Глюкуронизация - Glucuronidation
Глюкуронизация часто участвует в метаболизме лекарственных веществ, таких как лекарства , загрязнители, билирубин , андрогены , эстрогены , минералокортикоиды , глюкокортикоиды , производные жирных кислот , ретиноиды и желчные кислоты . Эти связи включают гликозидные связи .
Механизм
Глюкуронизация заключается в переносе глюкуроновой кислоты, составляющей уридиндифосфатглюкуроновую кислоту, на субстрат с помощью любого из нескольких типов UDP-глюкуронозилтрансферазы . UDP-глюкуроновая кислота (глюкуроновая кислота, связанная гликозидной связью с дифосфатом уридина ) является промежуточным звеном в этом процессе и образуется в печени . Одним из примеров является N-глюкуронирование ароматического амина , 4-аминобифенила , с помощью UGT1A4 или UGT1A9 из печени человека, крысы или мыши.
Вещества , полученные в результате глюкуронизации известны как глюкуронидов (или glucuronosides) и , как правило , гораздо больше воды - растворимы , чем не-глюкуроновой кислоты , содержащие вещества , из которых они были первоначально синтезированы. Организм человека использует глюкуронирование, чтобы сделать большое количество веществ более растворимыми в воде и, таким образом, обеспечить их последующее выведение из организма с мочой или калом (с желчью из печени). Гормоны глюкуронидированы, чтобы облегчить перенос по телу. Фармакологи связали лекарства с глюкуроновой кислотой, чтобы обеспечить более эффективную доставку широкого спектра потенциальных терапевтических средств. Иногда токсические вещества также менее токсичны после глюкуронизации.
Конъюгация молекул ксенобиотиков с гидрофильными молекулами, такими как глюкуроновая кислота, известна как метаболизм фазы II .
Места
Глюкуронизация происходит в основном в печени , хотя фермент, ответственный за его катализ , UDP-глюкуронилтрансфераза , был обнаружен во всех основных органах тела (например, в кишечнике , почках , головном мозге , надпочечниках , селезенке и тимусе ).
Общие влияющие факторы
Различные факторы влияют на скорость глюкуронизации, которая, в свою очередь, влияет на выведение этих молекул из организма. Как правило, повышенная скорость глюкуронизации приводит к потере эффективности целевых лекарственных средств или соединений.
Фактор | Влияние на глюкуронизацию | Основные пораженные препараты или соединения | |
---|---|---|---|
Возраст | Младенец | ↑ | Хлорамфеникол , морфин , парацетамол , билирубин , стероиды |
Пожилые люди | ↑ или без изменений | Для парацетамола, оксазепама , темазепама или пропранолола изменений не обнаружено . Обнаружено снижение клиренса кодеин- 6-глюкуронида и снижение несвязанного клиренса оксазепама у очень пожилых людей. |
|
Пол | Самки | ↓ | У мужчин выше клиренс парацетамола, оксазепама, темазепама и пропранолола. Возможная аддитивная роль CYP1A2, приводящая к более высоким концентрациям клозапина и оланзапина у женщин |
Самцы | ↑ | ||
Габитус тела | Избыточный вес | ↑ | Удаление лоразепама, оксазепама, темазепама и парацетамола, вероятно, является результатом увеличения размера печени и количества ферментов. |
Недостаточный вес / недоедание | ↓ | Хлорамфеникол, парацетамол | |
Состояния болезни | Фульминантный гепатит, цирроз | ↓ | Зидовудин, оксазепам, ламотриджин |
Гипотиреоз | ↓ | Оксазепам, парацетамол | |
ВИЧ | ↓ | Парацетамол | |
Курение табака | ↑ | Пропранолол, оксазепам, лоразепам, парацетамол. Возможная аддитивная роль с индукцией CYP1A2, вызывающая снижение концентрации клозапина и оланзапина. |
Затронутые наркотики
На многие препараты, являющиеся субстратами для глюкуронизации в рамках их метаболизма, в значительной степени влияют ингибиторы или индукторы их конкретных типов глюкуронизилтрансфераз:
Субстрат | Ингибиторы глюкуронизации | Индукторы глюкуронизации |
---|---|---|
Морфий |
|
|
Оксазепам |
|
|
Билирубин | ||
Парацетамол |
|
|
Андростерон |
|
|
Карбамазепин- 10,1 1-трансдиол |
|
|
Кодеин |
|
|
Ламотриджин |
|
|
Лоразепам |
|
|
Темазепам |
|
|
Тестостерон |
|
|
Зидовудин |
|