Фактор VIII - Factor VIII
Фактор VIII ( FVIII ) является важным белком свертывания крови , также известным как антигемофильный фактор (AHF). У человека, фактор VIII , кодируется F8 гена . Дефекты этого гена приводят к гемофилии А , рецессивному Х-сцепленному нарушению свертывания крови. Фактор VIII вырабатывается синусоидальными клетками печени и эндотелиальными клетками вне печени по всему телу. Этот белок циркулирует в кровотоке в неактивной форме, связанный с другой молекулой, называемой фактором фон Виллебранда , до тех пор, пока не произойдет травма, повреждающая кровеносные сосуды. В ответ на повреждение фактор свертывания крови VIII активируется и отделяется от фактора фон Виллебранда. Активный белок (иногда обозначаемый как фактор свертывания крови VIIIa) взаимодействует с другим фактором свертывания крови, называемым фактором IX. Это взаимодействие запускает цепь дополнительных химических реакций, в результате которых образуется сгусток крови.
Фактор VIII участвует в свертывании крови ; это кофактор фактора IXa , который в присутствии Ca 2+ и фосфолипидов образует комплекс, превращающий фактор X в активированную форму Xa. Ген фактора VIII продуцирует два транскрипта, подвергнутых альтернативному сплайсингу. Вариант транскрипта 1 кодирует большой гликопротеин , изоформу а, который циркулирует в плазме и связывается с фактором фон Виллебранда в нековалентном комплексе. Этот белок подвергается множественному расщеплению. Вариант транскрипта 2 кодирует предполагаемый небольшой белок, изоформу b, которая состоит в основном из фосфолипидсвязывающего домена фактора VIIIc. Этот связывающий домен необходим для коагулянтной активности.
Люди с высоким уровнем фактора VIII подвержены повышенному риску тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии . Медь является необходимым кофактором для фактора VIII, а дефицит меди, как известно, увеличивает активность фактора VIII.
> Существует лекарственная форма , включенная в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ , наиболее важных лекарств, необходимых в базовой системе здравоохранения .
Генетика
Фактор VIII был впервые охарактеризован в 1984 году учеными Genentech. Ген фактора VIII расположен на Х-хромосоме (Xq28). Ген фактора VIII имеет интересную первичную структуру, поскольку другой ген ( F8A1 ) встроен в один из его интронов .
Состав
Фактор VIII белок состоит из шести областей: A1-A2-B-A3-C1-C2, и является гомологичной к фактору V .
Домены A гомологичны доменам A медьсвязывающего белка церулоплазмина . Домены C принадлежат к фосфолипиду -связывающего discoidin домена семейства, и опосредованная мембрана домена С2 связывания.
Активация фактора VIII до фактора VIIIa осуществляется расщеплением и высвобождением B-домена. Теперь белок разделен на тяжелую цепь, состоящую из доменов A1-A2, и легкую цепь, состоящую из доменов A3-C1-C2. Оба нековалентно образуют комплекс кальций-зависимым образом. Этот комплекс представляет собой прокоагулянтный фактор VIIIa.
Физиология
FVIII является гликопротеин про кофактора . Хотя основное место высвобождения в организме человека неоднозначно, он синтезируется и высвобождается в кровоток в сосудистом, клубочковом и трубчатом эндотелии , и синусоидальные клетки в печени . Гемофилию А вылечили трансплантацией печени . Трансплантация гепатоцитов оказалась неэффективной, но эндотелиальные клетки печени оказались эффективными.
В крови он в основном циркулирует в стабильном нековалентном комплексе с фактором фон Виллебранда . После активации тромбином (фактор IIa) он отделяется от комплекса и взаимодействует с фактором IXa в каскаде свертывания крови . Это кофактор фактора IXa в активации фактора X , который, в свою очередь, с его фактором фактора Va активирует больше тромбина. Тромбин расщепляет фибриноген на фибрин, который полимеризуется и сшивается (с использованием фактора XIII ) в тромб.
Белок фактора VIII имеет период полураспада в кровотоке 12 часов при стабилизации фактором фон Виллебранда .
Больше не защищенный vWF, активированный FVIII протеолитически инактивируется в процессе (в первую очередь активированным протеином C и фактором IXa ) и быстро выводится из кровотока.
Фактор VIII не подвержен заболеваниям печени. Фактически, в таких случаях уровни обычно повышаются.
Медицинское использование
FVIII, сконцентрированный из донорской плазмы крови, или рекомбинантный FVIIa может быть назначен больным гемофилией для восстановления гемостаза .
Образование антител к фактору VIII также может быть серьезной проблемой для пациентов, получающих терапию против кровотечения; Частота появления этих ингибиторов зависит от различных факторов, включая сам продукт фактора VIII.
Скандал о загрязнении
В 1980-х годах некоторые фармацевтические компании, такие как Baxter International и Bayer, вызвали споры, продолжая продавать загрязненный фактор VIII после того, как стали доступны новые термообработанные версии. Под давлением FDA неотапливаемый продукт был снят с рынков США, но продан в страны Азии, Латинской Америки и некоторые европейские страны. Продукт был заражен вирусом ВИЧ - проблема, которую обсуждали Bayer и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
В начале 1990-х фармацевтические компании начали производить продукты на основе рекомбинантных синтезированных факторов, которые теперь предотвращают почти все формы передачи заболеваний во время заместительной терапии.
История
Фактор VIII был впервые обнаружен в 1937 году, но только в 1979 году его очистка Эдвардом Тадденхэмом , Фрэнсис Ротблат и соавторами привела к молекулярной идентификации белка.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Gitschier J (1991). «Молекулярные основы гемофилии А». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 614 (1 процесс в Вирджинии): 89–96. Bibcode : 1991NYASA.614 ... 89G . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1991.tb43694.x . PMID 1902642 . S2CID 26493612 .
- White GC, Shoemaker CB (январь 1989 г.). «Ген фактора VIII и гемофилия А». Кровь . 73 (1): 1–12. PMID 2491949 .
- Антонаракис С.Е., Казазян Х.Х., Тудденхэм Э.Г. (1995). «Молекулярная этиология дефицита фактора VIII при гемофилии А». Человеческая мутация . 5 (1): 1-22. DOI : 10.1002 / humu.1380050102 . PMID 7728145 . S2CID 2346510 .
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь . 92 (11): 3983–96. DOI : 10.1182 / blood.V92.11.3983 . PMID 9834200 .
- Саенко Е.Л., Ананьева Н., Куявская Д., Швинн Х., Йосич Д., Шима М., Хаузер К.А., Пайп С. (август 2002 г.). «Молекулярные дефекты фактора свертывания крови VIII и их влияние на функцию фактора VIII» (PDF) . Vox Sanguinis . 83 (2): 89–96. DOI : 10,1046 / j.1423-0410.2002.00183.x . ЛВП : 2027,42 / 74861 . PMID 12201837 .
- Lollar P (август 2002 г.). «Молекулярная характеристика иммунного ответа на фактор VIII». Vox Sanguinis . 83. 83 Дополнение 1: 403–08. DOI : 10.1111 / j.1423-0410.2002.tb05342.x . PMID 12617176 . S2CID 26050729 .
- Фэй ПиДжей (март 2004 г.). «Активация фактора VIII и механизмы действия кофактора». Обзоры крови . 18 (1): 1–15. DOI : 10.1016 / S0268-960X (03) 00025-0 . PMID 14684146 .
- Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S (октябрь 2005 г.). «Антитела против фактора VIII: обновление 2005 г.». Тромбоз и гемостаз . 94 (4): 760–69. DOI : 10.1160 / TH05-02-0118 . PMID 16270627 .
- Фанг Х, Ван Л., Ван Х (2007). «Структура белка и действие фактора VIII». Исследование тромбоза . 119 (1): 1–13. DOI : 10.1016 / j.thromres.2005.12.015 . PMID 16487577 .
внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о гемофилии А
- Белок фактора свертывания крови VIII
- Фактор + VIII в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00451 (Human Factor VIII) в PDBe-KB .