Рецептор ГАМК А -GABAA receptor

Структура рецептора GABAA (α1β1γ2S: PDB : 6DW1 ). Вверху: вид сбоку рецептора GABAA, встроенного в клеточную мембрану . Внизу: вид рецептора с внеклеточной поверхности мембраны. Субъединицы помечены в соответствии с номенклатурой GABAA и указаны приблизительные местоположения сайтов связывания GABA и бензодиазепина (BZ) (между α- и β-субъединицами и между α- и γ-субъединицами соответственно).
Схематическая структура рецептора ГАМК А. Слева : ГАМК - мономерная субъединица, встроенная в липидный бислой (желтые линии соединены с синими сферами). Четыре трансмембранные α-спирали (1–4) изображены в виде цилиндров. Дисульфидная связь в N-концевом внеклеточном домене, которая характерна для семейства рецепторов cys-петли (которое включает рецептор ГАМК A ), изображена желтой линией. Справа : пять субъединиц, симметрично расположенных относительно центральной поры проводимости хлорид-аниона. Внеклеточные петли не показаны для ясности.

ГАМК рецептора ( ГАМК R ) представляет собой ионотропический рецептора и лиганд-ионный канал . Его эндогенным лигандом является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), главный тормозной нейромедиатор в центральной нервной системе . При открытии рецептор ГАМК А избирательно проницаем для ионов хлора (Cl - ) и, в меньшей степени, для ионов бикарбоната (HCO 3 - ). В зависимости от мембранного потенциала и разницы концентраций ионов это может привести к ионным потокам через пору. Например, в физиологических условиях Cl - будет течь внутрь клетки, если мембранный потенциал выше, чем равновесный потенциал (также известный как потенциал обращения) для ионов хлора, если рецептор активирован. Это вызывает ингибирующий эффект на нейротрансмиссию , уменьшая шанс успешного потенциала действия, возникающего в постсинаптической клетке. Потенциал реверсии GABA A- опосредованного ингибирующего постсинаптического потенциала (IPSP) в нормальном растворе составляет -70 мВ, в отличие от GABA B IPSP (-100 мВ).

Активный сайт ГАМК А рецептор представляет собой сайт связывания ГАМК и несколько препаратов , таких как Мусцимол , габоксодола и бикукуллина . Белок также содержит ряд различных аллостерических сайтов связывания, которые косвенно модулируют активность рецептора. Эти аллостерические участки являются мишенями для различных других лекарств, включая бензодиазепины , небензодиазепины , нейроактивные стероиды , барбитураты , алкоголь (этанол), ингаляционные анестетики , кавалактоны и пикротоксин , среди прочего.

Рецепторы ГАМК А встречаются у всех организмов, имеющих нервную систему. В ограниченной степени рецепторы можно найти в ненейрональных тканях. Из-за их широкого распространения в нервной системе млекопитающих они играют роль практически во всех функциях мозга.

Мишень для бензодиазепинов

Ионотропический ГАМК белка рецепторного комплекс также является молекулярной мишень из бензодиазепинового класса препаратов транквилизатора. Бензодиазепины не связываются с тем же участком рецептора в белковом комплексе, что и эндогенный лиганд ГАМК (чей сайт связывания расположен между α- и β-субъединицами), но связываются с отдельными сайтами связывания бензодиазепина, расположенными на границе раздела между α- и γ -субъединицы α- и γ-субъединицы, содержащие рецепторы ГАМК А. В то время как большинство рецепторов ГАМК A (содержащие α1-, α2-, α3- или α5-субъединицы) чувствительны к бензодиазепинам, существует меньшая часть рецепторов ГАМК A (содержащих α4- или α6-субъединицы), которые нечувствительны к классическим рецепторам. 1,4-бензодиазепины, но вместо этого они чувствительны к другим классам ГАМКергических препаратов, таким как нейростероиды и алкоголь. Кроме того, существуют периферические бензодиазепиновые рецепторы, которые не связаны с рецепторами ГАМК А. В результате IUPHAR рекомендовал больше не использовать термины « рецептор BZ », « рецептор GABA / BZ » и « рецептор омега » и заменить термин « рецептор бензодиазепина » на « сайт бензодиазепина ».

Чтобы рецепторы ГАМК А были чувствительны к действию бензодиазепинов, они должны содержать субъединицу α и γ, между которыми бензодиазепин связывается. После связывания, бензодиазепин блокирует ГАМК А рецептор в конформации , где нейромедиатором ГАМК имеет гораздо более высокое сродство к ГАМК А рецептор, увеличивая частоту открытия ассоциированного канала хлорид - иона и hyperpolarising мембрану. Это усиливает ингибирующий эффект доступной ГАМК, что приводит к седативным и анксиолитическим эффектам.

Различные бензодиазепины имеют разное сродство к рецепторам ГАМК А, состоящим из разного набора субъединиц, и это означает, что их фармакологический профиль зависит от селективности подтипа. Например, лиганды бензодиазепиновых рецепторов с высокой активностью в отношении α1 и / или α5, как правило, в большей степени связаны с седативным эффектом , атаксией и амнезией , тогда как лиганды с более высокой активностью в отношении рецепторов ГАМК A, содержащих субъединицы α2 и / или α3, обычно обладают большей анксиолитической активностью. Противосудорожные эффекты могут быть вызваны агонистами, действующими на любой из подтипов ГАМК А , но текущие исследования в этой области сосредоточены в основном на производстве α 2 -селективных агонистов в качестве противосудорожных средств, которые лишены побочных эффектов старых препаратов, таких как седативный эффект и амнезия.

Сайт связывания бензодиазепинов отличается от сайта связывания барбитуратов и ГАМК на рецепторе ГАМК A , а также оказывает различное влияние на связывание, при этом бензодиазепины увеличивают частоту открытия хлоридного канала, в то время как барбитураты увеличивают продолжительность открытия хлоридного канала. когда ГАМК связан. Поскольку это отдельные модулирующие эффекты, они могут иметь место одновременно, поэтому комбинация бензодиазепинов с барбитуратами имеет сильный синергетический эффект и может быть опасным, если дозировка строго не контролируется.

Также обратите внимание, что некоторые агонисты GABA A , такие как мусцимол и габоксадол, действительно связываются с тем же участком рецепторного комплекса GABA A, что и сама GABA, и, следовательно, вызывают эффекты, которые аналогичны, но не идентичны эффектам положительных аллостерических модуляторов, таких как бензодиазепины.

Структура и функции

Схематическая диаграмма белка рецептора ГАМК A ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)), которая иллюстрирует пять объединенных субъединиц, которые образуют белок, поры ионного канала хлорида (Cl - ), два активных сайта связывания ГАМК на интерфейсы α1 и β2, а также аллостерический сайт связывания бензодиазепина (BZD)

Структурное понимание рецептора ГАМК A было первоначально основано на моделях гомологии, полученных с использованием кристаллических структур гомологичных белков, таких как ацетилхолинсвязывающий белок (AChBP) и никотиновые рецепторы ацетилхолина (nACh) в качестве матриц. Столь разыскиваемая структура рецептора GABA A была наконец решена с раскрытием кристаллической структуры человеческого β3 гомопентамерного рецептора GABA A. Несмотря на то, что это было серьезное развитие, большинство рецепторов ГАМК А являются гетеромерными, и их структура не дает никаких подробностей о сайте связывания бензодиазепина. Это было окончательно выяснено в 2018 году благодаря публикации крио-ЭМ-структуры высокого разрешения рецептора α1β1γ2S крысы и рецептора α1β2γ2 человека, связанных с ГАМК и нейтральным бензодиазепиновым флумазенилом.

Рецепторы ГАМК А представляют собой пентамерные трансмембранные рецепторы, которые состоят из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной поры . Каждая субъединица включает четыре трансмембранных домена с N- и C-концом, расположенными вне клетки. Рецептор находится в мембране ее нейрона , обычно локализованной в синапсе , постсинаптически. Однако некоторые изоформы могут быть обнаружены вне синапсов. Когда везикулы ГАМК высвобождаются пресинаптически и активируют рецепторы ГАМК в синапсе, это называется фазовым ингибированием. Однако ГАМК, выходящая из синаптической щели, может активировать рецепторы на пресинаптических окончаниях или в соседних синапсах на том же или соседних нейронах (явление, называемое `` перетекание '') в дополнение к постоянным низким концентрациям ГАМК во внеклеточном пространстве, что приводит к стойкой активации. рецепторов ГАМК А, известных как тоническое ингибирование.

Лиганд ГАМК является эндогенным соединением , которое вызывает этот рецептор , чтобы открыть; после связывания с ГАМК белковый рецептор изменяет конформацию внутри мембраны, открывая поры, чтобы позволить хлорид- анионам (Cl - ) и, в меньшей степени, ионам бикарбоната (HCO 3 - ) проходить вниз свой электрохимический градиент . Сайт связывания с ГАМК находится примерно на 80 Å от самой узкой части ионного канала. Недавние компьютерные исследования предложили аллостерический механизм, посредством которого связывание ГАМК приводит к открытию ионного канала. Так как обратный потенциал для хлорида в большинстве зрелых нейронов близка или более отрицательным , чем покоя мембранного потенциала , активация ГАМК А рецепторов имеет тенденцию к стабилизации или hyperpolarise потенциал покоя, и может сделать его более трудным для возбуждающих нейротрансмиттеров , чтобы деполяризации нейрона и генерировать потенциал действия . Таким образом, общий эффект обычно ингибирующий, снижающий активность нейрона, хотя в незрелых нейронах на раннем этапе развития наблюдались деполяризующие токи в ответ на ГАМК. Этот эффект во время развития обусловлен измененным градиентом Cl -, при котором анионы покидают клетки через рецепторы ГАМК А , поскольку их внутриклеточная концентрация хлора выше, чем внеклеточная. Предполагается, что разница во внеклеточной концентрации аниона хлора связана с более высокой активностью переносчиков хлоридов, таких как NKCC1 , переносящих хлорид в клетки, которые присутствуют на ранней стадии развития, тогда как, например, KCC2 переносит хлорид из клеток и является доминирующим фактором. в установлении градиента хлоридов на более поздних этапах разработки. Эти события деполяризации оказались ключевыми в развитии нейронов. В зрелом нейроне канал ГАМК- А открывается быстро и, таким образом, способствует ранней части тормозящего постсинаптического потенциала (IPSP). Эндогенным лигандом, который связывается с бензодиазепиновым участком, является инозин .

Подразделения

ГАКА А рецепторы являются членами большого пентамерного лиганда закрытого типа ионного канала (ранее именуемым « Cys -loop» рецепторов) супер-семейство эволюционно родственными и структурно подобных лигандами ионных каналов , что также включает в себя никотиновые рецепторы ацетилхолина , глицин рецепторов , и 5НТ 3 рецепторов . Существует множество изоформ субъединиц рецептора ГАМК А , которые определяют агонистическое сродство рецептора, шанс раскрытия, проводимость и другие свойства.

У человека это следующие единицы:

Имеется три единицы ρ ( GABRR1 , GABRR2 , GABRR3 ); однако они не объединяются с классическими единицами ГАМК A, перечисленными выше, а скорее гомоолигомеризуются с образованием рецепторов ГАМК A (ранее классифицированных как рецепторы GABA C, но теперь эта номенклатура устарела).

Комбинаторные массивы

Учитывая большое количество рецепторов ГАМК А , возможно большое разнообразие конечных подтипов пентамерных рецепторов. Методы обеспечения клеточного лабораторного доступа к большему количеству возможных комбинаций субъединиц рецептора ГАМК А позволяют выявить отдельно вклад конкретных подтипов рецепторов и их физиологические и патофизиологические функции и роль в ЦНС и при заболевании.

Распределение

Рецепторы ГАМК А ответственны за большую часть физиологической активности ГАМК в центральной нервной системе, и подтипы рецепторов значительно различаются. Состав субъединиц может широко варьироваться в зависимости от региона, а подтипы могут быть связаны с конкретными функциями. Минимальным требованием для создания ионного канала, управляемого ГАМК, является включение субъединицы α и β. Наиболее распространенный рецептор ГАМК A представляет собой пентамер, состоящий из двух α, двух β и γ (α 2 β 2 γ). В нейронах сами по себе, тип ГАМК А субъединиц рецептора и их плотностей могут изменяться между клеточными телами и дендритами . Рецепторы ГАМК А также можно найти в других тканях, включая клетки Лейдига , плаценту , иммунные клетки , печень , пластинки роста костей и некоторые другие эндокринные ткани . Экспрессия субъединиц варьируется в «нормальной» ткани и злокачественных новообразованиях , поскольку рецепторы ГАМК А могут влиять на пролиферацию клеток .

Распределение типов рецепторов
Изоформа Синаптический / Экстрасинаптический Анатомическое расположение
α1β3γ2S Оба Широко распространенный
α2β3γ2S Оба Широко распространенный
α3β3γ2S Оба Ретикулярное таламическое ядро
α4β3γ2S Оба Таламические ретрансляционные клетки
α5β3γ2S Оба Пирамидные клетки гиппокампа
α6β3γ2S Оба Гранулярные клетки мозжечка
α1β2γ2S Оба Широко распространен, наиболее многочислен
α4β3δ Внесинаптический Таламические ретрансляционные клетки
α6β3δ Внесинаптический Гранулярные клетки мозжечка
α1β2 Внесинаптический Широко распространенный
α1β3 Внесинаптический Таламус, гипоталамус
α1β2δ Внесинаптический Гиппокамп
α4β2δ Внесинаптический Гиппокамп
α3β3θ Внесинаптический Гипоталамус
α3β3ε Внесинаптический Гипоталамус

Лиганды

Рецептор ГАМК А и где связываются различные лиганды.

Было обнаружено, что ряд лигандов связывается с различными участками рецепторного комплекса ГАМК А и модулирует его помимо самой ГАМК. Лиганд может обладать одним или несколькими свойствами следующих типов. К сожалению, в литературе эти типы часто не различаются должным образом.

Типы

  • Ортостерические агонисты и антагонисты : связываются с основным рецепторным сайтом (сайтом, где обычно связывается ГАМК, также называемым «активным» или «ортостерическим» сайтом). Агонисты активируют рецептор, что приводит к увеличению проводимости Cl - . Антагонисты, хотя и не действуют сами по себе, конкурируют с ГАМК за связывание и тем самым ингибируют ее действие, что приводит к снижению проводимости Cl - .
  • Аллостерические модуляторы первого порядка : связываются с аллостерическими сайтами рецепторного комплекса и влияют на него либо положительным (PAM), либо отрицательным (NAM), либо нейтральным / молчащим (SAM) образом, вызывая повышение или снижение эффективности основного сайта и, следовательно, косвенное увеличение или уменьшение Cl - проводимости. SAM не влияют на проводимость, но занимают место связывания.
  • Модуляторы второго порядка : связываются с аллостерическим сайтом рецепторного комплекса и модулируют эффект модуляторов первого порядка.
  • Блокаторы открытых каналов : продлевают занятость рецептора лиганда, кинетику активации и поток ионов Cl в зависимости от конфигурации субъединиц и состояния сенсибилизации.
  • Неконкурентные блокаторы каналов : связываются с центральной порой рецепторного комплекса или рядом с ней и напрямую блокируют проводимость Cl - через ионный канал.

Примеры

Эффекты

Лиганды, которые способствуют активации рецепторов, обычно обладают анксиолитическими , противосудорожными , амнестическими , седативными , снотворными , эйфориантными и миорелаксирующими свойствами. Некоторые, такие как мусцимол и z-препараты, также могут быть галлюциногенными . Лиганды, снижающие активацию рецепторов, обычно имеют противоположные эффекты, включая анксиогенез и судороги . Некоторые из селективных подтипов негативных аллостерических модуляторов, таких как α 5 IA , исследуются на предмет их ноотропных эффектов, а также способов лечения нежелательных побочных эффектов других ГАМКергических препаратов.

Новые препараты

Полезным свойством многих аллостерических модуляторов бензодиазепиновых сайтов является то, что они могут проявлять избирательное связывание с определенными подмножествами рецепторов, содержащих определенные субъединицы. Это позволяет определить , какие ГАМК рецептора субъединица комбинации , которые широко распространены в определенных районах головного мозга и обеспечивает подсказку о том , какие комбинации субъединиц могут быть ответственны за поведенческие эффекты лекарственных средств , действующих на ГАМК А рецепторов. Эти селективные лиганды могут иметь фармакологические преимущества, поскольку они позволяют отделить желаемые терапевтические эффекты от нежелательных побочных эффектов. Несколько селективных лигандов подтипа пока вошли в клиническое использование, за исключением золпидема, который достаточно селективен в отношении α 1 , но в разработке находятся еще несколько более селективных соединений, таких как α 3 -селективный лекарственный препарат адипиплон . Существует множество примеров соединений, отобранных по подтипу, которые широко используются в научных исследованиях, в том числе:

  • CL-218,872 ( высокоселективный агонист α 1 )
  • бретазенил (частичный агонист подтипа)
  • имидазенил и L-838,417 (оба частичные агонисты в некоторых подтипах, но слабые антагонисты в других)
  • QH-ii-066 (полный агонист, высокоселективный к подтипу α 5 )
  • α 5 IA (селективный обратный агонист для подтипа α 5 )
  • SL-651,498 (полный агонист α 2 и α 3 подтипов и частичный агонист α 1 и α 5
  • 3-ацил-4-хинолоны: селективны для α 1 по α 3

Парадоксальные реакции

Есть несколько указаний на то, что парадоксальные реакции , например, на бензодиазепины, барбитураты, ингаляционные анестетики , пропофол , нейростероиды и алкоголь , связаны со структурными отклонениями рецепторов ГАМК А. Комбинация пяти субъединиц рецептора (см. Изображения выше) может быть изменена таким образом, что, например, реакция рецептора на ГАМК остается неизменной, но реакция на одно из названных веществ резко отличается от нормальной.

По оценкам, около 2–3% населения в целом могут страдать от серьезных эмоциональных расстройств из-за таких отклонений рецепторов, причем до 20% страдают от умеренных расстройств такого рода. Обычно предполагается, что изменения рецепторов, по крайней мере частично, вызваны генетическими, а также эпигенетическими отклонениями. Есть признаки того, что последнее может быть вызвано, среди прочего, социальным стрессом или профессиональным выгоранием .

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки