Глюкуронизация - Glucuronidation

Глюкуронизация часто участвует в метаболизме лекарственных веществ, таких как лекарства , загрязнители, билирубин , андрогены , эстрогены , минералокортикоиды , глюкокортикоиды , производные жирных кислот , ретиноиды и желчные кислоты . Эти связи включают гликозидные связи .

Механизм

Глюкуронизация заключается в переносе глюкуроновой кислоты, составляющей уридиндифосфатглюкуроновую кислоту, на субстрат с помощью любого из нескольких типов UDP-глюкуронозилтрансферазы . UDP-глюкуроновая кислота (глюкуроновая кислота, связанная гликозидной связью с дифосфатом уридина ) является промежуточным звеном в этом процессе и образуется в печени . Одним из примеров является N-глюкуронирование ароматического амина , 4-аминобифенила , с помощью UGT1A4 или UGT1A9 из печени человека, крысы или мыши.

ГлюкуронированиеBiphenylAmine.svg

Вещества , полученные в результате глюкуронизации известны как глюкуронидов (или glucuronosides) и , как правило , гораздо больше воды - растворимы , чем не-глюкуроновой кислоты , содержащие вещества , из которых они были первоначально синтезированы. Организм человека использует глюкуронирование, чтобы сделать большое количество веществ более растворимыми в воде и, таким образом, обеспечить их последующее выведение из организма с мочой или калом (с желчью из печени). Гормоны глюкуронидированы, чтобы облегчить перенос по телу. Фармакологи связали лекарства с глюкуроновой кислотой, чтобы обеспечить более эффективную доставку широкого спектра потенциальных терапевтических средств. Иногда токсические вещества также менее токсичны после глюкуронизации.

Конъюгация молекул ксенобиотиков с гидрофильными молекулами, такими как глюкуроновая кислота, известна как метаболизм фазы II .

Места

Глюкуронизация происходит в основном в печени , хотя фермент, ответственный за его катализ , UDP-глюкуронилтрансфераза , был обнаружен во всех основных органах тела (например, в кишечнике , почках , головном мозге , надпочечниках , селезенке и тимусе ).

Общие влияющие факторы

Различные факторы влияют на скорость глюкуронизации, которая, в свою очередь, влияет на выведение этих молекул из организма. Как правило, повышенная скорость глюкуронизации приводит к потере эффективности целевых лекарственных средств или соединений.

Фактор Влияние на глюкуронизацию Основные пораженные препараты или соединения
Возраст Младенец Хлорамфеникол , морфин , парацетамол , билирубин , стероиды
Пожилые люди ↑ или без изменений Для парацетамола, оксазепама , темазепама или пропранолола изменений не обнаружено .
Обнаружено снижение клиренса кодеин- 6-глюкуронида и снижение несвязанного клиренса оксазепама у очень пожилых людей.
Пол Самки У мужчин выше клиренс парацетамола, оксазепама, темазепама и пропранолола. Возможная аддитивная роль CYP1A2, приводящая к более высоким концентрациям клозапина и оланзапина у женщин
Самцы
Габитус тела Избыточный вес Удаление лоразепама, оксазепама, темазепама и парацетамола, вероятно, является результатом увеличения размера печени и количества ферментов.
Недостаточный вес / недоедание Хлорамфеникол, парацетамол
Состояния болезни Фульминантный гепатит, цирроз Зидовудин, оксазепам, ламотриджин
Гипотиреоз Оксазепам, парацетамол
ВИЧ Парацетамол
Курение табака Пропранолол, оксазепам, лоразепам, парацетамол. Возможная аддитивная роль с индукцией CYP1A2, вызывающая снижение концентрации клозапина и оланзапина.

Затронутые наркотики

На многие препараты, являющиеся субстратами для глюкуронизации в рамках их метаболизма, в значительной степени влияют ингибиторы или индукторы их конкретных типов глюкуронизилтрансфераз:

Субстрат Ингибиторы глюкуронизации Индукторы глюкуронизации
Морфий
  • Амитриптилин
  • Кломипрамин
  • Клоназепам
  • Диазепам
  • Флунитразепам
  • Лоразепам
  • Нитразепам
  • Оксазепам
  • Кодеин
Оксазепам
  • Этинилэстрадиол
  • Фенопрофен
  • Ибупрофен
  • Кетопрофен
  • Напроксен
  • Фенобарбитон
  • Фенитоин
Билирубин
Парацетамол
  • Этинилэстрадиол
  • Пробенецид
  • Пропранолол
Андростерон
  • Прометазин
  • Хлорпромазин
Карбамазепин-
10,1 1-трансдиол
  • Вальпроевая кислота
Кодеин
  • Амитриптилин
  • Диклофенак
Ламотриджин
  • Сертралин
  • Вальпроевая кислота
Лоразепам
  • Этинилэстрадиол
  • Пробенецид
  • Вальпроевая кислота
Темазепам
  • Пробенецид
Тестостерон
  • Амитриптилин
  • Хлорпромазин
  • Имипрамин
  • Прометазин
Зидовудин
  • Пробенецид
  • Вальпроевая кислота

Рекомендации