Фактор V Лейден - Factor V Leiden

Фактор V лейденской тромбофилии
Специальность Гематология

Фактор V Лейдена ( rs6025 или F5 p.R506Q ) - это вариант (мутированная форма) человеческого фактора V (одного из нескольких веществ, способствующих свертыванию крови), который вызывает повышение свертываемости крови ( гиперкоагуляции ). Из-за этой мутации протеин C , антикоагулянтный протеин, который обычно ингибирует активность фактора V свертывания крови, не может нормально связываться с фактором V, что приводит к состоянию гиперкоагуляции, т. Е. К повышенной склонности пациента к формированию аномальных и потенциально опасные тромбы. Фактор V Лейдена - наиболее распространенное наследственное нарушение свертываемости крови (склонность к свертыванию) среди этнических европейцев. Он назван в честь голландского города Лейден , где он был впервые идентифицирован в 1994 году Рожье Мария Бертина под руководством (и в лаборатории) Питера Хендрика Рейтсма. Несмотря на повышенный риск венозных тромбоэмболий , не было обнаружено, что люди с одной копией этого гена имеют более короткую жизнь, чем население в целом.

Признаки и симптомы

Симптомы фактора V Лейдена различаются у разных людей. У некоторых людей есть ген F5, у которых никогда не развивается тромбоз, в то время как у других тромбоз повторяется в возрасте до 30 лет. На эту изменчивость влияет количество мутаций гена F5, которые есть у человека, наличие изменений других генов, связанных со свертыванием крови, и косвенные факторы риска, такие как хирургическое вмешательство, использование оральных контрацептивов и беременность.

Симптомы фактора V Лейдена включают:

  • Наличие первого ТГВ или ПЭ в возрасте до 50 лет.
  • Повторяющийся ТГВ или ТЭЛА.
  • Венозный тромбоз необычных участков тела, например головного мозга или печени.
  • ТГВ или ТЭЛА во время или сразу после беременности.
  • Наличие в анамнезе невынашивания беременности по невыясненным причинам во втором или третьем триместре.
  • Наличие ТГВ или ТЭЛА и сильная семейная история венозной тромбоэмболии.

Использование гормонов, таких как оральные противозачаточные таблетки (ОКП) и заместительная гормональная терапия (ЗГТ), включая эстроген и эстрогеноподобные препараты), принимаемых после менопаузы, увеличивает риск развития ТГВ и ТЭЛА. У здоровых женщин, принимающих ОКП, риск развития ТГВ или ТЭЛА повышается в три-четыре раза по сравнению с женщинами, которые не принимают ОКП. Женщины с фактором V Лейдена, принимающие ОКП, имеют примерно в 35 раз повышенный риск развития ТГВ или ТЭЛА по сравнению с женщинами без фактора V Лейдена и теми, кто не принимает ОКП. Аналогичным образом, женщины в постменопаузе, принимающие ЗГТ, имеют в два-три раза более высокий риск развития ТГВ или ТЭЛА, чем женщины, не принимающие ЗГТ, а женщины с фактором V Лейдена, принимающие ЗГТ, имеют в 15 раз более высокий риск. Женщины с гетерозиготным фактором V Лейдена, которые принимают решение об использовании ОКР или ЗГТ, должны учитывать эти статистические данные при оценке рисков и преимуществ лечения.

Патофизиология

В нормальном пути фактор V действует как кофактор, позволяя фактору Ха активировать протромбин , в результате чего образуется фермент тромбин . Тромбин, в свою очередь, расщепляет фибриноген с образованием фибрина , который полимеризуется с образованием плотной сети, составляющей большую часть сгустка . Активированный протеин C - это природный антикоагулянт, который ограничивает степень свертывания за счет расщепления и разложения фактора V.

SNP: Фактор V Лейден
Имя (а) Фактор V Лейден, Arg506Gln, R506Q, G1691A
Ген Фактор V
Хромосома 1
Внешние базы данных
Ансамбль Человеческий SNPView
dbSNP 6025
HapMap 6025
SNPedia 6025
АЛЬФРЕД SI001216K

Фактор V Лейдена - аутосомно-доминантное генетическое заболевание, которое проявляет неполную пенетрантность , то есть не у каждого человека, у которого есть мутация, развивается болезнь. Это состояние приводит к появлению варианта фактора V, который не может быть так легко разложен активированным белком C. Ген , кодирующий белок, обозначается как F5 . Мутация этого гена -a одного нуклеотидного полиморфизма (SNP) расположен в экзоне 10. В качестве миссенс замещения аминокислоты R до аминокислоты Q, он изменяет белок «S аминокислоту из аргинина в глутамин . В зависимости от выбранного начала положение нуклеотидного варианта находится либо в положении 1691, либо в 1746. Это также влияет на положение аминокислоты для варианта, которое равно 506 или 534. (Вместе с общим отсутствием стандарта номенклатуры это расхождение означает что на SNP можно ссылаться по-разному, например, G1691A, c.1691G> A, 1691G> A, c.1746G> A, p.Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q или rs6025.) Поскольку эта аминокислота обычно расщепляется сайта для активированного протеина C, мутация предотвращает эффективную инактивацию фактора V. Когда фактор V остается активным, он способствует избыточному производству тромбина, что приводит к образованию избыточного фибрина и избыточному свертыванию крови.

Чрезмерное свертывание крови, возникающее при этом заболевании, почти всегда ограничивается венами , где свертывание может вызвать тромбоз глубоких вен (ТГВ). Если венозные сгустки отламываются, эти сгустки могут перемещаться через правую часть сердца в легкое, где они блокируют легочный кровеносный сосуд и вызывают тромбоэмболию легочной артерии . Это заболевание крайне редко вызывает образование сгустков в артериях, которые могут привести к инсульту или сердечному приступу , хотя чаще встречается «мини-инсульт», известный как транзиторная ишемическая атака . Учитывая, что это заболевание демонстрирует неполное доминирование , те, кто гомозиготны по мутировавшему аллелю, подвергаются повышенному риску событий, описанных выше, по сравнению с теми, кто является гетерозиготным по мутации.

Диагностика

Подозрение на фактор V Лейдена, являющееся причиной любого тромботического события, следует рассматривать у любого пациента европеоидной расы в возрасте до 45 лет или у любого человека с семейным анамнезом венозного тромбоза. Есть несколько различных методов диагностики этого состояния. Большинство лабораторий проводят скрининг пациентов, находящихся в группе риска, с помощью теста на основе змеиного яда (например, разбавленного яда гадюки Рассела ) или теста на основе АЧТВ . В обоих методах время, необходимое для свертывания крови, уменьшается при наличии лейденской мутации фактора V. Это достигается одновременным запуском двух тестов; один тест проводится в присутствии активированного протеина C, а другой - в его отсутствии. Соотношение определяется на основе двух тестов, и результаты показывают лаборатории, работает ли активированный протеин С или нет. Существует также генетический тест, который можно сделать при этом заболевании. Мутация (замена 1691G → A) удаляет сайт расщепления эндонуклеазой рестрикции MnlI , поэтому ПЦР , обработка MnlI и затем электрофорез ДНК позволят поставить диагноз. Другие анализы на основе ПЦР, такие как iPLEX, также могут определять зиготность и частоту варианта.

Управление

Поскольку лечения пока нет, лечение направлено на предотвращение тромботических осложнений. Антикоагулянты обычно не рекомендуются людям с фактором V Лейдена, если нет дополнительных факторов риска, но их назначают при возникновении такого события. Единичный случай тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии у людей с фактором V Лейден требует временного антикоагулянтного лечения, но, как правило, не пожизненного лечения. Кроме того, временное лечение антикоагулянтом, таким как гепарин, может потребоваться в периоды особенно высокого риска тромбоза, например, при обширном хирургическом вмешательстве.

Эпидемиология

Исследования показали, что около 5 процентов кавказцев в Северной Америке имеют фактор V Лейдена. Данные показали, что распространенность фактора V Лейдена выше среди кавказцев, чем среди американцев из числа меньшинств. Одно исследование также показало, что «мутация фактора V-Лейдена сегрегирует в популяциях со значительной примесью европеоидов и редко встречается в генетически далеких неевропейских группах».

До 30 процентов пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболией легочной артерии страдают этим заболеванием. Риск развития тромба в кровеносном сосуде зависит от того, унаследовал ли человек одну или две копии лейденской мутации фактора V. Наследование одной копии мутации от родителя ( гетерозиготного ) увеличивает в четыре-восемь раз шанс развития тромба. Люди, унаследовавшие две копии мутации ( гомозиготные ), по одной от каждого родителя, могут иметь в 80 раз больший риск развития тромба этого типа. Учитывая, что риск развития аномального тромба в среднем составляет примерно 1 из 1000 в год в общей популяции, наличие одной копии лейденской мутации фактора V увеличивает этот риск от 4 из 1000 до 8 из 1000. Наличие двух копий мутации может повысить риск до 80 из 1000. Неясно, подвержены ли эти люди повышенному риску рецидивирующего венозного тромбоза. Хотя только 1 процент людей с фактором V Лейдена имеет две копии дефектного гена, эти гомозиготные люди имеют более тяжелое клиническое состояние. Наличие приобретенных факторов риска венозного тромбоза, включая курение , использование эстроген-содержащих (комбинированных) форм гормональной контрацепции и недавнее хирургическое вмешательство, еще больше увеличивает вероятность того, что у человека с лейденской мутацией фактора V разовьется ТГВ.

Женщины с фактором V Лейдена имеют значительно повышенный риск свертывания крови во время беременности (а также на эстроген- содержащих противозачаточных таблетках или заместительной гормональной терапии) в виде тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Они также могут иметь небольшой повышенный риск преэклампсии , могут иметь небольшой повышенный риск рождения детей с низкой массой тела, могут иметь небольшой повышенный риск выкидыша и мертворождения из-за свертывания крови в плаценте, пуповине или у плода (свертывание крови плода). может зависеть от того, унаследовал ли ребенок этот ген) или может влиять на систему свертывания крови на развитие плаценты. Обратите внимание, что многие из этих женщин без проблем переживают одну или несколько беременностей, в то время как у других могут неоднократно возникать осложнения беременности, а у третьих могут образовываться тромбы в течение нескольких недель после беременности.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Классификация