4204–10. PMID 12874027 .
- Ванденберг С.Дж., Гергей Ф., Онг С.Й., Пейс П., Маллери Д.Л., Хиом К., Патель К.Дж. (июль 2003 г.). «BRCA1-независимое убиквитинирование FANCD2» . Молекулярная клетка . 12 (1): 247–54. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00281-8 . PMID 12887909 .
- Meetei AR, de Winter JP, Medhurst AL, Wallisch M, Waisfisz Q, van de Vrugt HJ, et al. (Октябрь 2003 г.). «Новая убиквитинлигаза недостаточна при анемии Фанкони». Генетика природы . 35 (2): 165–70. DOI : 10.1038 / ng1241 . PMID 12973351 . S2CID 10149290 .
- Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H и др. (Октябрь 2003 г.). «Двухгибридный скрининг дрожжей предполагает участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, передаче клеточных сигналов, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Экспериментальные исследования клеток . 289 (2): 211–21. DOI : 10.1016 / S0014-4827 (03) 00261-1 . PMID 14499622 .
- Ван X, Кеннеди Р. Д., Рэй К., Стакерт П., Элленбергер Т., Д'Андреа А. Д. (апрель 2007 г.). «Chk1-опосредованное фосфорилирование FANCE необходимо для пути анемии Фанкони / BRCA» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (8): 3098–108. DOI : 10.1128 / MCB.02357-06 . PMC 1899922 . PMID 17296736 .