ГАБРА2 - GABRA2
Гамма-аминомасляная кислота субъединица рецептора альфа-2 представляет собой белка в организме человека , который кодируется GABRA2 геном .
GABRA2 представляет собой альфа-субъединицу, которая является частью рецепторов GABA-A , которые являются лиганд-управляемыми хлоридными каналами и активируются основным тормозным нейромедиатором в головном мозге млекопитающих, GABA . Хлоридная проводимость этих каналов может регулироваться такими агентами, как бензодиазепины (психоактивные препараты), которые связываются с рецептором ГАМК-А .
Рецепторы ГАМК-А состоят из двух субъединиц альфа, двух бета и одной гамма. У них идентифицировано по крайней мере 16 различных субъединиц, включая GABRA2. Этот рецептор находится в основном в определенных областях мозга, таких как гиппокамп.
Изоформы субъединиц обнаруживаются в различных частях мозга на протяжении всего роста. Комбинация субъединиц оказывает большое влияние на фармакологические и биофизические характеристики. Было обнаружено, что GABRA2 опосредует анксиолитическую активность, которая играет ключевую роль в эмоциональном и поведенческом контроле. Было обнаружено, что большинство модификаций GABRA2 связаны с алкоголизмом и поведением подростков.
Структура
GABRA2 - одна из 16 различных альфа-субъединиц, обнаруженных для рецептора GABA. ГАМК-А имеет пентаметрическую форму с двумя альфа, двумя бета и одной гамма-субъединицами. Различные изоформы субъединиц, присутствующие в структуре рецептора ГАМК-А, влияют на его функцию. GABRA2 чаще всего рассматривается как часть наиболее распространенной экспрессии α2β3γ2, которая наблюдается в 13% всех рецепторов GABA-A. Субъединица, GABRA2, находится в основном в гиппокампе и / или переднем мозге . Он больше ограничен областями мозга по сравнению с другими альфа-субъединицами, обнаруженными в рецепторах ГАМК-А. Он присутствует в 35% всех рецепторов GABA-A, являясь четвертой по численности субъединицей после GABRA1 и различных бета-субъединиц. Как и все субъединицы, он состоит из структурно различных белков. Присутствие этой субъединицы вызывает более легкое связывание бензодиазепина, который относится к категории психоактивных препаратов .
Функция
GABRA2 опосредует нейронную активность, необходимую для обработки информации в межнейронах. GABRA2 участвует в транспортировке ионов Cl - в мембрану, поскольку является частью рецептора GABA-A . Приток Cl - вызывает гиперполяризацию мембраны, приводящую к тормозящим действиям.
GABRA2 увеличивает риск беспокойства, что делает его мишенью для лечения поведенческих расстройств . Некоторые примеры поведенческих расстройств включают беспокойство, алкогольную зависимость и употребление наркотиков. GABRA2 является сайтом связывания бензодиазепинов. Бензодиазепины - психоактивные препараты, снижающие тревожность. Бензодиазепины связываются с GABRA2, вызывая открытие хлоридных каналов, что приводит к гиперполяризации мембраны. Другие анксиолитические препараты, такие как диазепам, нацелены на эту альфа-субъединицу в ГАМК-А, чтобы вызвать ингибирующие эффекты.
GABRA2 ассоциируется с поведением вознаграждения, когда активирует островок . Островок - это часть коры головного мозга, отвечающая за эмоции. Роль GABRA2 в поведении, связанном с вознаграждением, объясняет более высокий риск алкогольной зависимости и поведения, связанного с употреблением наркотиков.
Клиническая значимость
Поскольку ГАБРА 2 опосредует анксиолитическую активность, она является ключевым рецептором эмоционального контроля. Несколько стадий развития GABRA2 показали влияние на поведение, такое как алкогольная зависимость взрослых и поведение подростков.
Алкоголизм
Поскольку субъединица GABRA 2 опосредует анксиолитическую активность, длительное употребление или отмена этанола может вызвать изменения зависимости в рецепторе GABA-A.
Когда алкоголь присутствует в головном мозге, он влияет на два типа рецепторов: ГАМК-А, ингибирующие рецепторы, и глутамат , возбуждающие рецепторы. В рецепторах ГАМК спиртовые субстраты связываются аллостерически, что позволяет рецепторам ГАМК увеличивать свою ингибирующую активность. Помимо придания рецепторам ГАМК дополнительного ингибирующего воздействия, спиртовые субстраты связываются с рецепторами глутамата, что блокирует его возбуждающую активность. Воздействие алкоголя на оба этих метаболических пути мешает мозгу создавать воспоминания, принимать хорошо продуманные решения и контролировать импульсы после длительного употребления.
Совместное исследование генетики алкоголизма (COGA) выявило зависимость от алкоголя на хромосоме 4p, где генотипирование по SNP , измерение генетической изменчивости, обнаружило связь GABRA2 с алкоголизмом у европейских и африканских предков. Большинство этих результатов было тесно связано с ранним употреблением алкоголя и наркотической зависимостью. Помимо этих результатов, исследователи COGA определили GABRA2, связанный с импульсивностью, и обнаружили другие фенотипы, на которые влияет алкоголь, такие как EEG- β.
Подростковое поведение
Международное общество поведенческой и нейрогенетики провело обзор исследований, которые обнаружили связь между β1-субъединицами в рецепторах ГАМК-А и возбудимостью в области мозга, связанной с поведением, чувствительным к вознаграждению. Связь между этими двумя вариантами предполагает, что неадекватные варианты GABRA2 могут вызывать развитие психических расстройств, таких как зависимость. Аддиктивное поведение можно рассматривать как агрессивное и вызывающее, но большая часть этого поведения может быть вызвана как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды.
Гены GABRA2 связаны с различными поведенческими чертами, такими как отсутствие контроля над импульсами. По крайней мере, 11 однонуклеотидных полиморфизмов или SNP в гене GARBRA2 коррелировали с импульсивностью, а четыре из них также были обнаружены при алкоголизме. В островке островка и прилежащем ядре наблюдалась повышенная активация нейронов . У животных, таких как крысы, была обнаружена связь между повышенным потреблением алкоголя и повышенной импульсивностью у тех, кто подвергался стрессу на раннем этапе жизни. Эту импульсивность можно обратить вспять фармакологическим воздействием на рецепторы GABA-A, содержащие GABRA2, в определенных неврологических областях.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Энгин Э., Лю Дж., Рудольф У. (ноябрь 2012 г.). «α2-содержащие рецепторы ГАМК (А): мишень для разработки новых стратегий лечения расстройств ЦНС» . Фармакология и терапия . 136 (2): 142–152. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2012.08.006 . PMC 3478960 . PMID 22921455 .
- Мэтьюз А.Г., Хоффман Е.К., Зезза Н., Стиффлер С., Хилл С.Ю. (сентябрь 2007 г.). «Роль полиморфизма GABRA2 в множественных семьях алкогольной зависимости с минимальной коморбидностью: внутрисемейные ассоциации и анализ сцепления» . Журнал исследований алкоголя и наркотиков . 68 (5): 625–633. DOI : 10,15288 / jsad.2007.68.625 . PMC 3285563 . PMID 17690794 .
- Drgon T, D'Addario C, Uhl GR (декабрь 2006 г.). «Неравновесие сцепления, гаплотип и ассоциативные исследования кластера генов рецептора ГАМК хромосомы 4: варианты генов-кандидатов для зависимостей» . Американский журнал медицинской генетики. Часть B, Психоневрологическая генетика . 141B (8): 854–860. DOI : 10.1002 / ajmg.b.30349 . PMC 3922197 . PMID 16894595 .
- Agrawal A, Edenberg HJ, Foroud T., Bierut LJ, Dunne G, Hinrichs AL, Nurnberger JI, Crowe R, Kuperman S, Schuckit MA, Begleiter H, Porjesz B., Dick DM (сентябрь 2006 г.). «Связь GABRA2 с наркотической зависимостью в совместном исследовании генетики образца алкоголизма». Поведенческая генетика . 36 (5): 640–650. DOI : 10.1007 / s10519-006-9069-4 . PMID 16622805 . S2CID 7491312 .
- Dick DM, Bierut L, Hinrichs A, Fox L, Bucholz KK, Kramer J, Kuperman S, Hesselbrock V, Schuckit M, Almasy L, Tischfield J, Porjesz B, Begleiter H, Nurnberger J, Xuei X, Edenberg HJ, Foroud T. (Июль 2006 г.). «Роль GABRA2 в риске расстройства поведения, алкогольной и наркотической зависимости на разных стадиях развития». Поведенческая генетика . 36 (4): 577–590. DOI : 10.1007 / s10519-005-9041-8 . PMID 16557364 . S2CID 15513277 .
- Тиан Х., Чен Х. Дж., Кросс TH, Эденберг Х. Дж. (Июнь 2005 г.). «Альтернативный сплайсинг и использование промотора в гене GABRA2 человека». Исследование мозга. Молекулярное исследование мозга . 137 (1–2): 174–183. DOI : 10.1016 / j.molbrainres.2005.03.001 . PMID 15950776 .
- Chou KC (апрель 2004 г.). «Моделирование внеклеточных доменов рецепторов ГАМК-А: подтипы 1, 2, 3 и 5». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 316 (3): 636–642. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.02.098 . PMID 15033447 .
- Эденберг Х.Дж., Дик Д.М., Сюэй Х, Тиан Х., Алмаси Л., Бауэр Л.О., Кроу Р.Р., Боат А, Хессельброк В., Джонс К., Квон Дж., Ли Т.К., Нюрнбергер Д.И., О'Коннор С.Дж., Райх Т., Райс Дж., Schuckit MA, Porjesz B, Foroud T, Begleiter H (апрель 2004 г.). «Вариации GABRA2, кодирующей альфа-2-субъединицу рецептора GABA (A), связаны с алкогольной зависимостью и колебаниями мозга» . Американский журнал генетики человека . 74 (4): 705–714. DOI : 10.1086 / 383283 . PMC 1181946 . PMID 15024690 .
- Боннерт Т.П., МакКернан Р.М., Фаррар С., Ле Бурделлес Б., Небеса Р.П., Смит Д.В., Хьюсон Л., Ригби М.Р., Сиринатсинджи Д.Д., Браун Н., Ваффорд К.А., Уайтинг П.Дж. (август 1999 г.). «тета, новая субъединица рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (17): 9891–9896. Bibcode : 1999PNAS ... 96.9891B . DOI : 10.1073 / pnas.96.17.9891 . PMC 22306 . PMID 10449790 .
- Russek SJ (февраль 1999 г.). «Эволюция разнообразия рецепторов ГАМК (А) в геноме человека». Джин . 227 (2): 213–222. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (98) 00594-0 . PMID 10023064 .
- Hadingham KL, Wingrove P, Le Bourdelles B, Palmer KJ, Ragan CI, Whiting PJ (июнь 1993 г.). «Клонирование последовательностей кДНК, кодирующих субъединицы человеческого альфа-2- и альфа-3-гамма-аминомасляной кислотыA, и характеристика бензодиазепиновой фармакологии рекомбинантных альфа-1-, альфа-2-, альфа-3- и альфа-5-содержащих рецепторов человеческой гамма-аминомасляной кислотыA» . Молекулярная фармакология . 43 (6): 970–975. PMID 8391122 .
- Тёгель М., Мосье Б., Фукс К., Сигхарт В. (апрель 1994 г.). «Рецепторы гамма-аминомасляной кислотыA, демонстрирующие ассоциацию гамма-3-субъединиц с бета 2/3 и различными альфа-субъединицами, проявляют уникальные фармакологические свойства» . Журнал биологической химии . 269 (17): 12993–12998. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 99974-6 . PMID 8175718 .
внешние ссылки
- GABRA2 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .