Гемоглобин плода - Fetal hemoglobin

Гемоглобин плода
(4 субъединицы, α 2 γ 2 )
Структура гемоглобина плода (HbF) .png
Структура гемоглобина плода (HbF). и субъединицы в красный и желтый, соответственно, и содержащие железо гема группы в зеленый цвет. Из PDB : 4MQJ , авторы Soman, J. и Olson JS.
Тип белка металлопротеин , глобулин
Функция кислородный транспорт
Кофактор (ы) гем (4)
Название подразделения Ген Хромосомный локус
Hb-α1 HBA1 Chr. 16 п. 13.3
Hb-α2 HBA2 Chr. 16 п. 13.3
Hb-γ1 HBG1 Chr. 11 п. 15.4
Hb-γ2 HBG2 Chr. 11 п. 15.4

Гемоглобин плода или гемоглобин плода (также гемоглобин F , HbF или α 2 γ 2 ) является основным белком-переносчиком кислорода в организме плода человека . Гемоглобин F содержится в эритроцитах плода и участвует в транспортировке кислорода из кровотока матери к органам и тканям плода. Он вырабатывается примерно на 6 неделе беременности, и его уровень остается высоким после рождения, пока ребенку не исполнится примерно 2–4 месяца. Гемоглобин F имеет состав, отличный от взрослых форм гемоглобина , что позволяет ему сильнее связывать (или присоединяться) кислород. Таким образом, развивающийся плод может получать кислород из кровотока матери, который поступает через плаценту, находящуюся в матке матери .

У новорожденных уровни гемоглобина F постепенно снижаются и достигают уровня взрослых (менее 1% от общего гемоглобина) обычно в течение первого года, когда начинают вырабатываться взрослые формы гемоглобина. Такие заболевания, как бета-талассемия , которые влияют на компоненты гемоглобина взрослого человека , могут замедлить этот процесс и привести к тому, что уровень гемоглобина F будет выше нормы. При серповидно-клеточной анемии увеличение выработки гемоглобина F используется в качестве лечения для облегчения некоторых симптомов.

Строение и генетика

Гемоглобин F, как и взрослый гемоглобин ( гемоглобин А и гемоглобин А2 ), имеет четыре субъединицы или цепи. Каждая субъединица содержит группу гема с элементом железа, который играет ключевую роль в связывании и освобождении кислорода. Таким образом, гемоглобин F может принимать два состояния: оксигемоглобин (связанный с кислородом) и дезоксигемоглобин (без кислорода). Поскольку гемоглобин F имеет 4 гемовые группы, он может связываться с четырьмя молекулами кислорода. Он состоит из двух субъединиц α (альфа) и двух субъединиц γ (гамма) , тогда как гемоглобин А (97% от общего гемоглобина у взрослых) состоит из двух субъединиц α и двух β (бета) субъединиц.

У человека субъединица α кодируется на хромосоме 16, а субъединица γ кодируется на хромосоме 11 . Есть два очень похожих гена , кодирующих субъединицу α, HBA1 и HBA2 . Белок, который они производят, идентичен, но они различаются регуляторными участками генов, которые определяют, когда и сколько белка вырабатывается. Это приводит к HBA1 и HBA2, каждый из которых вносит вклад в 40% и 60%, соответственно, от общего количества произведенных субъединиц α. Как следствие, ожидается, что мутации гена HBA2 будут иметь более сильный эффект, чем мутации гена HBA1. Есть также две похожие копии гена, кодирующего субъединицу γ, HBG1 и HBG2, но продуцируемый белок немного отличается, только в одной белковой единице : HBG1 кодирует форму белка с аланином в положении 136, тогда как HBG2 кодирует глицина (см [1] ). BCL11A и ZBTB7A являются основными репрессорными белками продукции гемоглобина F за счет связывания с геном, кодирующим субъединицу γ в их промоторной области. Это происходит естественным образом, когда новорожденный начинает переключаться с производства гемоглобина F на производство гемоглобина A. Некоторые генетические заболевания могут иметь место из-за мутаций генов, кодирующих компоненты гемоглобина F. Мутации в генах HBA1 и HBA2 могут вызывать альфа-талассемию и мутации. к промоторным областям HBG1 и HBG2 может привести к тому, что гемоглобин F все еще будет продуцироваться после того, как должен был произойти переключение на гемоглобин A, что называется наследственной персистенцией гемоглобина плода .

Производство

Экспрессия генов гемоглобина до и после рождения, а также показаны типы клеток и органы, в которых с течением времени вырабатываются различные субъединицы (данные Wood WG , (1976). Br. Med. Bull. 32, 282 ). Рисунок, последний раз адаптированный пользователем Леонид 2.

В течение первых 3 месяцев беременности основной формой гемоглобина у эмбриона / плода является эмбриональный гемоглобин , который имеет 3 варианта в зависимости от типов содержащихся в нем субъединиц. Производство гемоглобина F начинается с 6-й недели, но только с 3-х месяцев он становится основным типом, обнаруживаемым в эритроцитах плода. Переход к выработке взрослых форм гемоглобина (по сути, гемоглобина А) начинается примерно на 40 неделе беременности, что близко к ожидаемому времени рождения. При рождении гемоглобин F составляет 50-95% гемоглобина младенца, а примерно через 6 месяцев после рождения гемоглобин А становится преобладающим типом. Ожидается, что к тому времени, когда ребенку исполнится год, пропорции различных типов гемоглобина приблизятся к уровням взрослого человека, при этом уровень гемоглобина F снизится до очень низкого уровня. Небольшая часть эритроцитов, содержащих гемоглобин F, называется F-клетками, которые также содержат другие типы гемоглобина.

У здоровых взрослых в состав гемоглобина входят гемоглобин A (~ 97%), гемоглобин A2 (2,2 - 3,5%) и гемоглобин F (<1%).

Определенные генетические аномалии могут привести к сбою переключения на синтез гемоглобина у взрослых, что приводит к состоянию, известному как наследственная персистенция гемоглобина плода .

Связывание с кислородом

Факторы, влияющие на сродство к кислороду

Четыре гема, которые являются кислородсвязывающими частями гемоглобина, похожи между гемоглобином F и другими типами гемоглобина, включая гемоглобин A. Таким образом, ключевой особенностью, которая позволяет гемоглобину F более прочно связываться с кислородом, является наличие субъединиц γ ( вместо β, например). Фактически, некоторые естественные молекулы в нашем организме могут связываться с гемоглобином и изменять его сродство связывания с кислородом. Одна из молекул - 2,3-бисфосфоглицерат (2,3-BPG), усиливающая способность гемоглобина выделять кислород. 2,3-BPG гораздо больше взаимодействует с гемоглобином A, чем с гемоглобином F. Это связано с тем, что субъединица β взрослого имеет больше положительных зарядов, чем субъединица γ плода, которые притягивают отрицательные заряды от 2,3-BPG. Из-за предпочтения 2,3-BPG гемоглобину A, гемоглобин F в среднем связывается с кислородом с большим сродством.

Еще более высокое сродство к кислороду - гемоглобин Бартс (четыре субъединицы γ)

Гемоглобин Бартс - это аномальная форма гемоглобина, вырабатываемая при гемоглобиновом синдроме Бартса или большой альфа-талассемии, наиболее тяжелой форме альфа-талассемии . Альфа-талассемия - это генетическое заболевание крови и одно из наиболее распространенных заболеваний, связанных с гемоглобином, влияющее на выработку субъединиц α из гемоглобина. В зависимости от того, сколько генов, кодирующих α-субъединицу, затронуто (от одного до четырех), у пациентов с этим заболеванием может быть снижена выработка α-субъединицы гемоглобина. Как следствие, доступно меньше гемоглобина, и это влияет на снабжение тканей кислородом. Синдром гемоглобина Бартса проявляется при удалении всех четырех генов, кодирующих α-субъединицу. Это часто является фатальным для плода, несущего заболевание, так как в отсутствие α-субъединиц образуется форма гемоглобина с четырьмя γ-субъединицами, гемоглобин Barts. Эта форма гемоглобина не подходит для кислородного обмена именно из-за очень высокого сродства к кислороду. Хотя гемоглобин Бартс очень эффективно связывает кислород, он не выделяет кислород в органы и ткани. Заболевание является фатальным для плода или новорожденного, если во время беременности не будет проведена ранняя диагностика и вмешательство, и ребенок будет зависеть от переливания крови на протяжении всей жизни.

Количественная оценка связывания кислорода

Чтобы количественно определить, насколько сильно определенный тип гемоглобина связывается с кислородом (или его сродство к кислороду), часто используется параметр, называемый P50. В данной ситуации P50 можно понимать как парциальное давление кислорода, при котором Hb является насыщенным на 50%. Например, у гемоглобина F P50 ниже, чем у гемоглобина A. Это означает, что если у нас есть такое же количество гемоглобина F и гемоглобина A в крови и мы добавляем к нему кислород, половина гемоглобина F свяжется с кислородом раньше, чем половина гемоглобина A. удается это сделать. Следовательно, более низкий P50 означает более сильное связывание или более высокое сродство к кислороду.

Для справки, Р50 фетального гемоглобина составляет примерно 19 мм ртутного столба (мера давления), в то время как для взрослых гемоглобина примерно 26,8 мм рт.ст. (см напряжение газов крови ).

Кислородный обмен в утробе матери

Во время беременности кровеносная система матери доставляет кислород и питательные вещества к плоду и уносит обедненную питательными веществами кровь, обогащенную углекислым газом. Кровообращение матери и плода разделено, и обмен молекулами происходит через плаценту в области, называемой межворсинчатым пространством, которая расположена между кровеносными сосудами матери и плода.

Сосредоточившись на обмене кислорода, есть 3 важных аспекта, которые позволяют ему перейти из материнского кровообращения в кровообращение плода. Во-первых, присутствие гемоглобина F у плода обеспечивает более сильное связывание с кислородом, чем материнский гемоглобин (см. Факторы, влияющие на сродство к кислороду ). Во-вторых, кровоток матери богаче кислородом, чем кровоток плода, поэтому кислород естественным образом попадает в кровоток плода путем диффузии. Последний фактор связан с влиянием pH на гемоглобин матери и плода. По мере того как материнская кровь поглощает больше углекислого газа, она становится более кислой, что способствует высвобождению кислорода материнским гемоглобином. В то же время снижение содержания углекислого газа в крови плода делает ее более щелочной и способствует поглощению кислорода. Это называется эффектом Бора или эффектом Холдейна , который также происходит при воздухообмене в легких. Все эти 3 фактора присутствуют одновременно и взаимодействуют, чтобы улучшить доступ плода к кислороду от матери.

F-клетки

F-клетки представляют собой субпопуляцию красных кровяных телец, которые содержат гемоглобин F, среди других типов гемоглобина. Хотя это обычное явление у плодов, у нормальных взрослых только около 3-7% эритроцитов содержат гемоглобин F. Низкий процент F-клеток у взрослых обусловлен двумя факторами: очень низким уровнем гемоглобина F и его склонностью к продуцируется только в подмножестве клеток, а не равномерно распределяется среди всех красных кровяных телец. Фактически, существует положительная корреляция между уровнями гемоглобина F и количеством F-клеток, при этом пациенты с более высоким процентом гемоглобина F также имеют более высокую долю F-клеток. Несмотря на корреляцию между уровнем гемоглобина F и количеством F-клеток, обычно они определяются прямыми измерениями. В то время как количество гемоглобина F рассчитывается с использованием клеточных лизатов, которые представляют собой жидкости с содержимым вскрытых клеток, количество F-клеток определяется путем подсчета интактных эритроцитов.

Из-за корреляции между количеством гемоглобина F и F-клеток, количество F-клеток выше при некоторых наследственных нарушениях гемоглобина, включая бета-талассемию , серповидно-клеточную анемию и наследственное сохранение гемоглобина плода . Кроме того, некоторые приобретенные состояния могут также иметь более высокое количество F-клеток, например, острый эритропоэтический стресс (реакция на плохую оксигенацию, которая включает очень быстрый синтез новых эритроцитов) и беременность. F-клетки имеют сходную массу гемоглобина на клетку по сравнению с эритроцитами без гемоглобина F, который измеряется средними значениями клеточного гемоглобина (MCH).

Состояния с высоким гемоглобином F

Во время беременности

На ранних сроках беременности наблюдается значительное повышение уровня гемоглобина F. Однако неясно, стабильны ли эти уровни или снижаются по мере продолжения беременности, поскольку разные источники сообщают о разных результатах. Увеличение гемоглобина F затем вызывает 3-7-кратное увеличение количества F-клеток у беременных женщин, которое наблюдалось между 23 и 31 неделями беременности. Однако относительно причины повышения уровня гемоглобина F у беременных женщин, похоже, нет убедительных доказательств. В то время как раннее исследование показало, что материнские эритроциты включают выработку гемоглобина F во время беременности, более поздняя литература предположила, что увеличение гемоглобина F могло быть, по крайней мере, частично, из-за передачи эритроцитов плода в кровоток матери.

Наличие высокого уровня гемоглобина F у беременных женщин может повлиять на рост плода, поскольку эритроциты плода борются за кислород из кровотока матери. Это связано с тем, что вместо конкуренции с гемоглобином A, который имеет более слабую связь с кислородом, чем гемоглобин F, он становится конкуренцией между эмбриональным и материнским гемоглобином F, которые имеют схожее сродство к кислороду. В результате женщины с гемоглобином F> 70% от общего гемоглобина с гораздо большей вероятностью будут иметь маленькие для своего гестационного возраста плоды по сравнению с женщинами с гемоглобином F <70% (со скоростью 100% по сравнению с 8%, соответственно. ).

Наследственная персистенция гемоглобина плода (HPFH)

Это редкое доброкачественное генетическое заболевание, при котором выработка гемоглобина F сохраняется после двенадцати месяцев жизни и во взрослом возрасте. В результате гемоглобин F присутствует в большем количестве эритроцитов взрослых, чем обычно. Он не проявляет симптомов и обычно обнаруживается при скрининге на другие заболевания, связанные с кровью. В этом состоянии гены, кодирующие субъединицу γ (HBG1 и HBG2), не подавляются незадолго до рождения. Это может произойти, когда в промоторной области HBG1 и HBG2 происходит мутация, препятствующая связыванию белков BCL11A и ZBTB7A. Эти белки обычно связываются и подавляют продукцию субъединиц γ, и, поскольку они не могут связываться из-за мутации, субъединицы γ продолжают продуцироваться. Есть два типа пациентов с HPFH: либо с одной нормальной копией гена и одной болезнью, либо с двумя копиями болезни. В то время как нормальные взрослые имеют менее 1% гемоглобина F, пациенты только с одним геном болезни имеют 5-30%. Пациенты с двумя копиями болезни могут иметь гемоглобин F в эритроцитах до 100%. Поскольку другие заболевания, такие как серповидно-клеточная анемия, также могут вызывать более высокий уровень гемоглобина F, иногда это может быть неправильно диагностировано.

Дельта-бета-талассемия

Дельта-бета-талассемия - редкое генетическое заболевание крови, при котором продукция как δ-, так и β-субъединиц снижена или отсутствует. В этих случаях продукция субъединицы γ увеличивается, чтобы компенсировать потерю субъединиц δ и β, что приводит к большему количеству гемоглобина F, присутствующего в крови. Обычно у людей есть два набора генов, вырабатывающих субъединицы δ и β. Люди с одним набором работающих генов не испытывают никаких симптомов, а в тех редких случаях, когда поражены оба набора генов, пациенты испытывали только легкие симптомы.

Клиническое значение

Лечение серповидно-клеточной анемии

Увеличение производства гемоглобина плода используется в качестве стратегии лечения серповидно-клеточной анемии .

Открытие того, что гемоглобин F облегчает симптомы серповидно-клеточной анемии, произошло в 1948 году. Джанет Уотсон заметила, что красные кровяные тельца младенцев с этим заболеванием дольше переходят в серповидное состояние и не деформируются так сильно по сравнению с клетками их матери, которые несут этот признак болезни. Позже было отмечено, что пациенты с серповидно-клеточным признаком, а также наследственной персистенцией гемоглобина F (HPFH) не имели симптомов. Кроме того, у пациентов с серповидноклеточными клетками было обнаружено, что F-клетки более долгоживущие, чем не-F-клетки, поскольку они содержат гемоглобин F.

Когда производство гемоглобина плода выключается после рождения, нормальные дети начинают вырабатывать гемоглобин взрослого (HbA). Дети с серповидно-клеточной анемией вместо этого начинают вырабатывать дефектную форму гемоглобина, называемую гемоглобином S , которая образует цепочки, заставляющие эритроциты менять свою форму с круглой на серповидную . Эти дефектные эритроциты имеют гораздо меньшую продолжительность жизни, чем нормальные эритроциты (10–20 дней по сравнению с периодом до 120 дней). Они также имеют большую тенденцию к слипанию и закупорке мелких кровеносных сосудов , препятствуя кровоснабжению тканей и органов. Это приводит к так называемому вазоокклюзионному кризу , который является признаком болезни. Если гемоглобин плода остается относительно высоким после рождения, количество болезненных эпизодов уменьшается у пациентов с серповидно-клеточной анемией, и у них лучший прогноз. Роль гемоглобина плода в снижении тяжести заболевания обусловлена ​​его способностью нарушать образование S-цепей гемоглобина в эритроцитах. Интересно, что, хотя более высокий уровень гемоглобина F был связан с улучшением некоторых симптомов, включая частоту болезненных эпизодов, язв на ногах и общую тяжесть заболевания, он не коррелировал с другими. Несколько примеров - приапизм , инсульт и системное артериальное давление. Поскольку гемоглобин F продуцируется только некоторыми эритроцитами в разных количествах, только субпопуляция клеток защищена от серповидности. Возможно, симптомы, которые не предотвращает высокий уровень гемоглобина F, весьма чувствительны к разрыву серповидных не-F-клеток.

Гидроксимочевина - это химическое вещество, которое способствует выработке гемоглобина плода и уменьшает преждевременное разрушение красных кровяных телец. Было показано, что комбинированная терапия гидроксимочевиной и рекомбинантным эритропоэтином, а не лечение одной гидроксимочевиной, дополнительно повышает уровень гемоглобина F и способствует развитию HbF-содержащих F-клеток.

Гемоглобин F как маркер рака

Было проведено несколько исследований, оценивающих возможность использования гемоглобина F в качестве индикатора прогноза рака. Было высказано предположение, что повышенные концентрации гемоглобина F могут быть обнаружены при основных типах солидных опухолей и рака крови. Примеры включают острый лимфобластный лейкоз и миелоидный лейкоз у детей, где более высокие концентрации гемоглобина F были связаны с худшим исходом, включая более высокий риск рецидива или смерти. Другие типы рака, при которых наблюдаются более высокие уровни гемоглобина F, - это рак переходных клеток, колоректальная карцинома и различные типы бластом. Фактически, в нескольких типах бластом, включая нейробластому и ретинобластому (поражающие нервные клетки и глаза, соответственно), F-клетки были обнаружены во вновь образованных кровеносных сосудах и пространствах между опухолевыми клетками. Кластеры F-клеток также присутствовали в костном мозге некоторых из этих пациентов. Интересно, что гемоглобин F не продуцируется непосредственно опухолевыми клетками, но, по-видимому, индуцируется биологической средой рака в соседних клетках крови. Причина, предполагаемая для этого увеличения гемоглобина F, заключается в том, что он может способствовать росту рака, обеспечивая лучшее снабжение кислородом развивающиеся раковые клетки. Считается, что у взрослых повышенное производство гемоглобина F вызвано факторами, ведущими к активации гена, кодирующего субъединицу γ, такими как деметилирование ДНК (которое может активировать обычно молчащие гены и является признаком рака.

использованная литература

внешние ссылки