Геномный импринтинг - Genomic imprinting

Геномную импринтинг является эпигенетическим явлением , которое вызывает гены должны быть выражены в родитель-о-происхождениях-специфическим образом. Однако гены также могут быть частично отпечатаны. Частичный импринтинг происходит, когда аллели от обоих родителей выражаются по-разному, а не полная экспрессия и полное подавление аллеля одного из родителей. Формы геномного импринтинга были продемонстрированы у грибов, растений и животных. По состоянию на 2014 год известно около 150 импринтированных генов у мышей и примерно половина - у людей. В 2019 году было зарегистрировано 260 импринтированных генов у мышей и 228 - у людей.

Геномный импринтинг - это процесс наследования, независимый от классического менделевского наследования . Это эпигенетический процесс , который включает метилирование ДНК и гистоны метилирование без изменения генетической последовательности. Эти эпигенетические метки устанавливаются («отпечатываются») в зародышевой линии (сперматозоидах или яйцеклетках) родителей и поддерживаются посредством делений митотических клеток в соматических клетках организма.

Соответствующий импринтинг определенных генов важен для нормального развития. Человека заболевания , связанные с геномный импринтинг включают Angelman синдром , синдром Прадера-Вилли и мужского бесплодия .

Обзор

У диплоидных организмов (например, людей) соматические клетки обладают двумя копиями генома , одна унаследована от отца, а другая - от матери. Таким образом, каждый аутосомный ген представлен двумя копиями, или аллелями, по одной копии, унаследованной от каждого родителя при оплодотворении . Выраженный аллель зависит от его родительского происхождения. Например, ген, кодирующий инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF2 / Igf2), экспрессируется только из аллеля, унаследованного от отца. Хотя на импринтинг приходится небольшая часть генов млекопитающих, они играют важную роль в эмбриогенезе, особенно в формировании висцеральных структур и нервной системы.

Термин «импринтинг» впервые был использован для описания событий у насекомого Pseudococcus nipae . У псевдококцидов ( мучнистых червецов ) ( Hemiptera , Coccoidea ) и самец, и самка развиваются из оплодотворенной яйцеклетки. У женщин все хромосомы остаются эухроматическими и функциональными. У эмбрионов, которым суждено стать самцами, один гаплоидный набор хромосом становится гетерохроматинизированным после шестого деления дробления и остается таковым в большинстве тканей; мужчины, таким образом, функционально гаплоидны.

Запечатленные гены у млекопитающих

То, что импринтинг может быть признаком развития млекопитающих, было предложено в экспериментах по селекции мышей, несущих реципрокные хромосомные транслокации . Эксперименты по трансплантации ядра зиготам мышей в начале 1980-х подтвердили, что нормальное развитие требует участия как материнского, так и отцовского генома. Подавляющее большинство эмбрионов мышей, полученных в результате партеногенеза (называемых партеногенонами с двумя материнскими геномами или геномами яиц) и андрогенеза (называемых андрогенонами с двумя отцовскими геномами или геномами сперматозоидов), умирают на стадии бластоцисты / имплантации или до нее. В редких случаях, когда они развиваются до постимплантационной стадии, гиногенетические эмбрионы демонстрируют лучшее эмбриональное развитие по сравнению с развитием плаценты, тогда как для андрогенонов верно обратное. Тем не менее, для последних описаны лишь некоторые из них (в статье 1984 г.).

У млекопитающих не существует естественных случаев партеногенеза из-за импринтированных генов. Однако в 2004 году экспериментальные манипуляции японскими исследователями отпечатка отцовского метилирования, контролирующего ген Igf2 , привели к рождению мыши (по имени Кагуя ) с двумя материнскими наборами хромосом, хотя это не настоящий партеногенон, поскольку клетки двух разных самок использовались мыши. Исследователи смогли добиться успеха, используя одно яйцо от незрелого родителя, тем самым уменьшив материнский импринтинг и изменив его для экспрессии гена Igf2, который обычно экспрессируется только отцовской копией гена.

Партеногенетические / гиногенетические эмбрионы имеют вдвое больший нормальный уровень экспрессии, чем материнские гены, и не имеют экспрессии отцовских генов, в то время как обратное верно для андрогенетических эмбрионов. В настоящее время известно, что у людей и мышей существует не менее 80 импринтированных генов, многие из которых участвуют в росте и развитии эмбриона и плаценты. Гибридное потомство двух видов может показывать необычный рост из-за новой комбинации импринтированных генов.

Для идентификации импринтированных генов использовались различные методы. В отношении свиней Bischoff et al. сравнили профили транскрипции с использованием ДНК-микрочипов для изучения дифференциально экспрессируемых генов между партенотами (2 материнских генома) и контрольными плодами (1 материнский геном, 1 отцовский геном). Интригующим исследование съемку транскриптом из мышиных тканей мозга показали более 1300 импринтированных локусов гена (приблизительно в 10 раз больше , чем сообщалось ранее) с помощью РНК-последовательности из гибридов F1 в результате взаимных скрещиваний. Однако результат был оспорен другими, которые утверждали, что это завышенная оценка на порядок из-за ошибочного статистического анализа.

Было показано, что у домашнего скота однонуклеотидные полиморфизмы в импринтированных генах, влияющих на рост и развитие плода, связаны с экономически важными производственными признаками крупного рогатого скота, овец и свиней.

Генетическое картирование импринтированных генов

Одновременно с генерацией гиногенетических и андрогенетических эмбрионов, о которых говорилось выше, также создавались мышиные эмбрионы, которые содержали только небольшие области, происходящие либо от отцовского, либо от материнского источника. Создание серии таких однопородных дисомий , которые вместе охватывают весь геном, позволило создать карту импринтинга. Те области, которые при наследовании от одного родителя приводят к различимому фенотипу, содержат импринтированный ген (ы). Дальнейшие исследования показали, что в этих регионах часто было множество импринтированных генов. Около 80% импринтированных генов обнаруживаются в подобных кластерах, называемых импринтированными доменами, что указывает на уровень скоординированного контроля. Совсем недавно в полногеномном скрининге для идентификации импринтированных генов использовалась дифференциальная экспрессия мРНК от контрольных плодов и партеногенетических или андрогенетических плодов, гибридизованных с микрочипами для профилирования экспрессии генов , аллель-специфической экспрессии генов с использованием микрочипов для генотипирования SNP , секвенирования транскриптома и конвейеров прогнозирования in silico. .

Отпечатывающие механизмы

Импринтинг - это динамичный процесс. Должна быть возможность стирать и восстанавливать отпечатки в каждом поколении, чтобы гены, отпечатанные у взрослого человека, все еще могли экспрессироваться в его потомстве. (Например, материнские гены, контролирующие выработку инсулина, будут импринтированы у самца, но будут экспрессироваться в любом потомстве самца, которое наследует эти гены.) Поэтому природа импринтинга должна быть эпигенетической, а не зависимой от последовательности ДНК. В клетках зародышевой линии отпечаток стирается, а затем восстанавливается в соответствии с полом человека, то есть в развивающихся сперматозоидах (во время сперматогенеза ) устанавливается отцовский отпечаток, тогда как в развивающихся ооцитах ( оогенез ) устанавливается материнский отпечаток. Этот процесс стирания и перепрограммирования необходим, чтобы статус импринтинга половых клеток соответствовал полу человека. И у растений, и у млекопитающих есть два основных механизма, которые участвуют в установлении отпечатка; это метилирование ДНК и модификации гистонов .

Недавно в новом исследовании был предложен новый механизм наследственного импринтинга у людей, который будет специфическим для плацентарной ткани и не зависит от метилирования ДНК (основной и классический механизм геномного импринтинга). Это наблюдалось у людей, но не у мышей, что предполагает развитие после эволюционного расхождения людей и мышей, ~ 80 млн лет назад . Среди гипотетических объяснений этого нового феномена были предложены два возможных механизма: либо модификация гистона, которая дает импринтинг в новых специфичных для плаценты импринтированных локусах, либо, в качестве альтернативы, привлечение DNMT в эти локусы с помощью специфического и неизвестного фактора транскрипции, который мог бы выражаться во время ранней дифференцировки трофобластов.

Регулирование

Группирование импринтированных генов в кластеры позволяет им иметь общие регуляторные элементы, такие как некодирующие РНК и дифференциально метилированные области (DMR) . Когда эти регуляторные элементы контролируют импринтинг одного или нескольких генов, они известны как области контроля импринтинга (ICR). Было показано, что экспрессия некодирующих РНК , таких как антисмысловая РНК Igf2r ( Air ) на хромосоме 17 мыши и KCNQ1OT1 на хромосоме 11p15.5 человека, важна для импринтинга генов в их соответствующих областях.

Дифференциально метилированные области обычно представляют собой сегменты ДНК, богатые нуклеотидами цитозина и гуанина , причем нуклеотиды цитозина метилированы на одной копии, но не на другой. Вопреки ожиданиям, метилирование не обязательно означает молчание; вместо этого эффект метилирования зависит от состояния региона по умолчанию.

Функции импринтированных генов

Контроль экспрессии конкретных генов с помощью геномного импринтинга уникален для терианских млекопитающих ( плацентарные млекопитающие и сумчатые ) и цветковых растений. Отпечаток целых хромосом был зарегистрирован у мучнистых червецов (род: Pseudococcus ). и грибной комар ( Sciara ). Также было установлено, что инактивация Х-хромосомы происходит импринтированным образом во внеэмбриональных тканях мышей и во всех тканях сумчатых, где всегда замалчивается отцовская Х-хромосома.

Было обнаружено, что большинство импринтированных генов у млекопитающих играют роль в контроле эмбрионального роста и развития, включая развитие плаценты. Другие импринтированные гены участвуют в постнатальном развитии, играя роль, влияющую на сосание и метаболизм.

Гипотезы о происхождении импринтинга

Широко принятая гипотеза эволюции геномного импринтинга - это «гипотеза родительского конфликта». Эта гипотеза, также известная как теория родства геномного импринтинга, утверждает, что неравенство между родительскими геномами из-за импринтинга является результатом различных интересов каждого родителя с точки зрения эволюционной пригодности их генов . В отцовских генах о том , что кодирует для импринтинга усиления большей пригодности через успех потомства, за счет матери . Эволюционный императив матери часто состоит в том, чтобы сохранить ресурсы для собственного выживания, обеспечивая при этом достаточное питание для нынешних и последующих пометов. Соответственно, отцовские гены, как правило, способствуют росту, тогда как материнские гены имеют тенденцию ограничивать рост. В поддержку этой гипотезы геномный импринтинг был обнаружен у всех плацентарных млекопитающих, у которых потребление ресурсов потомством после оплодотворения за счет матери является высоким; хотя он также был обнаружен у яйцекладущих птиц, у которых наблюдается относительно небольшая передача ресурсов после оплодотворения и, следовательно, меньше родительских конфликтов. Небольшое количество импринтированных генов быстро эволюционирует при позитивном дарвиновском отборе, возможно, из-за антагонистической коэволюции. Большинство импринтированных генов демонстрируют высокий уровень консервации микросинтении и претерпели очень мало дупликаций в клонах плацентарных млекопитающих.

Однако наше понимание молекулярных механизмов геномного импринтинга показывает, что именно материнский геном контролирует большую часть импринтинга как собственных генов, так и генов, полученных от отца, в зиготе, что затрудняет объяснение того, почему материнские гены добровольно отказываются от их доминирование над генами отцовского происхождения в свете гипотезы конфликта.

Другая предложенная гипотеза заключается в том, что некоторые импринтированные гены действуют коадаптивно, улучшая как развитие плода, так и обеспечение матери питанием и уходом. В нем подмножество отцовских генов коэкспрессируется как в плаценте, так и в гипоталамусе матери. Это могло произойти за счет выборочного давления со стороны коадаптации родителей и младенцев с целью улучшения выживаемости младенцев. Отцовски экспрессируемый 3 ( PEG3 ) является геном, к которому может применяться эта гипотеза.

Другие подошли к своему исследованию происхождения геномного импринтинга с другой стороны, утверждая, что естественный отбор работает на роли эпигенетических меток как механизма распознавания гомологичных хромосом во время мейоза, а не на их роли в дифференциальной экспрессии. Этот аргумент основан на существовании эпигенетических эффектов на хромосомы, которые не влияют напрямую на экспрессию генов, но зависят от того, от какого родителя произошла хромосома. Эта группа эпигенетических изменений, которые зависят от родительского происхождения хромосомы (включая как те, которые влияют на экспрессию генов, так и те, которые не влияют), называются эффектами родительского происхождения и включают такие явления, как отцовская инактивация X у сумчатых, неслучайное распределение родительских хроматид в папоротники, и даже переключение типа вязки у дрожжей. Это разнообразие организмов, которые демонстрируют эффекты родительского происхождения, побудило теоретиков поставить эволюционное происхождение геномного импринтинга до последнего общего предка растений и животных более миллиарда лет назад.

Естественный отбор для геномного импринтинга требует генетической изменчивости в популяции. Гипотеза происхождения этой генетической вариации утверждает, что система защиты хозяина, ответственная за подавление чужеродных элементов ДНК, таких как гены вирусного происхождения, по ошибке подавила гены, молчание которых оказалось полезным для организма. По-видимому , среди импринтированных генов наблюдается чрезмерное представительство ретротранспозированных генов , то есть генов, которые вставляются в геном вирусами . Также было постулировано, что если ретротранспозированный ген вставлен рядом с другим импринтированным геном, он может просто получить этот отпечаток.

Отпечатанные фенотипические подписи локусов

К сожалению, взаимосвязь между фенотипом и генотипом импринтированных генов носит исключительно концептуальный характер. Идея основана на использовании двух аллелей в одном локусе и содержит три различных возможных класса генотипов. Класс реципрокных гетерозиготных генотипов способствует пониманию того, как импринтинг повлияет на взаимосвязь между генотипом и фенотипом. Реципрокные гетерозиготы имеют генетический эквивалент, но фенотипически неэквивалентны. Их фенотип может не зависеть от эквивалентности генотипа. В конечном итоге это может увеличить разнообразие генетических классов, увеличивая гибкость импринтированных генов. Это увеличение также приведет к более высокому уровню возможностей тестирования и ассортименту тестов для определения наличия импринтинга.

Когда локус идентифицируется как импринтированный, два разных класса выражают разные аллели. Считается, что унаследованные импринтированные гены потомства являются моноаллельными экспрессиями. Один локус будет полностью определять фенотип, хотя два аллеля наследуются. Этот класс генотипов называется родительским импринтингом, а также доминантным импринтингом. Фенотипические паттерны являются вариантами возможных проявлений отцовского и материнского генотипов. Различные аллели, унаследованные от разных родителей, будут обладать разными фенотипическими качествами. Один аллель будет иметь большее фенотипическое значение, а другой аллель будет подавлен. Недостаточное доминирование локуса - еще одна возможность фенотипического выражения. И материнский, и отцовский фенотип будут иметь небольшое значение, а не один, имеющий большую ценность и подавляющий другой.

Статистические рамки и модели картирования используются для определения эффектов импринтинга на гены и сложные признаки. Аллельный родитель-источник влияет на вариации фенотипа, происходящие от импринтинга классов генотипа. Эти модели картирования и выявления эффектов импринтинга включают использование неупорядоченных генотипов для построения моделей картирования. Эти модели продемонстрируют классическую количественную генетику и эффекты доминирования импринтированных генов.

Расстройства, связанные с импринтингом

Импринтинг может вызвать проблемы при клонировании , поскольку клоны имеют ДНК, которая не метилирована в правильных положениях. Возможно, это связано с нехваткой времени для полного перепрограммирования. Когда ядро добавляется к яйцеклетке во время переноса ядра соматической клетки , яйцеклетка начинает делиться через несколько минут по сравнению с днями или месяцами, которые требуются для перепрограммирования во время эмбрионального развития. Если время является ответственным фактором, можно отложить деление клеток в клонах, давая время для правильного перепрограммирования.

Аллель гена «callipyge» (от греческого «красивые ягодицы»), или CLPG, у овец дает большие ягодицы, состоящие из мышц с очень небольшим количеством жира. Фенотип с большой ягодицей возникает только тогда, когда аллель присутствует в копии хромосомы 18, унаследованной от отца овцы, а не в копии хромосомы 18, унаследованной от матери этой овцы.

Экстракорпоральное оплодотворение , включая ИКСИ , связано с повышенным риском импринтинговых нарушений с отношением шансов 3,7 (95% доверительный интервал от 1,4 до 9,7).

Мужское бесплодие

Эпигенетическая дерегуляция гена, импринтированного H19 в сперматозоидах, связана с мужским бесплодием . Действительно, потеря метилирования импринтированного гена H19 наблюдалась в связи с гиперметилированием промотора гена MTHFR в образцах спермы от бесплодных мужчин.

Прадер-Вилли / Ангелман

Первыми импринтированными генетическими нарушениями, описанными у людей, были взаимно унаследованные синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана . Оба синдрома связаны с потерей хромосомной области 15q11-13 (полоса 11 длинного плеча хромосомы 15). Эта область содержит отцовские экспрессируемые гены SNRPN и NDN и материнский экспрессируемый ген UBE3A .

DIRAS3 (NOEY2 или ARH1)

DIRAS3 - это отцовский экспрессируемый и материнский импринтированный ген, расположенный на хромосоме 1 у человека. Снижение экспрессии DIRAS3 связано с повышенным риском рака яичников и груди; в 41% случаев рака груди и яичников белок, кодируемый DIRAS3, не экспрессируется, что позволяет предположить, что он функционирует как ген-супрессор опухоли . Следовательно, если происходит однопородная дисомия и человек наследует обе хромосомы от матери, ген не будет экспрессироваться, и человек подвергнется большему риску рака груди и яичников.

Другой

Другие условия , связанные с импринтинга , включают синдром Беквит-Видемана , синдром Серебристо-Рассел и Pseudohypoparathyroidism .

Преходящий неонатальный сахарный диабет также может включать импринтинг.

« Гипотеза импринтированного мозга » утверждает, что несбалансированный импринтинг может быть причиной аутизма и психоза .

Запечатленные гены у других животных

У насекомых импринтинг затрагивает целые хромосомы. У некоторых насекомых весь отцовский геном замалчивается у потомства мужского пола и, таким образом, участвует в определении пола. Импринтинг производит эффекты, аналогичные механизмам у других насекомых, которые устраняют унаследованные от отца хромосомы у потомства мужского пола, включая арренотокию .

У плацентарных видов конфликт между родителями и потомками может привести к развитию стратегий, таких как геномный импринтинг, для эмбрионов с целью подорвать снабжение матери питательными веществами. Несмотря на несколько попыток его найти, геномный импринтинг не был обнаружен у утконоса, рептилий, птиц или рыб. Отсутствие геномного импринтинга у плацентарной рептилии Pseudemoia entrecasteauxii интересно, поскольку считалось , что геномный импринтинг связан с эволюцией живородства и транспорта питательных веществ через плаценту.

Исследования домашнего скота, такого как молочный и мясной скот, выявили причастность импринтированных генов (например, IGF2) к ряду экономических признаков, включая продуктивность молочного скота голштино-фризского скота.

Запечатленные гены в растениях

Подобный феномен импринтинга был описан и у цветковых растений (покрытосеменных). Во время оплодотворения яйцеклетки второе, отдельное событие оплодотворения дает начало эндосперму , внезародышевой структуре, которая питает эмбрион аналогично плаценте млекопитающих . В отличие от эмбриона, эндосперм часто образуется в результате слияния двух материнских клеток с мужской гаметой . В результате получается триплоидный геном. Соотношение 2: 1 материнского генома к отцовскому, по-видимому, имеет решающее значение для развития семян. Обнаружено, что некоторые гены экспрессируются в обоих материнских геномах, тогда как другие экспрессируются исключительно в единственной отцовской копии. Было высказано предположение, что эти импринтированные гены ответственны за эффект триплоидного блока у цветковых растений, который предотвращает гибридизацию между диплоидами и автотетраплоидами.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки