Пять основных непереведенных регионов - Five prime untranslated region

5 'нетранслируемая область
Модель mRNA.jpg
Общая структура 5 'UTR транскрипта в эукариотическом организме (в частности, у людей)
Идентификаторы
MeSH D020121
Анатомическая терминология

5 'нетранслируемой области (также известный как 5' UTR , последовательности лидера , лидера транскрипт или лидерной РНК ) является областью с матричной РНК (мРНК), которая непосредственно выше по потоку от инициирующего кодона . Эта область важна для регуляции трансляции транскрипта с помощью различных механизмов у вирусов , прокариот и эукариот . Хотя это называется нетранслируемым, 5'-UTR или его часть иногда переводится в белковый продукт. Затем этот продукт может регулировать трансляцию основной кодирующей последовательности мРНК. У многих организмов, однако, 5'-UTR полностью нетранслируется, вместо этого образуя сложную вторичную структуру для регуляции трансляции.

Было обнаружено, что 5'-UTR взаимодействует с белками, относящимися к метаболизму, и белки транслируют последовательности в 5'-UTR. Кроме того, эта область участвует в регуляции транскрипции , например, в гене летального исхода у Drosophila . Регуляторные элементы в 5'-UTRs также связаны с экспортом мРНК.

Общая структура

Длина

5'-UTR начинается в стартовом сайте транскрипции и заканчивается на один нуклеотид ( нуклеотид ) перед инициирующей последовательностью (обычно AUG) кодирующей области. У прокариот длина 5'-UTR обычно составляет 3-10 нуклеотидов, тогда как у эукариот она обычно составляет от 100 до нескольких тысяч нуклеотидов. Например, транскрипт ste11 в Schizosaccharomyces pombe имеет 5'-UTR из 2273 нуклеотидов, тогда как lac- оперон в Escherichia coli имеет только семь нуклеотидов в 5'-UTR. Разные размеры, вероятно, связаны со сложностью эукариотической регуляции, которую удерживает 5'-UTR, а также с более крупным пре-инициационным комплексом, который должен образоваться, чтобы начать трансляцию.

5'-UTR также может полностью отсутствовать в случае безлидерных мРНК . Рибосомы всех трех областей жизни принимают и транслируют такие мРНК. Такие последовательности естественным образом встречаются во всех трех сферах жизни. У людей есть много генов, связанных с давлением, под лидером из 2–3 нуклеотидов. У млекопитающих также есть другие типы ультракоротких поводков, такие как последовательность TISU .

Элементы

Связывание IRP (регуляторный белок железа) и IRE (элемент ответа на железо), которые представляют собой шпильки, регулируют трансляцию.

Элементы 5'-НТО эукариот и прокариот сильно различаются. Прокариотическая 5 'UTR содержит сайт связывания рибосомы (RBS), также известный как последовательность Шайна-Дальгарно (AGGAGGU), который обычно находится на 3–10 пар оснований выше кодона инициации. Напротив, 5'-UTR эукариот содержит консенсусную последовательность Козака (ACCAUGG), которая содержит кодон инициации. 5'-UTR эукариот также содержит цис- действующие регуляторные элементы, называемые открытыми рамками считывания (uORF) и AUG (uAUG) и терминальными кодонами, которые имеют большое влияние на регуляцию трансляции ( см. Ниже ). В отличие от прокариот, 5'-НТО могут нести интроны у эукариот. У людей ~ 35% всех генов несут интроны в 5'-UTR.

Вторичная структура

Поскольку 5 'UTR имеет высокое содержание GC , в нем часто встречаются вторичные структуры . Петли шпильки являются одной из таких вторичных структур, которые могут быть расположены в пределах 5'-UTR. Эти вторичные структуры также влияют на регуляцию перевода .

Роль в трансляционном регулировании

Процесс перевода в бактериях
Процесс перевода у эукариот

Прокариоты

У бактерий инициация трансляции происходит, когда IF-3 вместе с 30S рибосомной субъединицей связывается с последовательностью Shine-Dalgarno (SD) 5'-UTR. Затем это привлекает многие другие белки, такие как субъединица рибосомы 50S , что позволяет начать трансляцию. Каждый из этих шагов регулирует запуск перевода.

Посвящение в архее менее изучено. Последовательности SD встречаются гораздо реже, а факторы инициации имеют больше общего с эукариотическими. Гомолога бактериального IF3 не существует. Некоторые мРНК безлидерные.

В обоих доменах гены без последовательностей Шайна-Дальгарно также транслируются менее понятным способом. Необходимым условием, по-видимому, является отсутствие вторичной структуры рядом с инициирующим кодоном.

Эукариоты

Регулирование предпускового комплекса

Регуляция трансляции у эукариот сложнее, чем у прокариот. Первоначально комплекс eIF4F рекрутируется в 5'-кэп , который, в свою очередь, рекрутирует рибосомный комплекс в 5'-UTR. И eIF4E, и eIF4G связывают 5'-UTR, что ограничивает скорость, с которой может происходить инициация трансляции. Однако это не единственный регуляторный этап трансляции, в котором участвует 5'-UTR.

РНК-связывающие белки иногда служат для предотвращения образования преинициативного комплекса. Примером может служить регуляция гена msl2 . Белок SXL прикрепляется к сегменту интрона, расположенному в сегменте 5 'UTR первичного транскрипта, что приводит к включению интрона после процессинга. Эта последовательность позволяет рекрутировать белки, которые одновременно связываются как с 5 ', так и с 3' UTR , не позволяя белкам трансляции собираться. Однако также было отмечено, что SXL может также репрессировать трансляцию РНК, которая не содержит поли (A) хвоста или, в более общем смысле, 3'-UTR.

Различные формы мРНК и их влияние на регуляцию трансляции

Замкнутый контур регулирования

Другой важный регулятор трансляции - взаимодействие между 3 'UTR и 5' UTR.

Взаимодействия между белками, связанными с 3 'UTR и 5' UTR, вызывают циркуляризацию, которая регулирует трансляцию .

Структура с обратной связью препятствует трансляции. Это наблюдалось у Xenopus laevis , у которых eIF4E, связанный с 5'-кэпом, взаимодействует с Maskin, связанным с CPEB на 3'-UTR, создавая трансляционно неактивные транскрипты . Это ингибирование трансляции снимается, когда CPEB фосфорилируется , смещая сайт связывания Maskin, обеспечивая полимеризацию хвоста PolyA, который может задействовать аппарат трансляции с помощью PABP . Однако важно отметить, что этот механизм подвергался тщательной проверке.

Регулирование ферритина

Уровни железа в клетках поддерживаются регуляцией трансляции многих белков, участвующих в хранении и метаболизме железа. 5'-UTR обладает способностью образовывать вторичную структуру шпилечной петли (известную как элемент ответа на железо или IRE), которая распознается регулирующими железом белками (IRP1 и IRP2). При низких уровнях железа ORF целевой мРНК блокируется в результате стерических препятствий связыванию IRP1 и IRP2 с IRE. Когда уровень железа высок, то два регулирующих железо белка не связываются так сильно и позволяют экспрессировать белки, которые играют роль в контроле концентрации железа. Эта функция вызвала некоторый интерес после того, как было обнаружено, что трансляция белка-предшественника амилоида может быть нарушена из-за однонуклеотидного полиморфизма IRE, обнаруженного в 5'-UTR его мРНК , что приводит к спонтанному увеличению риска болезни Альцгеймера .

uORFs и повторная инициация

Другая форма регуляции трансляции у эукариот происходит из уникальных элементов на 5'-UTR, называемых вышестоящими открытыми рамками считывания (uORF). Эти элементы довольно распространены и присутствуют в 35–49% всех генов человека. UORF представляет собой кодирующую последовательность, расположенную в 5'-UTR, расположенном выше сайта инициации кодирующих последовательностей. Эти uORF содержат свой собственный кодон инициации, известный как восходящий AUG (uAUG). Этот кодон можно сканировать с помощью рибосом, а затем транслировать для создания продукта, который может регулировать трансляцию последовательности, кодирующей основной белок, или других uORF, которые могут существовать в том же транскрипте.

Трансляция белка в основной ORF после трансляции последовательности uORF известна как повторная инициация. Известно, что процесс повторной инициации снижает трансляцию белка ORF. Контроль регуляции белка определяется расстоянием между uORF и первым кодоном в основной ORF. Было обнаружено, что uORF увеличивает повторную инициацию с увеличением расстояния между его uAUG и стартовым кодоном основной ORF, что указывает на то, что рибосома должна повторно приобретать факторы трансляции, прежде чем она сможет осуществить трансляцию основного белка. Например, регуляция ATF4 осуществляется двумя последующими uORFs, названными uORF1 и uORF2, которые содержат три аминокислоты и пятьдесят девять аминокислот, соответственно. Расположение uORF2 совпадает с ORF ATF4 . В нормальных условиях транслируется uORF1, а затем трансляция uORF2 происходит только после повторного получения eIF2 -TC. Трансляция uORF2 требует, чтобы рибосомы прошли через ORF ATF4 , стартовый кодон которой расположен внутри uORF2. Это ведет к его подавлению. Однако в стрессовых условиях рибосома 40S будет обходить uORF2 из-за снижения концентрации eIF2-TC, что означает, что рибосома не приобретает его вовремя для трансляции uORF2. Вместо этого переводится ATF4 .

Прочие механизмы

Помимо повторной инициации, нКОРС вносят вклад в инициацию трансляции на основании:

  • Нуклеотиды uORF могут кодировать кодон, который приводит к высокоструктурированной мРНК, вызывая остановку рибосомы.
  • цис- и транс-регуляция трансляции основной кодирующей последовательности белка.
  • Взаимодействие с сайтами IRES .
Пример IRES в 5 'UTR генома полиовируса

Сайты проникновения внутренних рибосом и вирусы

Вирусные (а также некоторые эукариотические) 5'-НТО содержат внутренние сайты входа в рибосомы , что является независимым от кэпа методом трансляционной активации. Вместо создания комплекса на 5'-кэпе, IRES позволяет напрямую связывать рибосомные комплексы с транскриптом, чтобы начать трансляцию. IRES позволяет вирусному транскрипту более эффективно транслироваться из-за отсутствия необходимости в комплексе преиниции, что позволяет вирусу быстро реплицироваться.

Роль в регуляции транскрипции

транскрипт msl-2

Транскрипция транскрипта msl-2 регулируется множеством сайтов связывания для Sx1 мухи в 5'-UTR. В частности, эти полициклический урацил участки расположены вблизи небольшой интрон , который сращивание у самцов, но держали у самок через ингибирование сплайсинга. Это ингибирование сплайсинга поддерживается Sxl . Когда он присутствует, Sxl будет подавлять трансляцию msl2 , увеличивая трансляцию стартового кодона, расположенного в uORF в 5 'UTR ( см. Выше для получения дополнительной информации о uORF ). Кроме того, Sxl превосходит TIA-1 в поли (U) -область и предотвращает рекрутирование snRNP (шаг в альтернативном сплайсинге ) в 5'-сайт сплайсинга.

Смотрите также

использованная литература