ПТК2 - PTK2
PTK2 протеин - тирозин - киназы 2 ( PTK2 ), также известный как фокальной адгезии киназы ( FAK ), представляет собой белок , который, в организме человека, кодируется PTK2 гена . PTK2 является фокальной адгезией -associated белок - киназы участвуют в клеточной адгезии (как клетки слипаются друг с другом и их окружение) и распространение процессов (как клетки перемещаются). Было показано, что когда FAK был заблокирован, клетки рака груди стали менее метастатическими из-за снижения подвижности.
Функция
Ген PTK2 кодирует цитозольную протеинтирозинкиназу, которая сконцентрирована в очаговых адгезиях, которые образуются среди клеток, прикрепляющихся к компонентам внеклеточного матрикса . Кодируемый белок является членом подсемейства FAK протеинтирозинкиназ, которое включает PYK2 , но не обладает значительным сходством последовательностей с киназами из других подсемейств. Он также включает в себя большой домен FERM .
За исключением некоторых типов клеток крови, большинство клеток экспрессируют FAK. Активность тирозинкиназы FAK может быть активирована, что играет ключевую роль на ранней стадии миграции клеток. Активность FAK вызывает внутриклеточные пути передачи сигнала, которые способствуют обновлению контактов клеток с внеклеточным матриксом, способствуя миграции клеток. FAK требуется во время разработки, потеря FAK приводит к летальному исходу. Кажется парадоксальным, что FAK не является абсолютно необходимым для миграции клеток и может играть другие роли в клетке, включая регуляцию опухолевого супрессора p53 . Для этого гена были обнаружены по крайней мере четыре варианта транскрипта, кодирующие четыре разные изоформы , но полноразмерная природа только двух из них была определена.
FAK - это белок массой 125 кДа, который участвует в динамике фокальной адгезии между клетками и играет роль в подвижности и выживании клеток. FAK представляет собой высококонсервативную нерецепторную тирозинкиназу, первоначально идентифицированную как субстрат для онкогенной протеинтирозинкиназы v-src . Эта цитозольная киназа участвует в различных клеточных ролях, включая перемещение клеток, митогенный ответ и выживаемость клеток. FAK обычно располагается в структурах, известных как фокальные адгезии, которые представляют собой мультибелковые структуры, которые связывают внеклеточный матрикс (ЕСМ) с цитоплазматическим цитоскелетом . Дополнительные компоненты включают в себя фокальных спаек актин , filamin , винкулина , Талин , паксиллина , тензина и RSU-1 .
Регулирование
FAK фосфорилируется в ответ на вовлечение интегрина , стимуляцию фактора роста и действие митогенных нейропептидов . Рецепторы интегринов представляют собой гетеродимерные трансмембранные гликопротеины, которые группируются при вовлечении ECM, что приводит к фосфорилированию FAK и привлечению к фокальным адгезиям. Активность FAK также может быть ослаблена экспрессией его эндогенного ингибитора, известного как FAK-родственная некиназа (FRNK). Это усеченный белок, состоящий только из карбоксиконцевого некаталитического домена FAK.
Роль в апоптозе
Во время ранней апоптотической передачи сигналов в эндотелиальных клетках человека FAK расщепляется каспазой 3 по Asp-772, образуя два фрагмента FAK длиной приблизительно 90 и 130 кДа. Меньший фрагмент FAK называется «киллер FAT» и становится доменом, связанным с передачей сигнала смерти. На протяжении всего апоптоза FAK вносит важный вклад в округление клеток, потерю фокальных контактов и образование апоптозных мембран, таких как блеббинг , который включает сокращение кортикального актинового кольца и сопровождается конденсацией хроматина и фрагментацией ядра. Сверхэкспрессия FAK приводит к подавлению апоптоза и увеличению распространенности метастатических опухолей.
Состав
Киназа фокальной адгезии имеет четыре определенных участка или доменов третичной структуры . Два из этих доменов, N-концевой домен FERM и домен киназы, образуют аутоингибиторное взаимодействие. Это взаимодействие, которое считается результатом гидрофобных взаимодействий между двумя доменами, предотвращает активацию киназного домена, тем самым предотвращая сигнальную функцию FAK. Было показано, что высвобождение этого аутоингибиторного взаимодействия происходит внутри фокальных адгезий - но не в цитоплазме - и поэтому считается, что требуется взаимодействие с белками фокальной адгезии, потенциально в результате механических сил, передаваемых через фокальную адгезию.
C-конец
Карбокси-концевой участок сто пятьдесят девять аминокислот, то фокусное адгезии ориентации доменов (FAT), было показано, что ответственны за ориентацию к FAK фокальных спаек. Этот домен состоит из четырех альфа-спиралей, собранных в пучок. N-концевая спираль содержит фосфорилируемый тирозин (Y925), участвующий в передаче сигнала. Было показано, что два гидрофобных участка между спиралями - одна, образованная первой и четвертой спиралями, а другая - второй и третьей спиралями, - связывают короткие спиральные домены паксиллина .
N-конец
Функция аминоконцевого домена менее ясна, но было показано, что он взаимодействует с субъединицей бета-1 интегрина in vitro и, как полагают, участвует в передаче сигналов от кластеров интегрина ЕСМ. Однако исследование поставило под сомнение важность этого взаимодействия и предположило, что важно взаимодействие с цитоплазматической областью субъединицы бета-3 интегрина.
Аминоконцевые домены FAK имеют значительное сходство последовательностей с доменом полосы 4.1, впервые идентифицированным в эритроцитах. Этот домен полосы 4.1 связывается с цитоплазматической областью трансмембранных белков, включая гликофорин С, актин и спектрин. Это указывает на то, что аминоконцевая область FAK может играть роль в закреплении цитоскелета, точная природа этой роли еще не выяснена.
Каталитический / регуляторный домен
Между амино- и карбокси-областями лежит каталитический домен. Фосфорилирование петли активации внутри этого киназного домена важно для киназной активности FAK.
Клиническое значение
Уровни мРНК FAK повышены примерно в 37% серозных опухолей яичников и примерно в 26% случаев инвазивного рака молочной железы , а также в некоторых других злокачественных новообразованиях.
Как мишень для наркотиков
Ингибиторы FAK
Из-за участия FAK во многих раковых заболеваниях ведется поиск и оценка препаратов, ингибирующих FAK, например, в 2012 году: PF-573,228 (PF-228), PF-562,271 (PF-271), NVP-226 , Y15 (1, 2,4,5-бензентетраамина тетрагидрохлорид) и ПНД-1186 ,
К 2013 г. GSK2256098 и PF-573,228 завершили как минимум одно испытание фазы 1.
Дополнительными ингибиторами FAK в клинических испытаниях в 2014 г. были: VS-6062 (PF 562 271), VS-6063 (PF-04554878 дефактиниб ) и VS-4718 (PND-1186) (все три являются ингибиторами АТФ-конкурентных киназ). VS-6063 находился в фазе II испытания на пациентах с немелкоклеточным раком легкого с мутантным KRAS (ID испытания: NCT01951690), чтобы увидеть, как ответ зависит от связанных с опухолью мутаций INK4a / Arf и p53 .
В 2015 году испытание VS-6063 на мезотелиому было досрочно завершено из-за «плохой работы».
Взаимодействия
Было показано, что PTK2 взаимодействует с:
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Ивата С., Охаши Ю., Камигучи К., Моримото С. (июнь 2000 г.). «Бета-1-интегрин-опосредованная передача сигналов в Т-лимфоцитах». Журнал дерматологической науки . 23 (2): 75–86. DOI : 10.1016 / S0923-1811 (99) 00096-1 . PMID 10808124 .
- Schaller MD (июль 2001 г.). «Биохимические сигналы и биологические ответы, вызванные киназой фокальной адгезии» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1540 (1): 1-21. DOI : 10.1016 / S0167-4889 (01) 00123-9 . PMID 11476890 .
- Панетти Т.С. (январь 2002 г.). «Фосфорилирование тирозина паксиллина, FAK и p130CAS: влияние на распространение и миграцию клеток» . Границы биологических наук . 7 (1–3): d143–50. DOI : 10,2741 / Панетти . PMID 11779709 . S2CID 35708933 .
- Hauck CR, Hsia DA, Schlaepfer DD (февраль 2002 г.). «Киназа очаговой адгезии - регулятор миграции и инвазии клеток» . IUBMB Life . 53 (2): 115–9. DOI : 10.1080 / 15216540211470 . PMID 12049193 . S2CID 6904396 .
- Хэнкс С.К., Рыжова Л., Шин Н.Ю., Брабек Дж. (Май 2003 г.). «Активность передачи сигналов киназы фокальной адгезии и их значение в контроле выживаемости и подвижности клеток». Границы биологических наук . 8 (4): d982–96. DOI : 10.2741 / 1114 . PMID 12700132 .
- Габарра-Ницко В., Шаллер, доктор медицины, Данти Дж. М. (декабрь 2003 г.). «FAK регулирует биологические процессы, важные для патогенеза рака». Обзоры рака и метастазов . 22 (4): 359–74. DOI : 10,1023 / A: 1023725029589 . PMID 12884911 . S2CID 25057260 .
внешние ссылки
- MBInfo: ФАК
- ФАК- информация со ссылками в шлюзе миграции ячеек, заархивированная 11 декабря 2014 г. на Wayback Machine
- Белок PTK2, человеческий, по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- «Разрушая стену сопротивления рака» , доктор Ник Пил, Cancer Research UK, Science blog, август 2014 г.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q05397 (Human Focal adhesion kinase 1) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P34152 (Mouse Focal adhesion kinase 1) в PDBe-KB .
