Анемия Фанкони - Fanconi anemia

Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Анемия Фанкони
Другие имена Английский: / е ɑː н к н я / , / е æ п - /
Autorecessive.svg
Анемия Фанкони имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.
Специальность Гематология  Отредактируйте это в Викиданных

Анемия Фанкони ( FA ) - редкое генетическое заболевание, приводящее к нарушению реакции на повреждение ДНК. Хотя это очень редкое заболевание, изучение этого и других синдромов недостаточности костного мозга улучшило научное понимание механизмов нормальной функции костного мозга и развития рака. Среди пострадавших у большинства развивается рак , чаще всего острый миелогенный лейкоз , а у 90% развивается недостаточность костного мозга (неспособность продуцировать клетки крови) к 40 годам. Около 60–75% имеют врожденные дефекты , обычно низкий рост , аномалии кожа, руки, голова, глаза, почки и уши, а также нарушения развития. Около 75% имеют ту или иную форму эндокринных проблем различной степени тяжести.

FA является результатом генетического дефекта в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК посредством гомологичной рекомбинации .

Лечение андрогенами и гемопоэтическими факторами роста (клеток крови) может временно помочь в отказе костного мозга, но долгосрочным лечением является трансплантация костного мозга при наличии донора. Из - за генетического дефекта в репарации ДНК, клетки от людей с FA являются чувствительными к лекарственным препаратам , что рак лечат с помощью ДНК сшивания , такие как митомицин C . В 2000 г. типичный возраст смерти составлял 30 лет.

FA встречается примерно в одном случае на 130 000 рождений, с большей частотой у евреев-ашкенази и африканеров в Южной Африке. Заболевание названо в честь Гвидо Фанкони, швейцарского педиатра, который впервые описал это заболевание . Его не следует путать с синдромом Фанкони , заболеванием почек, также названным в честь Фанкони.

Признаки и симптомы

FA характеризуется недостаточностью костного мозга, AML, солидными опухолями и аномалиями развития. Классические черты включают аномальные большие пальцы рук, отсутствие радиуса, низкий рост, гиперпигментацию кожи, в том числе пятна с молоком , аномальные черты лица (треугольное лицо, микроцефалия), аномальные почки и снижение фертильности. Многие пациенты с FA (около 30%) не имеют никаких классических физических признаков, но анализ ломкости хромосом с диэпоксибутаном, показывающий увеличение хромосомных разрывов, может поставить диагноз. Примерно у 80% FA к 20 годам разовьется недостаточность костного мозга.

Первым признаком гематологической проблемы обычно являются петехии и синяки, позже появляются бледность , чувство усталости и инфекции. Поскольку макроцитозу обычно предшествует низкое количество тромбоцитов , пациентов с типичными врожденными аномалиями, связанными с ФА, следует обследовать на предмет повышенного среднего корпускулярного объема эритроцитов .

Генетика

FA - это прежде всего аутосомно- рецессивное генетическое заболевание. Это означает, что для возникновения болезни необходимы два мутировавших аллеля (по одному от каждого родителя). Риск того, что каждый последующий ребенок будет иметь FA, составляет 25%. Около 2% случаев FA являются X-сцепленными рецессивными, что означает, что если мать несет один мутировавший аллель анемии Фанкони на одной Х-хромосоме , существует 50% -ная вероятность того, что у потомства мужского пола будет анемия Фанкони.

Ученые идентифицировали 21 FA или FA-подобный ген: FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (BRCA2) , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ (BRIP1) , FANCL , FANCM , FANCN (PALB2AD51) , FANC , FANCP (SLX4) , FANCQ ( XPF), FANCS (BRCA1), FANCT (UBE2T), FANCU (XRCC2), FANCV (REV7) и FANCW (RFWD3) . FANCB - единственное исключение из аутосомно-рецессивной FA , так как этот ген находится на X-хромосоме. Эти гены участвуют в репарации ДНК.

Несущая частота среди еврейского населения ашкенази составляет около одного в 90. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются для семей , которые могут быть носителями анемии Фанкони.

Из-за того, что гематологические компоненты - лейкоциты , эритроциты и тромбоциты - не развиваются, возможности организма бороться с инфекцией , доставлять кислород и образовывать тромбы уменьшаются.

Патогенез

Клинически гематологические отклонения являются наиболее серьезными симптомами FA. К 40 годам у 98% пациентов с ФА развиваются гематологические аномалии того или иного типа . Однако было несколько случаев, когда пожилые пациенты умирали, так и не забрав их. Симптомы появляются постепенно и часто приводят к полной недостаточности костного мозга . Хотя при рождении анализ крови обычно нормальный, макроцитоз / мегалобластная анемия , определяемая как необычно большие эритроциты, является первым обнаруженным отклонением, часто в течение первого десятилетия жизни (средний возраст начала составляет 7 лет). В течение следующих 10 лет более чем у 50% пациентов с гематологическими аномалиями разовьется панцитопения , определяемая как аномалии двух или более линий клеток крови. Это контрастирует с анемией Даймонда – Блэкфана , которая поражает только эритроциты, и синдромом Швахмана – Даймонда , который в первую очередь вызывает нейтропению. Чаще всего низкому числу тромбоцитов ( тромбоцитопения ) предшествует низкое число нейтрофилов ( нейтропения ), причем оба появляются с относительно равной частотой. Недостатки вызывают повышенный риск кровотечения и повторных инфекций соответственно.

Поскольку теперь известно, что FA влияет на репарацию ДНК, в частности на гомологичную рекомбинацию , и с учетом текущих знаний о динамическом делении клеток в костном мозге, пациенты, следовательно, более склонны к развитию недостаточности костного мозга, миелодиспластических синдромов и острого миелоидного лейкоза (AML).

Миелодиспластические синдромы

МДС, ранее известная как прелейкемия, представляет собой группу неопластических заболеваний костного мозга, которые имеют многие морфологические особенности ОМЛ с некоторыми важными различиями. Во-первых, процент недифференцированных клеток-предшественников, бластных клеток , всегда составляет менее 20% со значительно большей дисплазией , определяемой как цитоплазматические и ядерные морфологические изменения в эритроидных , гранулоцитарных и мегакариоцитарных предшественниках, чем то, что обычно наблюдается в случаях ОМЛ. Эти изменения отражают отсроченный апоптоз или отказ запрограммированной гибели клеток . При отсутствии лечения МДС может привести к ОМЛ примерно в 30% случаев. Из-за характера патологии ФА диагноз МДС не может быть поставлен только на основе цитогенетического анализа костного мозга. Действительно, диагноз МДС можно установить только при проведении морфологического анализа клеток костного мозга. При обследовании пациенты с ФА, пораженные МДС, обнаруживают множество клональных вариаций, появляющихся либо до, либо после МДС. Кроме того, клетки будут показывать хромосомные аберрации, наиболее частое существо моносомии 7 и частичные трисомии по хромосоме 3q 15. Наблюдение моносомии 7 в мозге хорошо коррелируют с повышенным риском развития ОМЛ и с очень плохим прогнозом, смерть как правило , в течение последующей 2 года (если не требуется своевременная трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток-предшественников ).

Острый миелоидный лейкоз

Пациенты с ФА имеют повышенный риск развития ОМЛ, определяемый как наличие 20% или более миелоидных бластов в костном мозге или от 5 до 20% миелоидных бластов в крови. Все подтипы AML могут возникать при FA, за исключением промиелоцитов. Однако наиболее частыми наблюдаемыми подтипами являются миеломоноцитарный и острый моноцитарный. Многие заболевания пациентов с МДС перерастают в ОМЛ, если они выживают достаточно долго. Более того, риск развития ОМЛ увеличивается с началом недостаточности костного мозга.

Хотя риск развития МДС или ОМЛ до 20 лет составляет всего 27%, этот риск возрастает до 43% к 30 годам и 52% к 40 годам. Исторически сложилось так, что даже с трансплантацией костного мозга около четверти Пациенты с ФА, у которых диагностирован МДС / БАС, умерли от причин, связанных с МДС / БАС, в течение двух лет, хотя более свежие опубликованные данные свидетельствуют о том, что более ранняя трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток-предшественников у детей с ФА со временем приводит к лучшим результатам.

Недостаточность костного мозга

Последним серьезным гематологическим осложнением, связанным с FA, является недостаточность костного мозга, определяемая как недостаточное производство клеток крови. У пациентов с ФА наблюдаются несколько типов неудач, которые обычно предшествуют МДС и ОМЛ. Обнаружение снижения показателей крови обычно является первым признаком, используемым для оценки необходимости лечения и возможной трансплантации. В то время как большинство пациентов с ФА изначально реагируют на терапию андрогенами и гемопоэтические факторы роста , было показано, что они способствуют лейкемии, особенно у пациентов с клональными цитогенетическими аномалиями, и имеют серьезные побочные эффекты, включая аденомы печени и аденокарциномы . Единственным оставшимся лечением будет пересадка костного мозга; однако такая операция имеет относительно низкий процент успеха у пациентов с ФА, когда донор не является родственником (5-летняя выживаемость 30%). Следовательно, трансплантация от HLA-идентичного брата является обязательной. Кроме того, из-за повышенной восприимчивости пациентов с FA к хромосомным повреждениям, подготовка перед трансплантацией не может включать высокие дозы радиации или иммунодепрессантов, что увеличивает шансы развития у пациентов болезни трансплантат против хозяина . Если принять все меры предосторожности и провести трансплантацию костного мозга в течение первого десятилетия жизни, двухлетняя вероятность выживания может достигать 89%. Однако, если трансплантация выполняется в возрасте старше 10 лет, двухлетняя выживаемость снижается до 54%.

В недавнем отчете Zhang et al. исследует механизм недостаточности костного мозга в FANCC - / - клетках. Они выдвигают гипотезу и успешно демонстрируют, что непрерывные циклы гипоксии-реоксигенации, такие как те, которые наблюдаются гемопоэтическими клетками и клетками-предшественниками, когда они мигрируют между гипероксической кровью и гипоксическими тканями костного мозга, приводят к преждевременному клеточному старению и, следовательно, к угнетению гемопоэтической функции. Старение вместе с апоптозом может составлять основной механизм истощения гемопоэтических клеток при недостаточности костного мозга.

Молекулярная основа

Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК - некоторые ключевые шаги. ATM (ATM) - это протеинкиназа, которая задействуется и активируется двухцепочечными разрывами ДНК . Двухцепочечные повреждения ДНК также активируют основной комплекс анемии Фанкони (FANCA / B / C / E / F / G / L / M). Комплекс ядра FA моноубиквитинирует нижестоящие мишени FANCD2 и FANCI. ATM активирует (фосфорилирует) CHEK2, а FANCD2 CHEK2 фосфорилирует BRCA1. Убихинированные комплексы FANCD2 с BRCA1 и RAD51 . Белок PALB2 действует как концентратор, объединяя BRCA1, BRCA2 и RAD51 в месте двухцепочечного разрыва ДНК, а также связывается с RAD51C, членом паралогового комплекса RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Комплекс BCDX2 отвечает за рекрутирование или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. RAD51 играет важную роль в гомологичной рекомбинационной репарации ДНК во время репарации двухцепочечных разрывов. В этом процессе имеет место АТФ-зависимый обмен цепями ДНК, при котором одна цепь вторгается в спаренные по основанию цепи гомологичных молекул ДНК. RAD51 участвует в поиске гомологии и стадиях спаривания цепей этого процесса.

Есть 19 генов, ответственных за FA, один из них - ген предрасположенности к раку груди BRCA2 . Они участвуют в распознавании и восстановлении поврежденной ДНК; генетические дефекты не позволяют им восстанавливать ДНК. Основной комплекс FA из 8 белков обычно активируется, когда ДНК перестает реплицироваться из-за повреждения. В основной комплекс добавляется убиквитин , небольшой белок, который объединяется с BRCA2 в другом кластере для восстановления ДНК (см. Рисунок « Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК» ). По окончании процесса убиквитин удаляется.

Недавние исследования показали, что восемь из этих белков, FANCA, -B, -C, -E, -F, -G, -L и -M, собираются, чтобы сформировать комплекс корового белка в ядре. Согласно современным моделям, комплекс перемещается из цитоплазмы в ядро ​​после сигналов ядерной локализации на FANCA и FANCE. Сборка активируется репликативным стрессом, в частности повреждением ДНК, вызванным сшивающими агентами (такими как митомицин С или цисплатин) или реактивными формами кислорода (ROS), которые обнаруживаются белком FANCM.

После сборки комплекс белкового ядра активирует белок FANCL, который действует как убиквитин-лигаза E3 и моноубиквитинат FANCD2.

Моноубиквитинированный FANCD2, также известный как FANCD2-L, затем вступает во взаимодействие с комплексом BRCA1 / BRCA2 (см. Рисунок Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК ). Детали неизвестны, но подобные комплексы участвуют в надзоре за геномом и связаны с множеством белков, участвующих в репарации ДНК и стабильности хромосом. При парализующей мутации в любом белке FA в комплексе репарация ДНК гораздо менее эффективна, о чем свидетельствует ее реакция на повреждения, вызванные сшивающими агентами, такими как цисплатин , диэпоксибутан и митомицин С. Костный мозг особенно чувствителен к этому дефекту.

В другом пути ответа на ионизирующее излучение , FANCD2, как полагают, фосфорилируется белковым комплексом ATM / ATR, активируемым двухцепочечными разрывами ДНК, и принимает участие в контроле контрольных точек S-фазы. Этот путь был доказан наличием синтеза радиорезистентной ДНК , отличительного признака дефекта в контрольной точке S-фазы , у пациентов с FA-D1 или FA-D2. Такой дефект легко приводит к неконтролируемой репликации клеток и может также объяснить увеличение частоты ОМЛ у этих пациентов.

Сперматогенез

У людей бесплодие - одна из характеристик людей с мутационными дефектами в генах FANC. У мышей сперматогонии , пролептотеновые сперматоциты и сперматоциты на мейотических стадиях лептотены, зиготены и ранней пахитены обогащены белками FANC. Это открытие предполагает, что процессы рекомбинационной репарации, опосредованные белками FANC, активны во время развития половых клеток, особенно во время мейоза, и что дефекты этой активности могут приводить к бесплодию .

Гомеостаз нервных стволовых клеток

Микрофтальм и микроцефалия - частые врожденные дефекты у пациентов с ФА. Потеря FANCA и FANCG у мышей вызывает апоптоз нейральных предшественников как во время нейрогенеза раннего развития, так и позже во время нейрогенеза взрослых. Это приводит к истощению пула нервных стволовых клеток с возрастом. Большая часть фенотипа анемии Фанкони может быть интерпретирована как отражение преждевременного старения стволовых клеток.

Уход

Первая линия терапии - андрогены и гемопоэтические факторы роста , но только 50–75% пациентов отвечают. Более постоянное лекарство - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток . Если потенциальных доноров не существует, с помощью преимплантационной генетической диагностики (ПГД) можно зачать родного брата-спасителя, чтобы он соответствовал типу HLA реципиента .

Прогноз

У многих пациентов в конечном итоге развивается острый миелогенный лейкоз (ОМЛ). У пожилых людей очень высока вероятность развития рака головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, вульвы и анального канала. Пациенты, перенесшие успешную трансплантацию костного мозга и, таким образом, излечившиеся от проблемы с кровью, связанной с ФА, по-прежнему должны проходить регулярные осмотры для выявления признаков рака. Многие пациенты не достигают совершеннолетия.

Общая медицинская проблема, с которой сталкиваются пациенты Фанкони, - это неспособность их костного мозга производить клетки крови. Кроме того, пациенты Фанкони обычно рождаются с различными врожденными дефектами. У значительного числа пациентов Фанкони есть проблемы с почками, глазами, задержкой развития и другими серьезными дефектами, такими как микроцефалия (маленькая голова).

Рекомендации

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы