Fas рецептор - Fas receptor
Fas - рецептор , известный также как Fas , FasR , апоптоз антиген 1 ( АРО-1 или АСТ ), кластер дифференцировки 95 ( CD95 ) или фактора некроза опухоли рецептора суперсемейства элемент 6 ( TNFRSF6 ), представляет собой белок , который у человека кодируется ФАС гена . Fas впервые был идентифицирован с использованием моноклонального антитела, полученного иммунизацией мышей клеточной линией FS-7. Таким образом, имя Fas является производным от F S-7- ssociated с urface антигена.
Рецептор Fas - это рецептор смерти на поверхности клеток, который приводит к запрограммированной гибели клеток ( апоптозу ), если он связывает свой лиганд, лиганд Fas (FasL). Это один из двух путей апоптоза, другой - митохондриальный.
Ген
Ген рецептора FAS расположен на длинном плече хромосомы 10 (10q24.1) у человека и на хромосоме 19 у мышей. Ген расположен на плюсовой ( нити Ватсона ) и имеет длину 25 255 оснований, организованных в девять экзонов, кодирующих белок . Подобные последовательности, связанные эволюцией ( ортологи ), встречаются у большинства млекопитающих .
Протеин
В предыдущих отчетах было идентифицировано до восьми вариантов сплайсинга, которые транслируются в семь изоформ белка. Рецептор Fas, индуцирующий апоптоз, назван изоформой 1 и представляет собой трансмембранный белок 1 типа . Многие другие изоформы представляют собой редкие гаплотипы , которые обычно связаны с болезненным состоянием. Однако две изоформы, индуцирующая апоптоз мембраносвязанная форма и растворимая форма, являются нормальными продуктами, продуцирование которых посредством альтернативного сплайсинга регулируется цитотоксическим РНК-связывающим белком TIA1 .
Зрелый белок Fas состоит из 319 аминокислот, имеет прогнозируемую молекулярную массу 48 килодальтон и разделен на 3 домена: внеклеточный домен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Внеклеточный домен состоит из 157 аминокислот и богат остатками цистеина. Трансмембранный и цитоплазматический домены содержат 17 и 145 аминокислот соответственно. Экзоны с 1 по 5 кодируют внеклеточную область. Экзон 6 кодирует трансмембранную область. Экзоны 7-9 кодируют внутриклеточную область.
Функция
Fas образует вызывающий смерть сигнальный комплекс (DISC) при связывании лиганда. Заякоренный в мембране тример лиганда Fas на поверхности соседней клетки вызывает олигомеризацию Fas. Недавние исследования, которые предполагали тримеризацию Fas, не могут быть подтверждены. Другие модели предполагали олигомеризацию до 5-7 молекул Fas в DISC. Это событие также имитируется связыванием агонистического антитела Fas, хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что апоптотический сигнал, индуцированный антителом, ненадежен при исследовании передачи сигналов Fas. С этой целью было использовано несколько умных способов тримеризации антитела для исследования in vitro.
После последующей агрегации домена смерти (DD) рецепторный комплекс интернализуется через клеточный эндосомный аппарат. Это позволяет адапторной молекуле FADD связывать домен смерти Fas через свой собственный домен смерти.
FADD также содержит эффекторный домен смерти (DED) рядом с его амино-концом, который облегчает связывание с DED FADD-подобного фермента, превращающего бета интерлейкин-1 (FLICE), более часто называемого каспазой-8 . Затем FLICE может самоактивироваться посредством протеолитического расщепления на субъединицы p10 и p18, по две из которых образуют активный фермент гетеротетрамер. Затем активная каспаза-8 высвобождается из DISC в цитозоль, где она расщепляет другие эффекторные каспазы, что в конечном итоге приводит к деградации ДНК, образованию пузырей на мембранах и другим признакам апоптоза.
Недавно было показано, что Fas способствует росту опухоли, поскольку во время прогрессирования опухоли он часто подавляется или клетки становятся устойчивыми к апоптозу. Раковые клетки в целом, независимо от их чувствительности к апоптозу Fas, зависят от конститутивной активности Fas. Это стимулируется производимым раком лигандом Fas для оптимального роста.
Хотя было показано, что Fas способствует росту опухоли в вышеупомянутых моделях мышей, анализ базы данных геномики рака человека показал, что FAS не сильно локально амплифицируется в наборе данных из 3131 опухоли (FAS не является онкогеном ), но в значительной степени локально удален по всему набору данных. полный набор данных об этих 3131 опухолях, что позволяет предположить, что FAS функционирует как опухолевый супрессор у людей.
В культивируемых клетках FasL индуцирует различные типы апоптоза раковых клеток через рецептор Fas. На моделях мышей с AOM-DSS-индуцированной карциномой толстой кишки и MCA-индуцированной саркомой было показано, что Fas действует как опухолевый супрессор. Кроме того, рецептор Fas также опосредует противоопухолевую цитотоксичность опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL). В дополнение к хорошо описанной противоопухолевой цитотоксичности целевых CTL, Fas приписывают особую функцию - индукцию гибели случайных опухолевых клеток даже среди неэкспрессирующих родственный антиген (сторонних) клеток. CTL-опосредованного свидетель убийства описывалось Fleischer Lab в 1986 году , а затем отнести к Fas-опосредованного лизиса в пробирке в научно - исследовательском институте Остина , клеточной цитотоксичности лаборатории. Совсем недавно, Fas-опосредованный наблюдателем опухолевых клеток убийства было продемонстрирован в естественных условиях с помощью программы лимфа иммунотерапии в Mount Sinai School медицины с использованием Т - клеток и CAR-Т - клетку , похожую на дополнительный в пробирке работе с использованием биспецифических антител проводят при Amgen .
Роль в апоптозе
Некоторые сообщения предполагают, что внешнего пути Fas достаточно для индукции полного апоптоза в определенных типах клеток посредством сборки DISC и последующей активации каспазы-8. Эти клетки называются клетками типа 1 и характеризуются неспособностью антиапоптотических членов семейства Bcl-2 (а именно Bcl-2 и Bcl-xL) защищать от Fas-опосредованного апоптоза. Характерные клетки типа 1 включают H9, CH1, SKW6.4 и SW480, все из которых являются линиями лимфоцитов, за исключением последней, которая является линией аденокарциномы толстой кишки. Однако доказательства перекрестных помех между внешним и внутренним путями существуют в сигнальном каскаде Fas.
В большинстве типов клеток каспаза-8 катализирует расщепление проапоптотического BH3-только белка Bid до его усеченной формы, tBid. Только BH-3 члены семейства Bcl-2 исключительно взаимодействуют с антиапоптотическими членами семейства ( Bcl-2 , Bcl-xL ), позволяя Bak и Bax перемещаться к внешней митохондриальной мембране, тем самым обеспечивая ее проницаемость и облегчая высвобождение про -апоптотические белки, такие как цитохром с и Smac / DIABLO, антагонист ингибиторов белков апоптоза (IAP).
Взаимодействия
Было показано, что рецептор Fas взаимодействует с:
- Каспаза 8 ,
- Каспаза 10 ,
- CFLAR ,
- FADD ,
- Лиганд Fas ,
- PDCD6 и
- Небольшой модификатор, связанный с убиквитином 1 .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Nagata S (февраль 1997 г.). «Апоптоз по фактору смерти» . Cell . 88 (3): 355–65. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81874-7 . PMID 9039262 . S2CID 494841 .
- Cascino I, Papoff G, Eramo A, Ruberti G (январь 1996 г.). «Растворимые варианты сплайсинга Fas / Apo-1 и апоптоз». Границы биологических наук . 1 (4): d12-8. DOI : 10.2741 / A112 . PMID 9159204 .
- Uckun FM (сентябрь 1998 г.). «Тирозинкиназа Брутона (BTK) как регулятор двойного действия апоптоза». Биохимическая фармакология . 56 (6): 683–91. DOI : 10.1016 / S0006-2952 (98) 00122-1 . PMID 9751072 .
- Краммер PH (октябрь 2000 г.). «Смертельная миссия CD95 в иммунной системе». Природа . 407 (6805): 789–95. Bibcode : 2000Natur.407..789K . DOI : 10.1038 / 35037728 . PMID 11048730 . S2CID 4328897 .
- Сигел Р.М., Чан Ф.К., Чун Х.Дж., Ленардо MJ (декабрь 2000 г.). «Многогранная роль передачи сигналов Fas в гомеостазе иммунных клеток и аутоиммунитете». Иммунология природы . 1 (6): 469–74. DOI : 10.1038 / 82712 . PMID 11101867 . S2CID 345769 .
- Йонехара С (2003). «Рецептор смерти Fas и аутоиммунное заболевание: от первоначального поколения до терапевтического применения агонистических моноклональных антител против Fas». Обзоры цитокинов и факторов роста . 13 (4–5): 393–402. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (02) 00024-2 . PMID 12220552 .
- Цой С., Бенвенисте Э. Н. (январь 2004 г.). «Fas-лиганд / Fas-система в головном мозге: регулятор иммунных и апоптотических реакций». Исследование мозга. Обзоры исследований мозга . 44 (1): 65–81. DOI : 10.1016 / j.brainresrev.2003.08.007 . PMID 14739003 . S2CID 46587211 .
- Poppema S, Maggio E, van den Berg A (март 2004 г.). «Развитие лимфомы при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме (ALPS) и его связь с мутациями гена Fas». Лейкемия и лимфома . 45 (3): 423–31. DOI : 10.1080 / 10428190310001593166 . PMID 15160902 . S2CID 35128360 .
внешние ссылки
- FAS + Receptor в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P25445 (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли человека 6) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P25446 (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли мыши 6) в PDBe-KB .