Полиморфизм гена - Gene polymorphism
Ген называется полиморфным , если более чем один аллель занимает этот ген в локус в популяции. В дополнение к наличию более чем одного аллеля в определенном локусе, каждый аллель также должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%, чтобы обычно считаться полиморфным.
Полиморфизм генов может встречаться в любой области генома. Большинство полиморфизмов молчащие, то есть они не изменяют функцию или экспрессию гена. Видны некоторые полиморфизмы. Например, у собак локус E может иметь любой из пяти различных аллелей, известных как E, E m , E g , E h и e. Различные комбинации этих аллелей способствуют пигментации и рисунку шерсти собак.
Полиморфный вариант гена может приводить к аномальной экспрессии или к продукции аномальной формы белка; эта аномалия может вызывать или быть связана с заболеванием. Например, полиморфный вариант гена, кодирующего фермент CYP4A11 , в котором тимидин заменяет цитозин в положении нуклеотида 8590 гена, кодирует белок CYP4A11, который заменяет фенилаланин серином в положении 434 аминокислоты белка. метаболизирует арахидоновую кислоту до эйкозаноида , регулирующего кровяное давление , 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты . Исследование показало, что люди, несущие этот вариант в одном или обоих генах CYP4A11, имеют повышенную частоту гипертонии , ишемического инсульта и ишемической болезни сердца .
В частности, гены, кодирующие главный комплекс гистосовместимости (MHC), на самом деле являются наиболее известными полиморфными генами. Молекулы MHC участвуют в иммунной системе и взаимодействуют с Т-клетками . Существует более 800 различных аллелей генов MHC класса I и II человека, и было подсчитано, что существует 200 вариантов только в локусах HLA-B HLA-DRB1.
Некоторый полиморфизм может поддерживаться балансирующим отбором .
Различия между полиморфизмом гена и мутацией
Иногда используется практическое правило для классификации генетических вариантов, встречающихся ниже 1% частоты аллелей, как мутаций, а не полиморфизмов. Однако, поскольку полиморфизмы могут возникать при низкой частоте аллелей, это ненадежный способ отличить новые мутации от полиморфизмов.
Идентификация
Полиморфизмы можно идентифицировать в лаборатории, используя множество методов. Многие методы используют ПЦР для амплификации последовательности гена. После амплификации полиморфизмы и мутации в последовательности могут быть обнаружены с помощью секвенирования ДНК либо непосредственно, либо после скрининга вариаций с помощью такого метода, как анализ полиморфизма конформации одной цепи .
Типы
Полиморфизмом может быть любое различие последовательностей. Примеры включают:
- Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) - это однонуклеотидные изменения, которые происходят в геноме в определенном месте. Однонуклеотидный полиморфизм - наиболее распространенная форма генетической изменчивости .
- Мелкомасштабные вставки / делеции (Indels) состоят из вставок или делеций оснований в ДНК.
- Полиморфные повторяющиеся элементы. Активные мобильные элементы также могут вызывать полиморфизм, вставляя себя в новые места. Например, повторяющиеся элементы семейств Alu и LINE1 вызывают полиморфизмы в геноме человека.
- Микросателлиты представляют собой повторы 1-6 пар оснований последовательности ДНК. Микросателлиты обычно используются в качестве молекулярных маркеров, особенно для определения взаимосвязи между аллелями.
Клиническое значение
Рак легких
Полиморфизмы были обнаружены во множестве экзонов XPD. XPD относится к « группе D xeroderma pigmentosum » и участвует в механизме репарации ДНК, используемом во время репликации ДНК . XPD работает, разрезая и удаляя сегменты ДНК, которые были повреждены из-за таких вещей, как курение сигарет и вдыхание других канцерогенов из окружающей среды . Asp312Asn и Lys751Gln - два общих полиморфизма XPD, которые приводят к изменению одной аминокислоты. Эта вариация в аллелях Asn и Gln была связана с индивидуумами, имеющими пониженную эффективность репарации ДНК. Было проведено несколько исследований, чтобы выяснить, связана ли эта уменьшенная способность восстанавливать ДНК с повышенным риском рака легких. В этих исследованиях изучали ген XPD у пациентов с раком легких разного возраста, пола, расы и возраста стаи . Исследования дали смешанные результаты: от заключения, что люди, гомозиготные по аллелю Asn или гомозиготные по аллелю Gln, имели повышенный риск развития рака легких, до обнаружения отсутствия статистической значимости между курильщиками, имеющими либо аллельный полиморфизм, либо их предрасположенностью к раку легких. Продолжаются исследования для определения взаимосвязи между полиморфизмом XPD и риском рака легких.
Астма
Астма - это воспалительное заболевание легких, и было идентифицировано более 100 локусов, способствующих развитию и тяжести этого состояния. Используя традиционный анализ сцепления, эти коррелированные с астмой гены удалось идентифицировать в небольших количествах с помощью полногеномных ассоциативных исследований (GWAS). Был проведен ряд исследований различных полиморфизмов генов, связанных с астмой, и того, как эти полиморфизмы взаимодействуют с окружающей средой носителя. Одним из примеров является ген CD14, который, как известно, имеет полиморфизм, связанный с повышенным количеством белка CD14, а также сниженным уровнем IgE в сыворотке. Было проведено исследование с участием 624 детей, изучающих уровень их IgE в сыворотке крови, поскольку он связан с полиморфизмом CD14. Исследование показало, что уровни IgE в сыворотке крови у детей с аллелем C в гене CD14 / -260 различались в зависимости от типа аллергенов, которым они регулярно подвергались. У детей, которые регулярно контактировали с домашними животными, уровень IgE в сыворотке был выше, в то время как у детей, которые регулярно контактировали с животными, уровень IgE в сыворотке был ниже. Продолжение исследований взаимодействия генов с окружающей средой может привести к разработке более специализированных планов лечения, основанных на окружении человека.