Глимфатическая система - Glymphatic system

Глимфатическая система
Глимфатическая система млекопитающих
Анатомическая терминология

Glymphatic система (или glymphatic зазор путь , или paravascular системы ) была описана и названа в 2013 году в качестве системы для зазора отходов в центральной нервной системе (ЦНС) из позвоночных . Согласно этой модели, спинномозговая жидкость (CSF) течет в параваскулярное пространство вокруг церебральных артерий, соединяясь с интерстициальной жидкостью (ISF) и паренхиматозными растворенными веществами, и выходит вниз по венозным параваскулярным пространствам. Путь состоит из параартериального пути притока спинномозговой жидкости в паренхиму головного мозга в сочетании с механизмом клиренса для удаления интерстициальной жидкости (ISF) и внеклеточных растворенных веществ.из интерстициальных отделов головного и спинного мозга . Обмен растворенными веществами между CSF и ISF обусловлен прежде всего артериальной пульсацией и регулируется во время сна расширением и сокращением внеклеточного пространства мозга. Очистка растворимых белков , продуктов жизнедеятельности и избыточной внеклеточной жидкости достигается за счет конвективного объемного потока ISF, чему способствуют водные каналы астроцитарного аквапорина 4 (AQP4).

Название «глимфатическая система» было придумано датским нейробиологом Майкеном Недергаардом в знак признания ее зависимости от глиальных клеток и сходства ее функций с функциями периферической лимфатической системы .

Первоначально считалось, что глимфатический поток является полным ответом на давний вопрос о том, как чувствительная нервная ткань ЦНС функционирует при предполагаемом отсутствии лимфатического дренажного пути для внеклеточных белков, избыточной жидкости и продуктов метаболизма. Однако две последующие статьи Louveau et al. из Медицинской школы Университета Вирджинии и Aspelund et al. из Университета Хельсинки независимо друг от друга сообщили, что дуральные синусы и менингеальные артерии выстланы обычными лимфатическими сосудами , и что эта долго неуловимая сосудистая сеть образует соединительный путь к глимфатической системе.

Предлагаемая структура

Астроциты окрашены на GFAP (зеленый) и аквапорин-4 (фиолетовый)

В исследовании, опубликованном в 2012 году, группа исследователей из Университета Рочестера, возглавляемая М. Недергаардом, использовала двухфотонную визуализацию небольших флуоресцентных индикаторов in vivo для отслеживания потока субарахноидальной спинномозговой жидкости в паренхиму мозга и через нее. Двухфотонная микроскопия позволила команде из Рочестера визуализировать поток спинномозговой жидкости у живых мышей в режиме реального времени без необходимости прокола отсека спинномозговой жидкости (визуализация проводилась через закрытое черепное окно). Согласно результатам этого исследования, субарахноидальная спинномозговая жидкость быстро проникает в мозг через параваскулярные пространства, окружающие проникающие артерии, а затем обменивается с окружающей интерстициальной жидкостью. Точно так же интерстициальная жидкость выводится из паренхимы головного мозга через параваскулярные пространства, окружающие крупные дренажные вены.

Параваскулярные пространства - это каналы, заполненные спинномозговой жидкостью, образованные между кровеносными сосудами головного мозга и лептоменингеальными оболочками, которые окружают поверхностные сосуды головного мозга и проксимальные проникающие сосуды. Вокруг этих проникающих сосудов параваскулярные пространства принимают форму пространств Вирхова-Робена . Там, где пространства Вирхова-Робина оканчиваются внутри паренхимы головного мозга, параваскулярная спинномозговая жидкость может продолжать движение по базальным мембранам, окружающим гладкие мышцы артериальных сосудов, чтобы достичь базальной пластинки, окружающей капилляры головного мозга. Движение спинномозговой жидкости по этим параваскулярным путям происходит быстро, и артериальная пульсация долгое время считалась важной движущей силой для движения параваскулярной жидкости. В исследовании, опубликованном в 2013 г., Дж. Илифф и его коллеги прямо продемонстрировали это. Используя 2-фотонную микроскопию in vivo, авторы сообщили, что когда церебральная артериальная пульсация либо увеличивалась, либо уменьшалась, скорость паравакулярного потока спинномозговой жидкости, в свою очередь, увеличивалась или уменьшалась соответственно.

Астроциты расширяют длинные отростки, которые взаимодействуют с нейронными синапсами, а также выступы, называемые «концевыми ножками», которые полностью покрывают оболочку всей сосудистой сети мозга. Хотя точный механизм полностью не изучен, известно, что астроциты способствуют изменению кровотока, и долгое время считалось, что они играют роль в удалении отходов в головном мозге. Исследователям давно известно, что астроциты экспрессируют водные каналы, называемые аквапоринами . Однако до недавнего времени не было выявлено никаких физиологических функций, объясняющих их присутствие в астроцитах ЦНС млекопитающих. Аквапорины - это связанные с мембраной каналы, которые играют решающую роль в регулировании потока воды в клетки и из них. По сравнению с простой диффузией присутствие аквапоринов в биологических мембранах способствует увеличению водопроницаемости в 3–10 раз. Два типа аквапоринов выражены в ЦНС: аквапорин-1, которая выражается специализированными эпителиальными клетками в сосудистое сплетение и аквапорин-4 (AQP4), которая выражается астроциты. Экспрессия аквапорина-4 в астроцитах сильно поляризована в отростках конечностей, окружающих сосудистую сеть головного мозга. До 50% обращенной к сосуду поверхности торца стопы, которая обращена к сосудистой сети, занято ортогональными массивами AQP4. В 2012 было показано, что AQP4 важен для параваскулярного обмена CSF – ISF. Анализ генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал ген AQP4, показал, что зависимый от объемного потока клиренс интерстициальных растворенных веществ снижается на 70% в отсутствие AQP4. Основываясь на этой роли AQP4-зависимого транспорта глиальной воды в процессе параваскулярного интерстициального клиренса растворенных веществ, Илифф и Недергаард назвали этот глио-сосудистый путь в масштабе всего мозга «глимфатической системой».

Функция

Удаление отходов во время сна

Публикация Л. Се и его коллег в 2013 году исследовала эффективность глимфатической системы во время медленного сна и предоставила первое прямое доказательство того, что клиренс межклеточных отходов увеличивается в состоянии покоя. Используя комбинацию методов диффузионного ионофореза , впервые примененных Николсоном и его коллегами, двухфотонную визуализацию in vivo и электроэнцефалографию для подтверждения состояний бодрствования и сна, Ся и Недергаард продемонстрировали, что изменения в эффективности обмена CSF-ISF между бодрствующим и спящим мозгом были вызваны расширением и сокращением внеклеточного пространства, которое увеличивалось примерно на 60% в спящем мозге, способствуя удалению интерстициальных отходов, таких как бета-амилоид. На основании этих результатов они выдвинули гипотезу, что восстановительные свойства сна могут быть связаны с увеличенным глимфатическим клиренсом метаболических отходов, производимых нервной активностью в бодрствующем мозге.

Липидный транспорт

Еще одна ключевая функция глимфатической системы была задокументирована Трейном и др., Которые в 2013 году продемонстрировали, что система параваскулярных путей мозга играет важную роль в транспортировке небольших липофильных молекул. Под руководством М. Недергаарда, Трейн и его коллеги также показали, что параваскулярный транспорт липидов через глиальный путь активирует передачу сигналов глиального кальция и что разгерметизация полости черепа и, следовательно, нарушение глимфатического кровообращения приводит к неселективной диффузии липидов, внутриклеточных липидов. накопление и патологическая сигнализация среди астроцитов. Хотя необходимы дальнейшие эксперименты для анализа физиологического значения связи между глимфатической циркуляцией, передачей сигналов кальция и параваскулярным транспортом липидов в головном мозге, результаты указывают на принятие функции в ЦНС, аналогичной способности кишечной лимфы. сосуды ( млечные ) для переноса липидов в печень.

Клиническое значение

Патологически, нейродегенеративные заболевания , такие как боковой амиотрофический склероз , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона все характеризуется прогрессирующей потерей нейронов, снижение когнитивных, двигательных нарушений, а также потери чувствительности. В совокупности эти заболевания попадают в широкую категорию, называемую протеинопатиями, из-за общего набора неправильно свернутых или агрегированных внутриклеточных или внеклеточных белков. Согласно преобладающей амилоидной гипотезе болезни Альцгеймера, агрегация бета-амилоида (пептида, который обычно вырабатывается и выводится из здорового молодого мозга) во внеклеточные бляшки приводит к потере нейронов и атрофии мозга, что является признаком деменции Альцгеймера. Хотя полная степень участия глимфатической системы в болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях остается неясной, исследователи продемонстрировали в экспериментах с генетически модифицированными мышами, что правильная функция глимфатической системы клиренса была необходима для удаления растворимого бета-амилоида из мозга. интерстиций. У мышей, у которых отсутствует ген AQP4, клиренс бета-амилоида снижается примерно на 55 процентов.

Глимфатическая система также может быть нарушена после острых травм головного мозга, таких как ишемический инсульт , внутричерепное кровоизлияние или субарахноидальное кровоизлияние . В 2014 году группа исследователей из Французского института здоровья и медицинских исследований ( INSERM ) продемонстрировала с помощью МРТ, что лимфатическая система была нарушена после субарахноидального кровоизлияния из-за наличия свернувшейся крови в параваскулярных пространствах. Введение тканевого активатора плазминогена (фибринолитического препарата) в спинномозговую жидкость улучшало работу лимфатической системы. В параллельном исследовании они также продемонстрировали, что лимфатическая система была нарушена после ишемического инсульта в ишемическом полушарии, хотя патофизиологическая основа этого явления остается неясной. Примечательно, что реканализация закупоренной артерии также восстановила глимфатический кровоток.

Glymphatic система может также быть вовлечена в патогенезе от бокового амиотрофического склероза .

История

Описание спинномозговой жидкости

Хотя первые известные наблюдения CSF относятся к Гиппократу (460–375 гг. До н.э.) и позже, к Галену (130–200 гг. Н.э.), его открытие приписывают Эмануэлю Сведенборгу (1688–1772 гг. человек, идентифицированный CSF во время его поиска места души. Анатомы шестнадцатого века, пришедшие после Гиппократа и Галена, возможно, упустили возможность идентифицировать спинномозговую жидкость из-за преобладающей в то время техники вскрытия, которая включала отсечение головы и слив крови перед рассечением мозга. Хотя работа Сведенборга (в переводе) не была опубликована до 1887 года из-за отсутствия у него медицинских данных, он также, возможно, впервые установил связь между ЦСЖ и лимфатической системой. Его описание спинномозговой жидкости было «одухотворенной лимфой».

Лимфатические сосуды ЦНС

В периферических органах лимфатическая система выполняет важные иммунные функции и работает параллельно с системой кровообращения, обеспечивая вторичную циркуляцию, которая транспортирует избыток межклеточной жидкости , белков и продуктов метаболизма из системных тканей обратно в кровь. Эффективное удаление растворимых белков из межклеточной жидкости имеет решающее значение для регулирования как коллоидного осмотического давления, так и гомеостатического регулирования объема жидкости в организме. Важность лимфатического потока особенно очевидна, когда лимфатическая система оказывается заблокированной. При лимфатических заболеваниях, таких как слоновость (когда паразиты, занимающие лимфатические сосуды, блокируют отток лимфы ), воздействие такой обструкции может быть драматичным. Возникающий в результате хронический отек возникает из-за нарушения лимфатического клиренса и накопления растворенных веществ в межклеточном пространстве.

В 2015 году впервые было выявлено наличие менингеальной лимфатической системы . После очистки лимфатической системы от ISF в CSF менингеальная лимфатическая система отводит жидкость из лимфатической системы в менингеальный отдел и глубокие шейные лимфатические узлы . Менингеальные лимфатические сосуды также несут иммунные клетки . Степень, в которой эти клетки могут напрямую взаимодействовать с мозгом или лимфатической системой, неизвестна.

Гипотеза диффузии

Более века преобладающей гипотезой было то, что поток спинномозговой жидкости (CSF), который окружает, но не вступает в прямой контакт с паренхимой ЦНС, может замещать периферические лимфатические функции и играть важную роль в очищении внеклеточные растворенные вещества. Большинство CSF образуются в сосудистом сплетении и течет через мозг вдоль отдельного пути: двигаться через мозговую желудочковую систему , в субарахноидальное пространство , окружающее мозг, а затем слив в системную колонку крови с помощью паутинной грануляции этих дуральных пазух или к периферическим лимфатическим сосудам вдоль оболочек черепных нервов . Многие исследователи предположили, что отсек спинномозговой жидкости представляет собой сток для межклеточных растворенных веществ и выведения жидкости из паренхимы головного мозга. Однако расстояния между интерстициальной жидкостью и ликвором в желудочках и субарахноидальном пространстве слишком велики для эффективного удаления интерстициальных макромолекул и отходов путем простой диффузии . Хелен Ксерр из Университета Брауна подсчитала, что среднее время диффузии больших молекул, таких как альбумин , превысит 100 часов, чтобы пройти через 1 см ткани мозга, что несовместимо с интенсивными метаболическими потребностями ткани мозга . Кроме того, система очистки, основанная на простой диффузии, не будет обладать чувствительностью, чтобы быстро реагировать на отклонения от гомеостатических условий.

Ключевыми детерминантами диффузии через интерстициальные пространства мозга являются размеры и состав внеклеточного компартмента. В серии элегантно спланированных экспериментов в 1980-х и 1990-х годах К. Николсон и его коллеги из Нью-Йоркского университета исследовали микросреду внеклеточного пространства, используя ионоселективные микропипетки и точечные ионофоретические источники. Используя эти методы, Николсон показал, что движение растворенных веществ и воды через паренхиму мозга замедляется по мере того, как фракция внеклеточного объема уменьшается и становится более извилистой.

В качестве альтернативного объяснения диффузии Ксерр и его коллеги предположили, что конвективный объемный поток интерстициальной жидкости из паренхимы мозга в спинномозговую жидкость отвечает за эффективное удаление отходов.

Прогресс в области динамики спинномозговой жидкости

Эксперименты, проведенные в Университете Мэриленда в 1980-х Патрисией Грэди и ее коллегами, постулировали существование обмена растворенными веществами между интерстициальной жидкостью паренхимы мозга и спинномозговой жидкостью через параваскулярные пространства. В 1985 году Грейди и его коллеги предположили, что спинномозговая жидкость и интерстициальная жидкость обмениваются по определенным анатомическим путям внутри мозга, при этом спинномозговая жидкость перемещается в мозг по внешней стороне кровеносных сосудов. Группа Грэди предположила, что эти «параваскулярные каналы» были функционально аналогичны периферическим лимфатическим сосудам, облегчая удаление интерстициальных отходов из мозга. Однако другие лаборатории в то время не наблюдали такого широко распространенного параваскулярного обмена CSF-ISF.

Непрерывность межклеточной жидкости мозга и спинномозговой жидкости была подтверждена Х. Серром и его коллегами из Университета Брауна и Королевского колледжа Лондона. Эта же группа постулировала, что интерстициальные растворенные вещества в паренхиме мозга обмениваются с ЦСЖ посредством механизма объемного потока, а не диффузии. Однако другая работа из той же лаборатории показала, что обмен спинномозговой жидкости с интерстициальной жидкостью был непоследовательным и незначительным, что противоречит выводам Грэди и его коллег.

использованная литература

дальнейшее чтение