Глюкагон - Glucagon
Глюкагон является пептидный гормон , произведенный альфа - клетками в поджелудочной железе . Он повышает концентрацию глюкозы и жирных кислот в кровотоке и считается основным катаболическим гормоном организма. Он также используется в качестве лекарства для лечения ряда заболеваний. Его действие противоположно действию инсулина , который снижает уровень внеклеточной глюкозы. Он производится из проглюкагона , кодируемого геном GCG .
Поджелудочная железа выделяет глюкагон, когда количество глюкозы в кровотоке слишком низкое. Глюкагон заставляет печень участвовать в гликогенолизе : преобразовании накопленного гликогена в глюкозу , которая попадает в кровоток. С другой стороны, высокий уровень глюкозы в крови стимулирует высвобождение инсулина. Инсулин позволяет глюкозе поглощаться и использоваться инсулинозависимыми тканями. Таким образом, глюкагон и инсулин являются частью системы обратной связи, которая поддерживает стабильный уровень глюкозы в крови. Глюкагон увеличивает расход энергии и его уровень повышается в условиях стресса. Глюкагон принадлежит к семейству гормонов секретинов .
Функция
Глюкагон обычно повышает концентрацию глюкозы в крови , способствуя глюконеогенезу и гликогенолизу . Глюкагон также снижает синтез жирных кислот в жировой ткани и печени, а также способствует липолизу в этих тканях, что заставляет их выделять жирные кислоты в кровоток, где они могут катаболизироваться для выработки энергии в тканях, таких как скелетные мышцы, когда это необходимо.
Глюкоза хранится в печени в виде полисахаридного гликогена, который представляет собой глюкан (полимер, состоящий из молекул глюкозы). Клетки печени ( гепатоциты ) имеют рецепторы глюкагона . Когда глюкагон связывается с рецепторами глюкагона, клетки печени превращают гликоген в отдельные молекулы глюкозы и высвобождают их в кровоток в процессе, известном как гликогенолиз . Когда эти запасы истощаются, глюкагон побуждает печень и почки синтезировать дополнительную глюкозу путем глюконеогенеза . Глюкагон выключает гликолиз в печени, в результате чего промежуточные продукты гликолиза переходят в глюконеогенез.
Глюкагон также регулирует скорость производства глюкозы посредством липолиза . Глюкагон индуцирует липолиз у людей в условиях подавления инсулина (таких как сахарный диабет 1 типа ).
Производство глюкагона, по-видимому, зависит от центральной нервной системы через пути, которые еще предстоит определить. В беспозвоночных животных , стебельчатый глаз удаление было сообщено повлиять на производство глюкагона. Иссечение стебля у молодых раков вызывает гипергликемию, индуцированную глюкагоном .
Механизм действия
Глюкагон связывается с рецептором глюкагона, рецептором , связанным с G-белком , расположенным в плазматической мембране клетки. Изменение конформации рецептора активирует G-белки , гетеротримерный белок с субъединицами α, β и γ. Когда G-белок взаимодействует с рецептором, он претерпевает конформационное изменение, которое приводит к замене молекулы GDP , которая была связана с α-субъединицей, на молекулу GTP . Эта замена приводит к высвобождению субъединицы α из субъединиц β и γ. Альфа-субъединица специфически активирует следующий фермент в каскаде, аденилатциклазу .
Аденилатциклаза производит циклический аденозинмонофосфат (циклический АМФ или цАМФ), который активирует протеинкиназу А (цАМФ-зависимую протеинкиназу). Этот фермент, в свою очередь, активирует киназу фосфорилазы , которая затем фосфорилирует гликогенфосфорилазу b (PYG b), превращая ее в активную форму, называемую фосфорилазой a (PYG a). Фосфорилаза а - фермент, ответственный за высвобождение глюкозо-1-фосфата из полимеров гликогена. Примером этого пути может быть соединение глюкагона с трансмембранным белком. Трансмембранные белки взаимодействуют с Gɑβ𝛾. Gɑ отделяется от Gβ𝛾 и взаимодействует с трансмембранным протеином аденилилциклазой. Аденилилциклаза катализирует превращение АТФ в цАМФ. цАМФ связывается с протеинкиназой А, и комплекс фосфорилирует киназу фосфорилазы. Фосфорилированная киназа фосфорилазы фосфорилирует фосфорилазу. Фосфорилированная фосфорилаза отщепляет глюкозные единицы от гликогена в виде глюкозо-1-фосфата. Кроме того, скоординированный контроль гликолиза и глюконеогенеза в печени регулируется состоянием фосфорилирования ферментов, которые катализируют образование мощного активатора гликолиза, называемого 2,6-бисфосфатом фруктозы. Фермент протеинкиназа A (PKA), который стимулировался каскадом, инициированным глюкагоном, также будет фосфорилировать один остаток серина бифункциональной полипептидной цепи, содержащей как ферменты фруктозо-2,6-бисфосфатазу, так и фосфофруктокиназу-2. Это ковалентное фосфорилирование, инициированное глюкагоном, активирует первое и ингибирует второе. Это регулирует реакцию, катализирующую 2,6-бисфосфат фруктозы (мощный активатор фосфофруктокиназы-1, фермента, который является первичным регуляторным этапом гликолиза), замедляя скорость его образования, тем самым подавляя поток пути гликолиза и обеспечивая глюконеогенез. преобладать. Этот процесс обратим в отсутствие глюкагона (и, следовательно, в присутствии инсулина).
Стимуляция ПКА глюкагоном также инактивирует гликолитический фермент пируваткиназу в гепатоцитах.
Физиология
Производство
Гормон синтезируется и секретируется альфа-клетками (α-клетками) островков Лангерганса , которые расположены в эндокринной части поджелудочной железы. Продукция, которая в противном случае происходит свободно, подавляется / регулируется амилином, пептидным гормоном, совместно секретируемым с инсулином β-клетками поджелудочной железы. Когда уровни глюкозы в плазме снижаются, последующее снижение секреции амилина облегчает его подавление α-клеток, обеспечивая секрецию глюкагона.
У грызунов альфа-клетки расположены на внешнем краю островка. Структура островков человека гораздо менее сегрегирована, и альфа-клетки распределены по островку в непосредственной близости от бета-клеток. Глюкагон также вырабатывается альфа-клетками желудка.
Недавние исследования показали, что производство глюкагона также может происходить за пределами поджелудочной железы, причем кишечник является наиболее вероятным местом экстрапанкреатического синтеза глюкагона.
Регулирование
Секреция глюкагона стимулируется:
- Гипогликемия
- Адреналин (через адренорецепторы β2, α2 и α1)
- Аргинин
- Аланин (часто в результате трансаминирования пирувата / глутамата мышечного происхождения (см. Реакцию трансаминазы аланина ).
- Ацетилхолин
- Холецистокинин
- Полипептид, ингибирующий желудочный
Секреция глюкагона подавляется:
- Соматостатин
- Амилин
- Инсулин (через ГАМК )
- PPAR & gamma / ретиноида Х рецептора гетеродимер .
- Повышенное содержание свободных жирных кислот и кетокислот в крови.
- Увеличение производства карбамида
- Глюкагоноподобный пептид-1
Состав
Глюкагон представляет собой полипептид из 29 аминокислот . Его первичная структура у людей: NH 2 - His - Ser - Gln - Gly - Thr - Phe - Thr - Ser - Asp - Tyr - Ser - Lys - Tyr - Leu - Asp - Ser - Arg - Arg - Ala - Gln - Asp - Phe - Val - Gln - Trp - Leu - Met - Asn - Thr - COOH (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT).
Полипептид имеет молекулярную массу 3485 дальтон . Глюкагон - пептидный ( нестероидный ) гормон.
Глюкагон генерируется из расщепления проглюкагона по пропротеин конвертазы 2 в панкреатических островковых клетках альфа. В кишечных L клеток , проглюкагон расщепляется на альтернативные продукты глицентин, GLP-1 (ые эндогенные ), ПУ-2 и GLP-2 (способствуют росту кишечника).
Патология
Аномально повышенный уровень глюкагона может быть вызван опухолями поджелудочной железы , такими как глюкагонома , симптомы которой включают некролитическую мигрирующую эритему , пониженное содержание аминокислот и гипергликемию. Это может произойти самостоятельно или в контексте множественной эндокринной неоплазии 1 типа .
Повышенный уровень глюкагона является основным фактором гипергликемического кетоацидоза при недиагностированном или плохо леченном диабете 1 типа. Когда бета-клетки перестают функционировать, инсулин и ГАМК поджелудочной железы больше не присутствуют, чтобы подавить беспрепятственный выброс глюкагона. В результате глюкагон высвобождается из альфа-клеток в максимальном количестве, вызывая быстрое расщепление гликогена до глюкозы и быстрый кетогенез. Было обнаружено, что подгруппе взрослых с диабетом 1 типа потребовалось в среднем в 4 раза больше времени, чтобы приблизиться к кетоацидозу, когда им давали соматостатин (ингибирует выработку глюкагона) без инсулина. Подавление глюкагона было популярной идеей лечения диабета, однако некоторые предупреждали, что это приведет к хрупкому диабету у пациентов с достаточно стабильным уровнем глюкозы в крови.
Считается, что отсутствие альфа-клеток (и, следовательно, глюкагона) является одним из основных факторов, влияющих на крайнюю нестабильность глюкозы в крови в условиях тотальной панкреатэктомии .
История
В 1920-х годах Кимбалл и Мурлин изучали экстракты поджелудочной железы и обнаружили дополнительное вещество с гипергликемическими свойствами. Они описали глюкагон в 1923 году. Аминокислотная последовательность глюкагона была описана в конце 1950-х годов. Более полное понимание его роли в физиологии и болезнях не было достигнуто до 1970-х годов, когда был разработан специальный радиоиммуноанализ .
Этимология
Кимбалл и Мурлин ввел термин глюкагон в 1923 году , когда они первоначально назвали субстанция, Gluc новления агон ист.
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Human Glucagon.