FANCM - FANCM

Анемия Фанкони, группа комплементации M , также известная как FANCM, является человеческим геном . Это новая мишень в терапии рака, в частности рака со специфическими генетическими дефектами.

Функция

Белок , кодируемый этим геном, FANCM показывает ДНК - связывающий против вилочных структур и к АТФазы активности , связанной с ответвлением миграции ДНК. Считается, что FANCM в сочетании с другой анемией Фанкони - белки восстанавливают ДНК в остановленных репликационных вилках и остановленных структурах транскрипции, называемых R-петлями .

Структура C-конца FANCM (аминокислоты 1799-2048), связанного с белком-партнером FAAP24, показывает, как белковый комплекс распознает разветвленную ДНК. Структура аминокислот 675-790 FANCM показывает, как белок связывает дуплексную ДНК посредством ремоделирования гистоноподобного белкового комплекса MHF1: MHF2.

Механизм взаимодействия FANCM с ДНК, определенный с помощью кристаллографии белков ДНК-связанных фрагментов белка.

Ассоциация болезней

Биаллельные мутации в гене FANCM изначально были связаны с анемией Фанкони , хотя у некоторых людей с дефицитом FANCM, по-видимому, не было этого расстройства. Моноаллельные мутации FANCM связаны с риском рака груди и особенно с риском развития ER-негативных и TNBC подтипов заболевания. Мутация-основатель в скандинавской популяции также связана с более высокой, чем средняя частота тройного отрицательного рака груди у гетерозиготных носителей. Носители FANCM также имеют повышенный уровень рака яичников и других солидных опухолей.

FANCM как терапевтическая мишень при раке ALT

Экспрессия и активность FANCM важны для жизнеспособности рака с использованием альтернативного удлинения теломер (ALT-ассоциированные раки). Для FANCM наблюдалось несколько других синтетических летальных взаимодействий, которые могут расширить нацеленность белка при терапевтическом использовании.

Существует несколько потенциальных способов, с помощью которых активность FANCM может быть нацелена в качестве противоракового агента. В контексте ALT одной из лучших мишеней может быть пептидный домен FANCM, называемый MM2. Эктопический пептид MM2 (который действует как доминантная приманка) был достаточен для подавления образования колоний ALT-ассоциированных раковых клеток, но не теломеразоположительных раковых клеток. Этот пептид работает как доминирующее мешающее связующее звено с RMI1: RMI2 и изолирует другой комплекс репарации ДНК, называемый комплексом синдрома Блума , от FANCM. Как и в случае истощения FANCM, это вызывает смерть из-за фенотипа «гипер-АЛТ». В пробирке с высоким пропускной способностью экрана для низкомолекулярных ингибиторов MM2-RMI1: 2 взаимодействия приводит к открытию PIP-199. Этот экспериментальный препарат также показал некоторую дискриминационную активность в уничтожении ALT-клеток по сравнению с теломеразоположительными клетками.

Мейоз

Современная модель мейотической рекомбинации, инициированной двухцепочечным разрывом или разрывом, с последующим спариванием с гомологичной хромосомой и инвазией цепи, чтобы инициировать процесс рекомбинационной репарации. Ремонт разрыва может привести к кроссоверу (CO) или непересечению (NCO) фланкирующих областей. Считается, что рекомбинация CO происходит в рамках модели двойного холлидейского соединения (DHJ), показанной справа выше. Считается, что рекомбинанты NCO возникают в основном в рамках модели отжига зависимых цепей от синтеза (SDSA), показанной слева выше. Большинство событий рекомбинации относятся к типу SDSA.

Рекомбинация во время мейоза часто инициируется двухцепочечным разрывом ДНК (DSB). Во время рекомбинации участки ДНК на 5'-концах разрыва отрезаются в процессе, называемом резекцией. На следующем этапе инвазии цепи выступающий 3'-конец разорванной молекулы ДНК затем «вторгается» в ДНК гомологичной хромосомы, которая не разорвана, образуя петлю смещения ( D-петлю ). После инвазии цепи дальнейшая последовательность событий может следовать по одному из двух основных путей, ведущих к перекрестному (CO) или неперекрестному (NCO) рекомбинанту (см. Генетическая рекомбинация и Гомологичная рекомбинация ). Путь, ведущий к NCO, называется отжигом цепи, зависимым от синтеза (SDSA).

В растении Arabidopsis thaliana геликаза FANCM противодействует образованию рекомбинантов CO во время мейоза, тем самым благоприятствуя рекомбинантам NCO. Геликаза FANCM необходима для стабильности генома человека и дрожжей и является основным фактором, ограничивающим образование CO в мейозе у A. thaliana . Путь с участием другой геликазы, RECQ4A / B, также действует независимо от FANCM, снижая рекомбинацию CO. Эти два пути, вероятно, действуют путем раскручивания различных субстратов совместных молекул (например, возникающие петли по сравнению с удлиненными D-петлями; см. Рисунок).

Только около 4% DSBs в A. thaliana репарируются с помощью CO-рекомбинации; остальные 96%, вероятно, восстанавливаются в основном за счет рекомбинации NCO. Sequela-Arnaud et al. предположили, что количество CO ограничено из-за долгосрочных затрат на рекомбинацию CO, то есть разрушение благоприятных генетических комбинаций аллелей, созданных прошлым естественным отбором.

В делящихся дрожжах Schizosaccharomyces pombe геликаза FANCM также направляет рекомбинацию NCO во время мейоза.

использованная литература

внешние ссылки

• Белок FANCM, человеческий, по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)