Атаксия Фридрейха - Friedreich's ataxia
Атаксия Фридрейха | |
---|---|
Другие имена | Спиноцеребеллярная атаксия, FRDA, FA |
Фратаксин | |
Специальность | Неврология |
Симптомы | Отсутствие координации, проблемы с балансом, нарушение походки |
Осложнения | Кардиомиопатия , сколиоз , сахарный диабет |
Обычное начало | 5–20 лет |
Продолжительность | Долгосрочное |
Причины | Генетический |
Диагностический метод | История болезни и физикальное обследование |
Уход | Физиотерапия |
Прогноз | Сокращение продолжительности жизни |
Частота | 1 из 50 000 (США) |
Атаксия Фридрейха ( FRDA или FA ) - это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, которое вызывает затруднения при ходьбе, потерю чувствительности в руках и ногах и нарушение речи, которое со временем ухудшается. Симптомы обычно появляются в возрасте от 5 до 20 лет. У многих развивается гипертрофическая кардиомиопатия, и они нуждаются в средствах передвижения, таких как трость, ходунки или инвалидное кресло в подростковом возрасте. По мере прогрессирования болезни некоторые люди теряют зрение и слух. Другие осложнения могут включать сколиоз и сахарный диабет .
Состояние вызвано мутациями в гене FXN на хромосоме 9 , который производит белок под названием фратаксин . При FRDA клетки производят меньше фратаксина. Дегенерация из нервной ткани в спинном мозге вызывает атаксию ; Особенно страдают сенсорные нейроны, необходимые для управления движением мышц рук и ног через связи с мозжечком . Спинной мозг истончается, а нервные клетки теряют часть миелиновой оболочки .
Эффективное лечение неизвестно, но несколько методов лечения проходят испытания. FRDA сокращает продолжительность жизни из-за сердечных заболеваний, но некоторые люди могут дожить до 60 лет и старше.
FRDA поражает каждого 50 000 человек в Соединенных Штатах и является наиболее распространенной наследственной атаксией. Самый высокий уровень у людей западноевропейского происхождения. Состояние названо в честь немецкого врача Николауса Фридрейха , который впервые описал его в 1860-х годах.
Симптомы
Симптомы обычно появляются в возрасте от 5 до 15 лет, но при позднем начале FRDA они могут возникать после 25 лет. Симптомы обширны, но неизменно включают атаксию походки и конечностей, дизартрию и потерю рефлексов нижних конечностей.
Классические симптомы
Существует некоторая вариабельность в частоте появления, начале и прогрессировании симптомов. У всех людей с FRDA развиваются неврологические симптомы , включая дизартрию и потерю рефлексов нижних конечностей, и более чем у 90% наблюдается атаксия. Сердечные проблемы очень распространены при раннем начале FRDA. У большинства людей возникают проблемы с сердцем, такие как увеличение сердца , симметричная гипертрофия , шумы в сердце , фибрилляция предсердий , тахикардия , гипертрофическая кардиомиопатия и дефекты проводимости . Сколиоз присутствует примерно в 60%. 7% людей с FRDA также страдают диабетом, и диабет отрицательно влияет на людей с FA, особенно на тех, у которых симптомы проявляются в молодом возрасте.
Прочие симптомы
У людей, которые долгое время жили с FRDA, могут развиться другие осложнения. У 36,8% наблюдалось снижение остроты зрения, которое может прогрессировать и приводить к функциональной слепоте. Потеря слуха присутствует примерно в 10,9% случаев. Некоторые пациенты сообщают о симптомах со стороны мочевого пузыря и кишечника. На поздних стадиях заболевания наблюдаются наджелудочковые тахиаритмии , чаще всего фибрилляция предсердий .
Другие симптомы более поздней стадии могут включать в себя мозжечковые эффекты, такие как нистагм , быстрые саккадические движения глаз, дисметрию и потерю координации ( атаксия туловища и топотливая походка ). Симптомы могут включать спинной столб, такие как потеря ощущения вибрации и проприоцептивной чувствительности .
Прогрессирующая потеря координации и мышечной силы приводит к постоянному использованию инвалидной коляски. Большинству молодых людей с диагнозом FRDA требуются вспомогательные средства передвижения, такие как трость, ходунки или инвалидное кресло к 20 годам. Заболевание прогрессирует с нарастанием пошатывающейся или спотыкающейся походки и частыми падениями. К третьему десятилетию люди теряют способность стоять или ходить без посторонней помощи и нуждаются в инвалидной коляске для передвижения.
Случаи с ранним началом
Неневрологические симптомы, такие как сколиоз , кавернозная болезнь , кардиомиопатия и диабет, чаще встречаются среди случаев с ранним началом.
Генетика
FRDA - это аутосомно-рецессивное заболевание, которое поражает ген ( FXN ) на хромосоме 9, который продуцирует важный белок, называемый фратаксином.
В 96% случаев мутантный ген FXN имеет 90–1300 экспансий тринуклеотидных повторов GAA в интроне 1 обоих аллелей . Это расширение вызывает эпигенетические изменения и образование гетерохроматина около повтора. Длина более короткого повтора GAA коррелирует с возрастом начала и тяжестью заболевания. Образование гетерохроматина приводит к снижению транскрипции гена и низким уровням фратаксина. Люди с FDRA могут иметь 5-35% белка фратаксина по сравнению со здоровыми людьми. Гетерозиготные носители мутантного гена FXN имеют на 50% более низкие уровни фратаксина, но этого снижения недостаточно, чтобы вызвать симптомы.
Примерно 4% случаев, заболевание вызвано ( миссенс , нонсенс или интронной ) точечной мутации , с расширением в одном аллеля и точечной мутации в другой. Миссенс-точечная мутация может иметь более легкие симптомы. В зависимости от точечной мутации клетки не могут производить фратаксин, нефункциональный фратаксин или фратаксин, который не локализован должным образом в митохондриях.
Патофизиология
FRDA влияет на нервную систему, сердце, поджелудочную железу и другие системы.
Дегенерация нервной ткани спинного мозга вызывает атаксию. Особенно страдают сенсорные нейроны, необходимые для управления движением мышц рук и ног через связи с мозжечком. Заболевание в первую очередь поражает спинной мозг и периферические нервы .
Спинной мозг истончается, а нервные клетки теряют часть миелиновой оболочки . Диаметр спинного мозга меньше, чем у здоровых людей, в основном из-за меньшего размера ганглиев задних корешков. В двигательных нейронах спинного мозга страдают в меньшей степени , чем сенсорные нейроны. В периферических нервах происходит потеря крупных миелинизированных сенсорных волокон.
FRDA также влияет на структуры мозга, особенно на зубчатое ядро мозжечка. В сердце часто развивается некоторый фиброз, а со временем развивается гипертрофия левого желудочка и дилатация левого желудочка.
Фратаксин
Точная роль фратаксина остается неясной. Фратаксин способствует синтезу железо-серного белка в цепи переноса электронов с образованием аденозинтрифосфата , молекулы энергии, необходимой для выполнения метаболических функций в клетках. Он также регулирует перенос железа в митохондриях, обеспечивая необходимое количество активных форм кислорода (АФК) для поддержания нормальных процессов. Одним из результатов дефицита фратаксина является перегрузка митохондрий железом, которая повреждает многие белки из-за воздействия на клеточный метаболизм.
Без фратаксина энергия в митохондриях падает, а избыток железа создает дополнительные АФК, что приводит к дальнейшему повреждению клеток. Низкие уровни фратаксина приводят к недостаточному биосинтезу кластеров железо-сера, которые необходимы для митохондриального транспорта электронов и сборки функциональной аконитазы и дисметаболизма железа во всей клетке.
Диагностика
Нарушение равновесия, потеря проприоцепции, отсутствие рефлексов и признаки других неврологических проблем - частые признаки физического осмотра. Диагностические тесты проводятся для подтверждения физического обследования, такого как электромиограмма , исследования нервной проводимости , электрокардиограмма , эхокардиограмма , анализы крови на повышенный уровень глюкозы и витамина Е, а также сканирование, такое как рентгенограмма для выявления сколиоза. МРТ и КТ головного и спинного мозга проводятся для исключения других неврологических состояний. Наконец, для подтверждения проводится генетический тест .
Другие диагнозы могут включать типы 1 и 2 Шарко-Мари-Тута , атаксию с дефицитом витамина E , атаксию-глазодвигательную апраксию 1 и 2 типов и другие атаксии с ранним началом .
Управление
Физиотерапевты играют решающую роль в обучении правильной осанке, использованию мышц, а также в выявлении и избегании особенностей, усугубляющих спастичность, таких как тесная одежда, плохо подогнанные инвалидные коляски, боль и инфекции.
Реабилитация
Физическая терапия обычно включает в себя интенсивную координацию движений, равновесие и стабилизацию для сохранения результатов. Укрепляющие упражнения низкой интенсивности используются для поддержания функциональной активности верхних и нижних конечностей. Могут быть назначены упражнения на растяжку и расслабление мышц, которые помогут справиться со спастичностью и предотвратить деформации. Другие цели физиотерапии включают повышение передачи и независимости передвижения, укрепление мышц, повышение физической устойчивости, стратегию «безопасного падения», обучение использованию вспомогательных средств передвижения, обучение тому, как уменьшить расход энергии тела, и развитие определенных паттернов дыхания. Логопедия может улучшить качество голоса.
Устройства
Хорошо подогнанные ортезы могут способствовать правильной осанке, поддерживать нормальное выравнивание суставов, стабилизировать суставы во время ходьбы, улучшать диапазон движений и походку, уменьшать спастичность и предотвращать деформации стопы и сколиоз.
Функциональная электрическая стимуляция или устройства для чрескожной нервной стимуляции могут облегчить симптомы.
По мере прогрессирования атаксии могут потребоваться вспомогательные приспособления, такие как трость, ходунки или инвалидное кресло, для мобильности и независимости. Стоя рама может помочь уменьшить вторичные осложнения длительного использования инвалидного кресла.
Лекарства и хирургия
Сердечные аномалии можно контролировать с помощью ингибиторов АПФ, таких как эналаприл , рамиприл , лизиноприл или трандолаприл , которые иногда используются вместе с бета-блокаторами . Пациентам с симптомами застойной сердечной недостаточности может быть назначен эплеренон или дигоксин для контроля сердечных аномалий.
Хирургическое вмешательство может исправить деформации, вызванные аномальным мышечным тонусом. Титановые винты и стержни, вставленные в позвоночник, помогают предотвратить или замедлить прогрессирование сколиоза. Операция по удлинению ахиллова сухожилия может улучшить независимость и подвижность, облегчить деформацию эквинуса . Автоматический имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор может быть имплантирован после тяжелой сердечной недостаточности.
Прогноз
Заболевание развивается по-разному у разных людей. В целом, у тех, кто диагностирован в более молодом возрасте или у тех, у кого более длительное разрастание триплетов GAA, как правило, наблюдаются более серьезные симптомы.
Застойная сердечная недостаточность и нарушение сердечного ритма являются основными причинами смерти, но люди с меньшим количеством симптомов могут дожить до 60 лет и старше.
Эпидемиология
FRDA влияет на индоевропейское население. Это редко встречается у жителей Восточной Азии, африканцев к югу от Сахары и коренных американцев. FRDA - наиболее распространенная наследственная атаксия, поражающая примерно 1 из 40 000 человек европейского происхождения. Мужчины и женщины страдают одинаково. Расчетная распространенность носительства составляет 1: 100. Исследование европейцев, проведенное в 1990–1996 годах, подсчитало, что уровень заболеваемости составлял 2,8: 100 000. Уровень распространенности FRDA в Японии составляет 1: 1 000 000.
FRDA следует той же схеме, что и гаплогруппа R1b . Гаплогруппа R1b является наиболее часто встречающейся отцовской линией в Западной Европе. FRDA и гаплогруппа R1b чаще встречаются в северной Испании, Ирландии и Франции, редко в России и Скандинавии, и следуют градиенту через центральную и восточную Европу. Население, являющееся носителем этой болезни, пережило «узкое место» во франко-кантабрийском регионе во время последнего ледникового периода.
История
Состояние названо в честь 1860 - х лет немецкого патологоанатома и невролога , Николаус Фридрейха . Фридрейх сообщил о болезни в 1863 году в Гейдельбергском университете . Дальнейшие наблюдения появились в статье 1876 года.
Франц Фанон написал свою медицинскую диссертацию по FRDA в 1951 году.
Канадское исследование 1984 года выявило 40 случаев заболевания одной общей семейной супружеской парой, прибывшей в Новую Францию в 1634 году.
FRDA была впервые связана с экспансией повтора GAA на хромосоме 9 в 1996 году.
Исследовать
Активные исследования продолжаются, чтобы найти лечение. Пациенты могут зарегистрироваться в реестре, чтобы облегчить набор участников для клинических испытаний. Глобальный регистр пациентов с атаксией Фридрейха - это единственный во всем мире реестр пациентов с атаксией Фридрейха, позволяющий охарактеризовать симптомы и установить скорость прогрессирования заболевания. Приложение Friedreich's Ataxia - единственное приложение мирового сообщества, которое позволяет проводить новые формы исследований.
По состоянию на май 2021 года исследования продолжаются по следующим направлениям.
Улучшение митохондриальной функции и снижение окислительного стресса
- Reata Pharmaceuticals разработала RTA 408 ( омавелоксолон или омав) для нацеливания на активацию транскрипционного фактора Nrf2 . Nrf2 снижается в клетках FRDA.
- PTC-743 (ранее EPI-743) разрабатывается PTC Therapeutics . PTC-743 представляет собой пара-бензохинон и нацелен на фермент NAD (P) H дегидрогеназу (хинон 1) (NQO1) для увеличения биосинтеза глутатиона .
- Retrotope продвигает RT001 . RT001 представляет собой дейтерированный синтетический гомолог этиллинолеата, незаменимой полиненасыщенной жирной кислоты омега-6, которая является одним из основных компонентов липидных мембран , особенно в митохондриях . Окислительное повреждение может быть уменьшено , если полиненасыщенные жирные кислоты в липидах были сделаны более жесткими и менее восприимчивы к окислению путем заменой водородных атомов с изотопным тяжелым водородом дейтерием .
Модуляция метаболических путей, контролируемых фратаксином
- Было показано, что диметилфумарат увеличивает уровни фратаксина в клетках FRDA, на моделях мышей и у людей. ДМФ показал увеличение экспрессии фратаксина на 85% за 3 месяца при рассеянном склерозе .
Заменители или стабилизаторы фратаксина
- Миметики ЭПО представляют собой пероральные пептидные имитации эритропоэтина . Это небольшие молекулы агонистов рецептора эритропоэтина, предназначенные для активации тканезащитного рецептора эритропоэтина.
- Этравирин , противовирусный препарат, используемый для лечения ВИЧ, был обнаружен в ходе скрининга изменения положения препарата для повышения уровня фратаксина в периферических клетках. Fratagene Therapeutics разрабатывает небольшую молекулу под названием RNF126 для ингибирования фермента, разрушающего фратаксин.
Повышение экспрессии гена фратаксина
- Ресвератрол может улучшить функцию митохондрий.
- Никотинамид (витамин B3) оказался эффективным в доклинических моделях FRDA и хорошо переносился.
- РНК основанного подход может unsilence гена FXN и увеличивает экспрессию фратаксина. Некодирующая РНК ( нкРНК ) может быть ответственна за управление локализованным эпигенетическим молчанием гена FXN.
- Было показано, что опосредованная лентивирусами доставка гена FXN увеличивает экспрессию фратаксина и предотвращает повреждение ДНК в фибробластах человека и мыши .
- CRISPR Therapeutics получила грант от исследовательского альянса Фридрейха по атаксии на исследование редактирования генов как потенциального лечения болезни в 2017 году.
Общество и культура
«Едоки тортов» - это независимый драматический фильм 2007 года, в котором Кристен Стюарт снялась в роли молодой женщины из FRDA.
«Атаксианец» - это документальный фильм, в котором рассказывается история Кайла Брайанта , спортсмена из FRDA, который завершил велогонку на длинные дистанции на адаптивном «трайке», чтобы собрать деньги на исследования.
Дина Хоберт выступила на съезде Демократической партии 2016 года о поддержке американцев с ограниченными возможностями.
Герайнт Уильямс у спортсмена, пострадавшего от FRDA, который известен тем, что взбирался на гору Килиманджаро в адаптивной инвалидной коляске.
Шобхика Калра - активистка FRDA, которая помогла построить более 1000 пандусов для инвалидных колясок в Объединенных Арабских Эмиратах в 2018 году, чтобы попытаться сделать Дубай полностью приспособленным для инвалидных колясок к 2020 году.
использованная литература
внешние ссылки
Классификация | |
---|---|
Внешние ресурсы |