Семейная гиперхолестеринемия - Familial hypercholesterolemia

Семейная гиперхолестеринемия
Другие имена Семейная гиперхолестеринемия
Xanthelasma palpebrarum.jpg
Xanthelasma palpebrarum , желтоватые пятна, состоящие из отложений холестерина над веками. Это чаще встречается у людей с СГ.
Специальность Эндокринология

Семейная гиперхолестеринемия ( СГ ) - это генетическое заболевание, характеризующееся высоким уровнем холестерина , в частности очень высоким уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, «плохой холестерин»), в крови и ранними сердечно-сосудистыми заболеваниями . Наиболее распространенные мутации уменьшают количество функциональных Рецепторы ЛПНП в печени. Поскольку основная биохимия организма немного отличается у людей с СГ, их высокий уровень холестерина менее чувствителен к видам методов контроля холестерина, которые обычно более эффективны у людей без СГ (например, диетические модификации и таблетки статинов ). Тем не менее лечение (включая более высокие дозы статинов) обычно бывает эффективным.

СГ классифицируется как семейная дислипидемия 2 типа . Существует пять типов семейной дислипидемии (не включая подтипы), и каждый классифицируется как по измененному липидному профилю, так и по генетической аномалии. Например, высокий уровень ЛПНП (часто из-за дефекта рецептора ЛПНП) относится к типу 2. Другие включают нарушения метаболизма хиломикронов, метаболизма триглицеридов и метаболизма других холестеринсодержащих частиц, таких как ЛПОНП и ЛПОНП.

Примерно у 1 из 100–200 человек есть мутации в гене LDLR , который кодирует белок рецептора LDL , который обычно удаляет LDL из кровообращения, или аполипопротеин B (ApoB), который является частью LDL, которая связывается с рецептором; мутации в других генах редки. Люди, у которых есть одна аномальная копия ( гетерозиготная ) гена LDLR , могут преждевременно заболеть сердечно-сосудистыми заболеваниями в возрасте от 30 до 40 лет. Наличие двух аномальных копий (будучи гомозиготными ) может вызвать тяжелое сердечно-сосудистое заболевание в детстве. Гетерозиготная СГ - распространенное генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, встречающееся у 1: 250 человек в большинстве стран; гомозиготная СГ встречается гораздо реже и встречается у 1 из 300 000 человек.

Гетерозиготную СГ обычно лечат статинами, секвестрантами желчных кислот или другими гиполипидемическими средствами , снижающими уровень холестерина. Новым пациентам обычно предлагается генетическое консультирование . Гомозиготная СГ часто не отвечает на медикаментозную терапию и может потребовать другого лечения, включая аферез ЛПНП (удаление ЛПНП методом, аналогичным диализу ) и иногда трансплантацию печени .

Признаки и симптомы

Физические признаки

Высокий уровень холестерина обычно не вызывает никаких симптомов. Желтые отложения жира, богатого холестерином, можно увидеть в различных местах тела, например вокруг век (известное как xanthelasma palpebrarum ), на внешнем крае радужной оболочки (известном как arcus senilis corneae ) и в сухожилиях рук, локти, колени и ступни, особенно ахиллово сухожилие (известное как ксантома сухожилия ).

Сердечно-сосудистые заболевания

Ускоренное отложение холестерина в стенках артерий приводит к атеросклерозу , первопричине сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее распространенной проблемой при СГ является развитие ишемической болезни сердца (атеросклероз коронарных артерий , кровоснабжающих сердце ) в гораздо более молодом возрасте, чем можно было бы ожидать в общей популяции. Это может привести к стенокардии (боль в груди или стеснение при физической нагрузке) или сердечным приступам . Реже поражаются артерии головного мозга ; это может привести к преходящим ишемическим атакам (краткие эпизоды слабости на одной стороне тела или неспособности говорить) или иногда к инсульту . Окклюзионное заболевание периферических артерий (закупорка артерий ног) возникает в основном у курящих людей с СГ ; это может вызвать боль в икроножных мышцах во время ходьбы, которая проходит в покое ( перемежающаяся хромота ) и проблемы из-за снижения кровоснабжения стоп (например, гангрена ). Риск атеросклероза увеличивается с возрастом и у тех, кто курит, страдает диабетом , высоким кровяным давлением и семейным анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний.

Диагностика

Критерии диагностики вероятной гетерозиготной СГ

(Специфичность 98%)

Родственник 1-й степени основное население
возраст холестерин мг / дл ммоль / л мг / дл ммоль / л
<18 общий > 220 > 5,7 > 270 > 7,0
ЛПНП-Х > 155 > 4,0 > 200 > 5,2
20–29 общий > 240 > 6,2 > 290 > 7,5
ЛПНП-Х > 170 > 4,4 > 220 > 5,7
30–39 общий > 270 > 7,0 > 340 > 8,8
ЛПНП-Х > 190 > 5,0 > 240 > 6,2
≥ 40 общий > 290 > 7,5 > 360 > 9,3
ЛПНП-Х > 205 > 5,3 > 260 > 6,7
Родственники первой степени родства - это родители, дети, братья и сестры.

Примерно 85% людей с этим заболеванием не имеют диагноза и, следовательно, не получают гиполипидемической терапии. Результаты физикального обследования могут помочь врачу поставить диагноз СГ. Ксантомы сухожилий наблюдаются у 20-40% пациентов с СГ и являются патогномоничными для этого состояния. Также может быть замечена ксантелазма или роговичная дуга. Эти общие признаки подтверждают диагноз, но не являются специфическими данными.

Измерения липидов

Уровень холестерина может быть определен в рамках медицинского осмотра для медицинского страхования или профессионального здоровья , когда замечены внешние физические признаки, такие как ксантелазма, ксантома, дуга, развиваются симптомы сердечно-сосудистого заболевания или у члена семьи обнаружена СГ. Как правило, обнаруживается паттерн, совместимый с гиперлипопротеинемией типа IIa по классификации Фредриксона : повышенный уровень общего холестерина, заметно повышенный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), нормальный уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и нормальный уровень триглицеридов . Уровни общего холестерина 350–550 мг / дл типичны для гетерозиготной СГ, тогда как уровни общего холестерина 650–1000 мг / дл типичны для гомозиготной СГ. ЛПНП обычно выше 75-го процентиля , то есть 75% здорового населения будут иметь более низкий уровень ЛПНП. Уровень холестерина может быть значительно выше у людей с СГ, которые также страдают ожирением .

Анализ мутаций

На основе изолированного высокого уровня ЛПНП и клинических критериев (которые различаются в зависимости от страны) может быть проведено генетическое тестирование на мутации рецептора ЛПНП и мутации ApoB . Мутации выявляются от 50 до 80% случаев; те, у кого нет мутации, часто имеют более высокий уровень триглицеридов и на самом деле могут иметь другие причины высокого уровня холестерина, такие как комбинированная гиперлипидемия из-за метаболического синдрома .

Дифференциальная диагностика

СГ следует отличать от семейной комбинированной гиперлипидемии и полигенной гиперхолестеринемии . Уровень липидов и наличие ксантомов могут подтвердить диагноз. Ситостеролемия и церебротендинный ксантоматоз - два редких состояния, которые также могут проявляться преждевременным атеросклерозом и ксантомами. Последнее состояние также может включать неврологические или психиатрические проявления, катаракту , диарею и аномалии скелета.

Генетика

Наиболее распространенными генетическими дефектами при СГ являются мутации LDLR ( распространенность 1 из 250, в зависимости от популяции), мутации ApoB (распространенность 1 из 1000), мутации PCSK9 (менее 1 из 2500) и LDLRAP1 . Связанная с этим болезнь ситостеролемия , которая имеет много общего с СГ, а также характеризуется накоплением холестерина в тканях, возникает из-за мутаций ABCG5 и ABCG8 .

Рецептор ЛПНП

Путь LDLR
Схематическое изображение белка рецептора ЛПНП.

Рецептора ЛНП ген расположен на коротком плече хромосомы 19 (19p13.1-13.3). Он состоит из 18 экзонов и занимает 45 т.п.н. , а продукт гена белка содержит 839 аминокислот в зрелой форме. Единичная аномальная копия (гетерозигота) FH вызывает сердечно-сосудистые заболевания к 50 годам примерно в 40% случаев. Наличие двух аномальных копий (гомозигот) вызывает в детстве ускоренный атеросклероз, включая его осложнения. Уровни ЛПНП в плазме обратно пропорциональны активности рецептора ЛПНП (LDLR). Гомозиготы имеют активность LDLR менее 2%, в то время как гетерозиготы имеют дефектный процессинг LDL с рецепторной активностью 2-25%, в зависимости от природы мутации. Известно более 1000 различных мутаций.

Существует пять основных классов СГ, вызванных мутациями ЛПНП :

  • Класс I: ЛПНП вообще не синтезируется.
  • Класс II: LDLR неправильно транспортируется из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи для экспрессии на поверхности клетки.
  • Класс III: LDLR не связывает должным образом LDL на поверхности клетки из-за дефекта аполипопротеина B100 (R3500Q) или LDL-R.
  • Класс IV: ЛПНП, связанный с ЛПНП, неправильно кластеризуется в ямках, покрытых клатрином, для рецептор-опосредованного эндоцитоза (этап 2).
  • Класс V: LDLR не возвращается обратно на поверхность клетки (этап 5 пути).

Аполипопротеин B

Аполипопротеин B в форме ApoB100 является основным аполипопротеином или белковой частью липопротеиновой частицы. Его ген расположен на второй хромосоме (2p24-p23) и имеет длину от 21,08 до 21,12  Mb . FH часто связано с мутацией R3500Q, что приводит к замене аргинина на глутамин в положении 3500. Мутация расположена на части белка , который обычно связывается с рецептором LDL, и связывание уменьшается в результате мутации. Как и ЛПНП , количество аномальных копий определяет тяжесть гиперхолестеринемии.

PCSK9

Мутации в гене пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9 ( PCSK9 ) были связаны с аутосомно-доминантной (т.е. требующей только одной аномальной копии) FH в отчете за 2003 год. Ген расположен на первой хромосоме (1p34.1-p32) и кодирует белок из 666 аминокислот, который экспрессируется в печени. Было высказано предположение, что PCSK9 вызывает СГ главным образом за счет уменьшения количества рецепторов ЛПНП в клетках печени.

LDLRAP1

Аномалии гена ARH , также известного как LDLRAP1 , были впервые зарегистрированы в семье в 1973 году. В отличие от других причин, для развития СГ необходимы две аномальные копии гена (аутосомно-рецессивный). Мутации в белке, как правило, вызывают производство укороченного белка. Его реальная функция неясна, но, по-видимому, она играет роль во взаимосвязи между рецептором ЛПНП и ямками, покрытыми клатрином. Люди с аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемией, как правило, имеют более тяжелое заболевание, чем LDLR- гетерозиготы, но менее тяжелые, чем LDLR- гомозиготы.

Патофизиология

Холестерин синтезируется путем HMG-CoA редуктазы .
Основные статьи: рецепторы ЛПНП и атеросклероз

Холестерин ЛПНП обычно циркулирует в организме в течение 2,5 дней, а затем аполипопротеин В холестерина ЛПНП связывается с рецептором ЛПНП в клетках печени , запуская его захват и переваривание . Этот процесс приводит к удалению ЛПНП из кровеносной системы. Синтез холестерина печенью подавляется в пути HMG-CoA редуктазы . При СГ функция рецепторов ЛПНП снижена или отсутствует, и ЛПНП циркулируют в среднем в течение 4,5 дней, что приводит к значительному повышению уровня холестерина ЛПНП в крови при нормальном уровне других липопротеинов. При мутациях ApoB снижение связывания частиц ЛПНП с рецептором вызывает повышенный уровень холестерина ЛПНП. Неизвестно, как мутация вызывает дисфункцию рецептора ЛПНП при мутациях PCSK9 и ARH .

Хотя атеросклероз в определенной степени встречается у всех людей, у людей с СГ может развиться ускоренный атеросклероз из-за избыточного уровня ЛПНП. Степень атеросклероза приблизительно зависит от количества рецепторов ЛПНП, которые все еще экспрессируются, и функциональности этих рецепторов. Во многих гетерозиготных формах СГ функция рецепторов нарушена лишь незначительно, а уровни ЛПНП останутся относительно низкими. В более серьезных гомозиготных формах рецептор вообще не экспрессируется.

Некоторые исследования когорт СГ показывают, что, когда у человека развивается атеросклероз, обычно действуют дополнительные факторы риска. Помимо классических факторов риска, таких как курение, высокое кровяное давление и диабет, генетические исследования показали, что общая аномалия гена протромбина (G20210A) увеличивает риск сердечно-сосудистых событий у людей с СГ. Несколько исследований показали, что высокий уровень липопротеина (а) является дополнительным фактором риска ишемической болезни сердца. Риск также оказалась выше у людей с определенным генотипом в ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

Скрининг

Скрининг холестерина и генетическое тестирование среди членов семей людей с известной СГ является экономически эффективным . В 2001 году были предложены другие стратегии, такие как всеобщий скрининг в возрасте 16 лет. Последний подход, однако, может быть менее рентабельным в краткосрочной перспективе. Считалось, что скрининг в возрасте до 16 лет может привести к неприемлемо высокому уровню ложноположительных результатов .

Метаанализ 2007 года показал, что «предложенная стратегия скрининга детей и родителей на семейную гиперхолестеринемию может оказать значительное влияние на предотвращение медицинских последствий этого расстройства одновременно для двух поколений». «Использование одного только общего холестерина может лучше всего отличить людей с СГ и без нее в возрасте от 1 до 9 лет».

Было предложено обследование детей ясельного возраста, и в 2016 году были опубликованы результаты испытания 10 000 детей в возрасте одного года. Требовалась работа, чтобы выяснить, является ли скрининг рентабельным и приемлемым для семей. Генетическое консультирование может помочь в проведении генетического тестирования после положительного результата скрининга на холестерин на СГ.

Уход

Гетерозиготный FH

СГ обычно лечат статинами . Статины действуют путем ингибирования фермента гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (HMG-CoA-редуктазы) в печени. В ответ печень производит больше рецепторов ЛПНП, которые удаляют циркулирующие ЛПНП из крови. Статины эффективно снижают уровень холестерина и ЛПНП, хотя иногда требуется дополнительная терапия другими препаратами, такими как секвестранты желчных кислот ( холестирамин или колестипол ), препараты никотиновой кислоты или фибраты. Необходим контроль других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку риск остается несколько повышенным даже при контроле уровня холестерина. Профессиональные руководящие принципы рекомендуют, чтобы решение лечить человека с СГ статинами не основывалось на обычных инструментах прогнозирования риска (например, полученных из Фрамингемского исследования сердца ), поскольку они могут недооценивать риск сердечно-сосудистых заболеваний; в отличие от остальной части населения, СГ имеют высокий уровень холестерина с рождения, что, вероятно, увеличивает их относительный риск. До введения статинов для снижения уровня холестерина ЛПНП использовали клофибрат (более старый фибрат, который часто вызывает образование камней в желчном пузыре ), пробукол (особенно при больших ксантомах) и тироксин .

Более спорным является добавление эзетимиба , который подавляет всасывание холестерина в кишечнике. Хотя он снижает уровень холестерина ЛПНП, он, по-видимому, не улучшает маркер атеросклероза, называемый толщиной интима-медиа . Неизвестно, означает ли это, что эзетимиб не дает общего эффекта при СГ.

Не существует интервенционных исследований, прямо показывающих пользу снижения уровня холестерина при СГ для смертности. Скорее, доказательства пользы получены в результате ряда испытаний, проведенных на людях с полигенной гиперхолестеринемией (в которых наследственность играет меньшую роль). Тем не менее, обсервационное исследование большого британского регистра в 1999 году показало, что смертность среди людей с СГ начала улучшаться в начале 1990-х годов, когда были введены статины.

Исследование когорты предположило , что лечение FH со статинами приводят к снижению на 48% в смерти от ишемической болезни сердца до точки , где люди не больше шансов умереть от ишемической болезни сердца , чем среди населения в целом. Однако, если у человека уже была ишемическая болезнь сердца, снижение составляло 25%. Результаты подчеркивают важность раннего выявления СГ и лечения статинами.

Алирокумаб и эволокумаб , оба моноклональные антитела против PCSK9 , специально показаны в качестве дополнения к диете и терапии статинами максимальной переносимости для лечения взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которым требуется дополнительное снижение холестерина ЛПНП.

Гомозиготный FH

Гомозиготный СГ труднее лечить. Рецепторы ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) минимально функциональны, если вообще функционируют. Только высокие дозы статинов, часто в сочетании с другими лекарствами, умеренно эффективны для повышения уровня липидов. Если медикаментозная терапия не приводит к снижению уровня холестерина, можно использовать аферез ЛПНП ; это отфильтровывает ЛПНП из кровотока в процессе, напоминающем диализ . Очень тяжелые случаи могут рассматриваться для трансплантации печени ; это обеспечивает печень нормально функционирующими рецепторами ЛПНП и приводит к быстрому повышению уровня холестерина, но с риском осложнений при трансплантации любого твердого органа (например, отторжение , инфекции или побочные эффекты лекарств, необходимых для подавления отторжения) . Другие хирургические методы включают операцию частичного шунтирования подвздошной кишки , при которой часть тонкой кишки обходится, чтобы уменьшить абсорбцию питательных веществ и, следовательно, холестерина, и операцию портакавального шунта , при которой воротная вена соединяется с полой веной, чтобы обеспечить поступление крови с питательными веществами из кишечник в обход печени.

Ломитапид , ингибитор микросомального белка- переносчика триглицеридов , был одобрен FDA США в декабре 2012 года в качестве орфанного препарата для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. В январе 2013 года FDA США также одобрило мипомерсен , который ингибирует действие гена аполипопротеина B , для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Возможная альтернатива в будущем - генная терапия .

Эвинакумаб , моноклональное антитело, ингибирующее ангиопоэтин-подобный белок 3 , было одобрено в 2021 году для дополнительной терапии .

Дети

Учитывая, что СГ присутствует с рождения и атеросклеротические изменения могут начаться в раннем возрасте, иногда необходимо лечить подростков или даже подростков препаратами, изначально разработанными для взрослых. Из соображений безопасности многие врачи предпочитают использовать секвестранты желчных кислот и фенофибрат, поскольку они разрешены к применению у детей. Тем не менее статины кажутся безопасными и эффективными, и у детей старшего возраста их можно применять так же, как и у взрослых.

В 2006 году группа экспертов рекомендовала раннюю комбинированную терапию аферезом ЛПНП, статинами и ингибиторами абсорбции холестерина у детей с гомозиготной СГ из группы самого высокого риска.

Эпидемиология

Глобальная распространенность СГ составляет примерно 10 миллионов человек. В большинстве изученных популяций гетерозиготная СГ встречается примерно у 1: 250 человек, но не у всех развиваются симптомы. Гомозиготный FH встречается примерно 1: 1 000 000.

Мутации LDLR чаще встречаются в определенных популяциях, предположительно из-за генетического феномена, известного как эффект основателя - они были созданы небольшой группой людей, один или несколько из которых были носителями мутации. В африканерах , французские канадцы , ливанские христиане , и финны имеют высокий уровень специфических мутаций , которые делают FH особенно часто в этих группах. Мутации APOB чаще встречаются в Центральной Европе.

История

Норвежский врач доктор Карл Мюллер впервые связал физические признаки, высокий уровень холестерина и аутосомно-доминантное наследование в 1938 году. В начале 1970-х и 1980-х годах генетическая причина СГ была описана доктором Джозефом Л. Голдштейном и доктором Майклом С. Брауном из Далласа. , Техас. Первоначально они обнаружили повышенную активность HMG-CoA редуктазы, но исследования показали, что это не объясняет очень аномальный уровень холестерина у людей с СГ. Акцент сместился на связывание ЛПНП с его рецептором и влияние нарушения связывания на метаболизм; это оказалось основным механизмом FH. Впоследствии многочисленные мутации в белке были непосредственно идентифицированы путем секвенирования. Позже они получили Нобелевскую премию по медицине 1985 года за открытие рецептора ЛПНП и его влияние на метаболизм липопротеинов.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы