Fc рецептор - Fc receptor

Иммуноглобулиноподобный рецептор
Схема рецептора Fc.svg
Схематическая диаграмма, показывающая взаимодействие рецептора Fc с микробным патогеном, покрытым антителами
Идентификаторы
Условное обозначение Рецептор Fc
Мембранома 10

Fc - рецептора представляет собой белок , обнаруженный на поверхности некоторых клеток - в том числе, среди других, B - лимфоциты , фолликулярные дендритные клетки , естественные клетки - киллеры , макрофаги , нейтрофилы , эозинофилы , базофилы , человеческие тромбоциты , а тучные клетки  - которые вносят вклад в защитный функции иммунной системы . Его название происходит от его специфичности связывания с частью антитела, известной как область Fc (фрагмент, кристаллизующийся) . Рецепторы Fc связываются с антителами, прикрепленными к инфицированным клеткам или вторгающимся патогенам . Их стимулирует активность фагоцитирующих или цитотоксические клетки , чтобы уничтожить микробы , или инфицированные клетки с помощью антител-опосредованной фагоцитоза или антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности . Некоторые вирусы, такие как флавивирусы, используют рецепторы Fc, чтобы помочь им инфицировать клетки с помощью механизма, известного как антителозависимое усиление инфекции .

Классы

Существует несколько различных типов рецепторов Fc (сокращенно FcR), которые классифицируются в зависимости от типа антитела, которое они распознают. Латинская буква, используемая для идентификации типа антитела, преобразуется в соответствующую греческую букву, которая ставится после части имени «Fc». Например, те, которые связывают наиболее распространенный класс антител, IgG , называются рецепторами Fc-гамма (FcγR), те, которые связывают IgA , называются рецепторами Fc-альфа (FcαR), а те, которые связывают IgE , называются рецепторами Fc-эпсилон ( FcεR). Классы FcR также различаются по клеткам, которые их экспрессируют (макрофаги, гранулоциты, естественные клетки-киллеры, Т- и В-клетки), и по сигнальным свойствам каждого рецептора.

Fc-гамма рецепторы

Все рецепторы Fcγ (FcγR) принадлежат надсемейства иммуноглобулинов и являются наиболее важными рецепторы Fc для индукции фагоцитоза в опсонированных (маркированные) микробов. Это семейство включает несколько членов, FcγRI (CD64), FcγRIIA ( CD32 ), FcγRIIB (CD32), FcγRIIIA (CD16a), FcγRIIIB (CD16b), которые различаются по аффинности к антителам из-за разной молекулярной структуры . Например, FcγRI связывается с IgG сильнее, чем FcγRII или FcγRIII. FcγRI также имеет внеклеточную часть, состоящую из трех иммуноглобулиновых (Ig) -подобных доменов , что на один домен больше, чем у FcγRII или FcγRIII. Это свойство позволяет FcγRI связывать единственную молекулу IgG (или мономер ), но все рецепторы Fcγ должны связывать несколько молекул IgG в иммунном комплексе для активации.

Рецепторы Fc-гамма различаются по своему сродству к IgG, и аналогично различные подклассы IgG обладают уникальным сродством к каждому из рецепторов Fc гамма. Эти взаимодействия дополнительно регулируются гликаном (олигосахаридом) в положении CH2-84.4 IgG. Например, создавая стерические препятствия, фукоза, содержащая гликаны CH2-84.4, снижает сродство IgG к FcγRIIIA. Напротив, гликаны G0, которые лишены галактозы и заканчиваются вместо этого фрагментами GlcNAc, обладают повышенным сродством к FcγRIIIA.

Другой FcR экспрессируется на нескольких типах клеток и сходен по структуре с ГКГ класса I . Этот рецептор также связывает IgG и участвует в сохранении этого антитела. Однако, поскольку этот рецептор Fc также участвует в передаче IgG от матери либо через плаценту ее плоду или в молоке к ее сосания ребенка , она называется неонатальный Fc - рецептор ( FcRn ). Недавние исследования показали, что этот рецептор играет роль в гомеостазе сывороточных уровней IgG.

Fc-альфа рецепторы

Только один рецептор Fc принадлежит к подгруппе FcαR, который называется FcαRI (или CD89). FcαRI находится на поверхности нейтрофилов , эозинофилов, моноцитов, некоторых макрофагов (включая клетки Купфера ) и некоторых дендритных клеток . Он состоит из двух внеклеточных Ig-подобных доменов и является членом суперсемейства иммуноглобулинов и семейства рецепторов многоцепочечного иммунного распознавания (MIRR). Он сигнализирует, связываясь с двумя сигнальными цепями FcRγ. Другой рецептор также может связывать IgA, хотя он имеет более высокое сродство к другому антителу, называемому IgM . Этот рецептор называют Fc-альфа / мю - рецептор (Fcα / мкР) и представляет собой тип I трансмембранный белок . С одним Ig-подобным доменом во внеклеточной части этот рецептор Fc также является членом суперсемейства иммуноглобулинов.

Fc-эпсилон рецепторы

Известны два типа FcεR:

  • высокоаффинный рецептор FcεRI является членом суперсемейства иммуноглобулинов (он имеет два Ig-подобных домена). FcεRI обнаруживается на эпидермальных клетках Лангерганса , эозинофилах, тучных клетках и базофилах. В результате своего клеточного распределения этот рецептор играет важную роль в контроле аллергических реакций . FcεRI также экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках и контролирует выработку важных иммунных медиаторов, называемых цитокинами, которые способствуют воспалению .
  • низкоаффинный рецептор FcεRII ( CD23 ) представляет собой лектин С-типа . FcεRII выполняет множество функций в качестве мембраносвязанного или растворимого рецептора; он контролирует рост и дифференцировку В-клеток и блокирует связывание IgE эозинофилов, моноцитов и базофилов.

Таблица результатов

Имя рецептора Основное антитело-лиганд Сродство к лиганду Распределение клеток Эффект после связывания с антителом
FcγRI ( CD64 ) IgG1 и IgG3 Высокая (Kd ~ 10 −9 M) Макрофаги
Нейтрофилы
Эозинофилы
Дендритные клетки
Фагоцитоз Активация
клеток
Активация респираторного взрыва
Индукция уничтожения микробов
FcγRIIA ( CD32 ) IgG Низкая (Kd> 10 −7 M) Макрофаги
Нейтрофилы
Эозинофилы
Тромбоциты
Клетки Лангерганса
Фагоцитоз
Дегрануляция (эозинофилы)
FcγRIIB1 (CD32) IgG Низкая (Kd> 10 −7 M) В-клетки
Тучные клетки
Нет фагоцитоза
Подавление активности клеток
FcγRIIB2 (CD32) IgG Низкая (Kd> 10 −7 M) Макрофаги
Нейтрофилы
Эозинофилы
Фагоцитоз
Подавление активности клеток
FcγRIIIA ( CD16a ) IgG Низкая (Kd> 10 −6 M) NK-клетки
Макрофаги (некоторые ткани)
Индукция антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC)
Индукция высвобождения цитокинов макрофагами
FcγRIIIB ( CD16b ) IgG Низкая (Kd> 10 −6 M) Эозинофилы
Макрофаги
Нейтрофилы
Тучные клетки
Фолликулярные дендритные клетки
Индукция уничтожения микробов
FcεRI IgE Высокая (Kd ~ 10 −10 M) Тучные клетки
Эозинофилы
Базофилы
Клетки Лангерганса
Моноциты
Дегрануляция
Фагоцитоз
FcεRII ( CD23 ) IgE Низкая (Kd> 10 −7 M) В-клетки
Эозинофилы
Клетки Лангерганса
Возможный
транспорт молекулы адгезии IgE через эпителий кишечника человека
Механизм положительной обратной связи для усиления аллергической сенсибилизации (В-клетки)
FcαRI ( CD89 ) IgA Низкая (Kd> 10 −6 M) Моноциты
Макрофаги
Нейтрофилы
Эозинофилы
Фагоцитоз
Индукция уничтожения микробов
Fcα / мкР IgA и IgM Высокий для IgM, средний для IgA В-клетки
Мезангиальные клетки
Макрофаги
Эндоцитоз
Индукция уничтожения микробов
FcRn IgG Моноциты
Макрофаги
Дендритные клетки
Эпителиальные клетки
Эндотелиальные клетки
Гепатоциты
Переносит IgG от матери к плоду через плаценту
Переносит IgG от матери к ребенку в молоке
Защищает IgG от деградации

Функции

Антитело имеет области Fab (фрагмент, антигенсвязывающий) и Fc (фрагмент, кристаллизующийся). Рецепторы Fc связываются с областью Fc.

Fc - рецепторы обнаружены на ряде клеток в иммунной системе , включающей в фагоцитах , как макрофаги и моноциты , гранулоциты , таких как нейтрофилы и эозинофилы , а также лимфоцитов в врожденной иммунной системы ( естественных клеток - киллеров ) или адаптивной иммунной системы (например, B - клеток ). Они позволяют этим клеткам связываться с антителами, прикрепленными к поверхности микробов или инфицированных микробами клеток, помогая этим клеткам идентифицировать и устранять микробные патогены . Рецепторы Fc связывают антитела в своей области Fc (или хвосте), взаимодействие, которое активирует клетку, которая обладает рецептором Fc. Активация фагоцитов - наиболее распространенная функция, приписываемая рецепторам Fc. Например, макрофаги начинают поглощать и убивать патоген, покрытый IgG, путем фагоцитоза после задействования их рецепторов Fcγ. Другой процесс с участием Fc-рецепторов называется антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC). Во время ADCC рецепторы FcγRIII на поверхности естественных клеток-киллеров (NK) стимулируют NK-клетки высвобождать цитотоксические молекулы из своих гранул, чтобы убить покрытые антителами клетки-мишени. FcεRI выполняет другую функцию. FcεRI представляет собой рецептор Fc на гранулоцитах , который участвует в аллергических реакциях и защите от паразитарных инфекций . Когда присутствует соответствующий аллергический антиген или паразит, перекрестное сшивание по крайней мере двух молекул IgE и их рецепторов Fc на поверхности гранулоцита будет запускать клетку для быстрого высвобождения предварительно сформированных медиаторов из своих гранул.

Сигнальные механизмы - гамма-рецепторы Fc

Активация

Гамма-рецепторы Fc принадлежат к группе некаталитических рецепторов, фосфорилированных тирозином, которые имеют сходный сигнальный путь, включающий фосфорилирование остатков тирозина. Рецепторы генерируют сигналы в своих клетках через важный мотив активации, известный как иммунорецепторный мотив активации на основе тирозина (ITAM). ITAM - это специфическая последовательность аминокислот (YXXL), дважды встречающаяся в тесной последовательности во внутриклеточном хвосте рецептора. Когда фосфатные группы добавляются к остатку тирозина (Y) ITAM с помощью закрепленных за мембраной ферментов семейства киназ Src , внутри клетки генерируется сигнальный каскад . Эта реакция фосфорилирования обычно следует за взаимодействием рецептора Fc с его лигандом . ITAM присутствует во внутриклеточном хвосте FcγRIIA, и его фосфорилирование вызывает фагоцитоз в макрофагах. FcγRI и FcγRIIIA не имеют ITAM, но могут передавать активирующий сигнал своим фагоцитам, взаимодействуя с другим белком, который имеет. Этот адаптерный белок называется субъединицей Fcγ и, как и FcγRIIA, содержит две последовательности YXXL, характерные для ITAM.

Торможение

Присутствия только одного мотива YXXL недостаточно для активации клеток, и он представляет собой мотив (I / VXXYXXL), известный как иммунорецепторный ингибирующий мотив на основе тирозина (ITIM). FcγRIIB1 и FcγRIIB2 имеют последовательность ITIM и являются ингибирующими рецепторами Fc; они не вызывают фагоцитоз. Тормозящие действия этих рецепторов контролируются ферментами, удаляющими фосфатные группы из остатков тирозина; фосфатаз ШП-1 и ШИП-1 сигнализации запрета рецепторами Fcγ. Связывание лиганда с FcγRIIB приводит к фосфорилированию тирозина мотива ITAM. Эта модификация создает сайт связывания для фосфатазы, домен узнавания SH2. Отмена передачи сигналов активации ITAM вызывается ингибированием протеинтирозинкиназ семейства Src и гидролизом мембраны PIP3, прерывая дальнейшую передачу сигналов ниже по течению активирующими рецепторами, такими как активация FcγRs, TCR, BCR и рецепторов цитокинов (например, c-Kit ).

Отрицательная передача сигналов с помощью FcγRIIB в основном важна для регуляции активированных В-клеток. Положительная передача сигналов В-клеток инициируется связыванием чужеродного антигена с поверхностным иммуноглобулином. Выделяется одно и то же антиген-специфическое антитело, которое может подавлять обратную связь или способствовать передаче негативных сигналов. Эта отрицательная передача сигналов обеспечивается FcγRIIB: эксперименты с использованием мутантов с делецией В-клеток и доминантно-отрицательных ферментов твердо установили важную роль SH2-домен-содержащей инозитол-5-фосфатазы (SHIP) в отрицательной передаче сигналов. Отрицательная передача сигналов через SHIP, по-видимому, ингибирует путь Ras за счет конкуренции домена SH2 с Grb2 и Shc и может включать потребление внутриклеточных липидных медиаторов, которые действуют как активаторы аллостерических ферментов или которые способствуют проникновению внеклеточного Ca2 +.

Сотовая активация

Рецепторы Fc распознают микробы , которые были связаны антителами . Взаимодействие между связанными антителами и рецептором Fc клеточной поверхности активирует иммунную клетку, чтобы убить микроб. Этот пример показывает фагоцитоз в качестве опсонизированным микроба.

На фагоцитах

Когда молекулы IgG , специфичные к определенному антигену или поверхностному компоненту, связываются с патогеном с помощью своей Fab-области (фрагмент-антигенсвязывающая область), их Fc-области указывают наружу, в непосредственной близости от фагоцитов . Фагоциты связывают эти области Fc своими рецепторами Fc. Между рецептором и антителом образуется множество низкоаффинных взаимодействий, которые вместе прочно связывают микроб, покрытый антителами. Низкая индивидуальная аффинность препятствует связыванию антител рецепторами Fc в отсутствие антигена и, следовательно, снижает вероятность активации иммунных клеток в отсутствие инфекции. Это также предотвращает агглютинацию (свертывание) фагоцитов антителами при отсутствии антигена. После связывания патогена взаимодействия между Fc-областью антитела и Fc-рецепторами фагоцита приводят к инициации фагоцитоза . Патоген поглощается фагоцитом в результате активного процесса, включающего связывание и высвобождение комплекса Fc-область / Fc-рецептор, пока клеточная мембрана фагоцита полностью не закроет патоген.

На NK-клетках

Рецептор Fc на NK-клетках распознает IgG, который связан с поверхностью инфицированной патогеном клетки-мишени и называется CD16 или FcγRIII. Активация FcγRIII с помощью IgG вызывает высвобождение цитокинов, таких как IFN-γ, которые сигнализируют другим иммунным клеткам, и цитотоксических медиаторов, таких как перфорин и гранзим, которые проникают в клетку-мишень и способствуют гибели клеток, вызывая апоптоз . Этот процесс известен как антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC). FcγRIII на NK-клетках также может связываться с мономерным IgG (т. Е. С IgG, который не связан с антигеном). Когда это происходит, рецептор Fc подавляет активность NK-клетки.

На тучных клетках

Активация дегрануляции тучных клеток взаимодействием IgE с FcεRI. 1 = антиген; 2 = IgE; 3 = FcεRI; 4 = предварительно сформированные медиаторы (гистамин, протеазы, хемокины, гепарин); 5 = гранулы; 6 - тучная клетка; 7 - новообразованные медиаторы (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, фактор активации тромбоцитов)

IgE антитела связываются с антигенами из аллергенов . Эти связанные с аллергеном молекулы IgE взаимодействуют с рецепторами Fcε на поверхности тучных клеток . Активация тучных клеток после вовлечения FcεRI приводит к процессу, называемому дегрануляцией , при котором тучные клетки высвобождают предварительно сформированные молекулы из своих цитоплазматических гранул; это смесь соединений, включая гистамин , протеогликаны и сериновые протеазы . Активированные тучные клетки также синтезируют и секретируют производные липидов медиаторы (такие как простагландины , лейкотриены и фактор активации тромбоцитов ) и цитокины (такие как интерлейкин 1 , интерлейкин 3 , интерлейкин 4 , интерлейкин 5 , интерлейкин 6 , интерлейкин 13 , фактор некроза опухоли. -альфа , GM-CSF и некоторые хемокины.Эти медиаторы способствуют воспалению , привлекая другие лейкоциты .

Об эозинофилах

Крупные паразиты, такие как гельминт (червь) Schistosoma mansoni , слишком велики для поглощения фагоцитами. У них также есть внешняя структура, называемая покровом, который устойчив к атакам веществ, выделяемых макрофагами и тучными клетками. Однако эти паразиты могут становиться покрытыми IgE и распознаваться FcεRI на поверхности эозинофилов . Активированные эозинофилы высвобождают предварительно сформированные медиаторы, такие как основной основной белок , и ферменты, такие как пероксидаза , против которых гельминты не устойчивы. Взаимодействие рецептора FcεRI с частью Fc связанного с гельминтом IgE заставляет эозинофил высвобождать эти молекулы по механизму, аналогичному механизму NK-клетки во время ADCC.

На Т-лимфоцитах

CD4 + Т-клетки ( зрелые Т- h- клетки ) помогают В-клеткам, вырабатывающим антитела. При патологии заболевания наблюдаются несколько подмножеств активированных эффекторных CD4 + Т-клеток. Более ранние исследования, обобщенные Сандерсом и Линчем в 1993 г., предполагали критическую роль FcR в иммунных ответах, опосредованных CD4 + Т-клетками, и предполагали образование совместного сигнального комплекса между FcR и TCR на поверхности клетки. Chauhan с соавторами сообщили о совместной локализации меченых IC с комплексом CD3 на активированной поверхности CD4 + Т-клеток, что, таким образом, предполагает сосуществование FcR вместе с комплексом TCR. Оба этих рецептора образуют апикальную структуру на мембране активированных CD4 + Т-клеток, что свидетельствует о боковом движении этих рецепторов. Совместная миграция FcR с TCR и комплексом BCR наблюдается на поверхности клеток, и цитоконъюгаты T: B-клеток демонстрируют это сосуществование в точке контакта. В более раннем обзоре было высказано предположение, что экспрессия FcR на CD4 + Т-клетках остается открытым вопросом. Это установило текущую парадигму, согласно которой Т-клетки не экспрессируют FcR, и эти результаты никогда не подвергались сомнению и экспериментально не проверялись. Чаухан и его коллеги показали связывание иммунных комплексов (IC), лиганда FcR, с активированными CD4 + Т-клетками. Экспрессия CD16a индуцируется в активированных наивных CD4 + Т-клетках человека, которые экспрессируют CD25, CD69 и CD98, и лигирование с IC приводит к образованию эффекторных клеток памяти. Передача сигналов CD16a опосредуется фосфорилированием Syk (pSyk).

В настоящее время исследование предполагает индуцированную экспрессию CD32a при активации CD4 + Т-клеток человека, аналогичную CD16a. Экспрессия CD32a на CD4 + Т-клетках была также подтверждена тремя независимыми исследованиями исследователей ВИЧ-1. Экспрессия CD16a и CD32a в подмножестве активированных CD4 + Т-клеток теперь подтверждена. FcR на поверхности клетки при связывании с IC, состоящими из нуклеиновых кислот, запускают продукцию цитокинов и активируют пути восприятия нуклеиновых кислот. FcR присутствуют как на поверхности клетки, так и в цитозоле. Передача сигнала CD16a усиливает экспрессию толл-подобных рецепторов, чувствительных к нуклеиновым кислотам, и перемещает их на поверхность клетки. CD16a - это новый костимулирующий сигнал для CD4 + Т-клеток человека, который успешно заменяет потребность в CD28 во время аутоиммунитета. На аутоиммунном фоне CD4 + Т-клетки обходят требование косигнализации CD28, чтобы стать полностью активированными. Более того, блокада косигнализации CD28 не подавляет развитие клеток TFH, ключевой субпопуляции для генерации аутоантител, продуцирующих аутореактивные плазматические В-клетки. Для иммунного гомеостаза необходим баланс между костимулирующими и тормозными сигналами. Чрезмерная костимуляция и / или недостаточное совместное ингибирование приводит к нарушению толерантности и аутоиммунитету. Костимуляция, опосредованная CD16a, обеспечивает положительный сигнал в активированных CD4 + Т-клетках, а не в покоящихся клетках, в которых отсутствует экспрессия FcγR.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки