Болезнь трансплантат против хозяина - Graft-versus-host disease
| Болезнь трансплантат против хозяина | |
|---|---|
 | |
| Ободочная кишка мыши поражена острой реакцией "трансплантат против хозяина". | |
| Специальность |
Неотложная медицинская помощь 
|
Болезнь трансплантат против хозяина ( РТПХ ) - это синдром , характеризующийся воспалением в разных органах. GvHD обычно ассоциируется с трансплантацией костного мозга и стволовых клеток .
Белые кровяные тельца иммунной системы донора, которые остаются в донорской ткани (трансплантате), распознают реципиента (хозяина) как чужеродного (чужеродного). Лейкоциты, присутствующие в трансплантированной ткани, затем атакуют клетки тела реципиента, что приводит к РТПХ. Это не следует путать с отторжением трансплантата , которое происходит, когда иммунная система реципиента трансплантата отвергает пересаженную ткань; РТПХ возникает, когда лейкоциты иммунной системы донора отвергают реципиента. Основной принцип ( аллоиммунитет ) тот же, но детали и курс могут отличаться. РТПХ также может возникнуть после переливания крови, если используемые продукты крови не были облучены или обработаны одобренной системой снижения количества патогенов.
Типы
В клинических условиях болезнь «трансплантат против хозяина» делится на острую и хроническую и оценивается или классифицируется в зависимости от пораженной ткани и тяжести реакции.
В классическом смысле острое заболевание «трансплантат против хозяина» характеризуется избирательным поражением печени , кожи (сыпь), слизистой оболочки и желудочно-кишечного тракта . Новые исследования показывают, что другие органы-мишени для болезни «трансплантат против хозяина» включают в себя саму иммунную систему (систему кроветворения , например, костный мозг и тимус ), а также легкие в форме иммуноопосредованного пневмонита . Биомаркеры могут использоваться для выявления конкретных причин РТПХ, таких как элафин в коже. Хроническая болезнь трансплантат против хозяина также поражает вышеуказанные органы, но при длительном течении может также вызывать повреждение соединительной ткани и экзокринных желез .
Повреждение слизистой оболочки влагалища может привести к сильной боли и рубцеванию и проявляется как при острой, так и при хронической РТПХ. Это может привести к невозможности вступить в половую связь .
Острый
Острый или молниеносная форма заболевания (aGvHD) , как правило , наблюдается в течение первых 10 до 100 дней после трансплантации, и представляет собой серьезная проблема для пересадки вследствие связанную с ним заболеваемостью и смертностью. Примерно от одной трети до половины реципиентов аллогенных трансплантатов разовьется острая РТПХ. Это реже встречается у более молодых пациентов и у тех, у кого лейкоцитарные антигены человека (HLA) близки между донором и пациентом.
Первыми признаками обычно являются сыпь, жжение и покраснение кожи ладоней и подошв. Это может распространиться по всему телу. Другие симптомы могут включать тошноту, рвоту, спазмы желудка, диарею (водянистую, а иногда и кровянистую), потерю аппетита, желтуху, боль в животе и потерю веса.
Острая РТПХ желудочно- кишечного тракта может привести к тяжелому воспалению кишечника, отслоению слизистой оболочки, тяжелой диарее, боли в животе, тошноте и рвоте. Обычно это диагностируется с помощью биопсии кишечника. РТПХ в печени измеряется уровнем билирубина у пациентов с острой болезнью. Кожная РТПХ вызывает диффузную красную пятнисто-папулезную сыпь , иногда с кружевным рисунком.
Острая РТПХ распределяется следующим образом: общая степень (кожа-печень-кишечник) для каждого органа индивидуально от 1 до 4. Пациенты с РТПХ IV степени обычно имеют плохой прогноз. Если РТПХ тяжелая и требует интенсивной иммуносупрессии с участием стероидов и дополнительных агентов, чтобы обрести контроль, у пациента могут развиться тяжелые инфекции в результате иммуносупрессии и он может умереть от инфекции. Однако исследование 2016 года показало, что прогноз для пациентов с РТПХ IV степени улучшился в последние годы.
Хронический
Хроническая форма трансплантат-против-хозяина-заболевания (cGvHD) обычно начинается от 90 до 600 дней после пересадки. Появление умеренных и тяжелых случаев cGVHD отрицательно влияет на долгосрочную выживаемость.
Первым симптомом cGvHD обычно является сыпь на ладонях рук или подошвах ног, которая может распространяться и обычно бывает зудящей и сухой. В тяжелых случаях кожа может покрыться волдырями и шелушиться, как от сильного солнечного ожога. Также может развиться лихорадка. Другие симптомы хронической РТПХ могут включать:
- Снижение аппетита
- Понос
- Спазмы в животе
- Потеря веса
- Пожелтение кожи и глаз (желтуха)
- Увеличенная печень
- Вздутие живота (живота)
- Боль в правой верхней части живота (живота)
- Повышенный уровень ферментов печени в крови (видно по анализам крови)
- Кожа, которая кажется стянутой
- Сухие, жгучие глаза
- Сухость или болезненные язвы во рту
- Жжение при употреблении кислой пищи
- Бактериальные инфекции
- Закупорка в более мелких дыхательных путях легких
В полости рта хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» проявляется в виде красного плоского лишая с более высоким риском злокачественной трансформации в плоскоклеточный рак полости рта по сравнению с классическим красным плоским лишаем. Рак полости рта, связанный с заболеванием «трансплантат против хозяина», может иметь более агрессивное поведение с худшим прогнозом по сравнению с раком полости рта у пациентов с негематопоэтической трансплантацией стволовых клеток.
Причины
Для возникновения РТПХ необходимо соблюдение трех критериев, известных как критерии Биллингема.
- Иммуно-компетентных трансплантат вводят, с жизнеспособными и функциональными иммунными клетками.
- Реципиент иммунологически отличается от донора - гистонесовместим .
- У реципиента ослаблен иммунитет, поэтому он не может разрушить или инактивировать трансплантированные клетки.
После трансплантации костного мозга Т-клетки, присутствующие в трансплантате либо в виде контаминантов, либо намеренно введенные в организм хозяина, атакуют ткани реципиента трансплантата после того, как они воспринимают ткани хозяина как антигенно чужеродные. Т-клетки продуцируют избыток цитокинов , включая TNF-α и интерферон-гамма (IFNγ). Широкий спектр антигенов хозяина может инициировать болезнь «трансплантат против хозяина», в том числе лейкоцитарные антигены человека (HLA). Однако болезнь «трансплантат против хозяина» может возникать даже тогда, когда донорами являются HLA-идентичные братья и сестры. HLA-идентичные братья и сестры или HLA-идентичные неродственные доноры часто имеют генетически разные белки (называемые минорными антигенами гистосовместимости ), которые могут быть представлены молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) Т-клеткам донора, которые рассматривают эти антигены как чужеродные и поэтому иммунная реакция.
Антигенами, наиболее ответственными за потерю трансплантата, являются HLA-DR (первые шесть месяцев), HLA-B (первые два года) и HLA-A (долгосрочное выживание).
Хотя донорские Т-клетки нежелательны в качестве эффекторных клеток при болезни «трансплантат против хозяина», они ценны для приживления, поскольку не позволяют остаточной иммунной системе реципиента отторгать трансплантат костного мозга (« хозяин против трансплантата» ). Кроме того, поскольку трансплантация костного мозга часто используется для лечения рака , в основном лейкемии , доказано, что донорские Т-клетки обладают ценным эффектом « трансплантат против опухоли» . Большое количество текущих исследований аллогенной трансплантации костного мозга включает попытки отделить нежелательные аспекты болезни «трансплантат против хозяина» физиологии Т-клеток от желаемого эффекта « трансплантат против опухоли» .
РТПХ, ассоциированная с переливанием крови
Этот тип GvHD связан с переливанием необлученной крови реципиентам с ослабленным иммунитетом. Это также может происходить в ситуациях, когда донор крови гомозиготен, а реципиент гетерозиготен по гаплотипу HLA . Это связано с более высокой смертностью (80–90%) из-за поражения лимфоидной ткани костного мозга, однако клинические проявления сходны с РТПХ в результате трансплантации костного мозга. РТПХ, ассоциированная с переливанием крови, в современной медицине встречается редко. Его почти полностью можно предотвратить контролируемым облучением продуктов крови для инактивации лейкоцитов (включая лимфоциты) внутри.
Трансплантация тимуса
Можно сказать, что трансплантация тимуса способна вызвать особый тип РТПХ, потому что тимоциты реципиента будут использовать донорские клетки тимуса в качестве моделей при прохождении отрицательного отбора для распознавания аутоантигенов и, следовательно, могут ошибочно принимать собственные структуры в остальной части тела. тело для того, чтобы быть несамостоятельным. Это скорее косвенная РТПХ, потому что ее вызывают не клетки самого трансплантата, а клетки трансплантата, которые заставляют Т-клетки реципиента действовать как донорские Т-клетки. Это можно рассматривать как многоорганный аутоиммунитет в экспериментах по ксенотрансплантации вилочковой железы между разными видами. Аутоиммунное заболевание - частое осложнение после аллогенной трансплантации тимуса человека, обнаруживаемое у 42% пациентов в течение 1 года после трансплантации. Однако отчасти это объясняется тем, что само указание, то есть полный синдром ДиДжорджи , увеличивает риск аутоиммунного заболевания.
Связанный с тимомой полиорганный аутоиммунитет (ТАМА)
РТПХ-подобное заболевание, называемое полиорганным аутоиммунитетом, связанным с тимомой (ТАМА), может возникать у пациентов с тимомой. У этих пациентов, а не донор, являющийся источником патогенных Т-клеток, собственный злокачественный тимус пациента производит самонаправляемые Т-клетки. Это связано с тем, что злокачественный тимус неспособен должным образом обучать развивающиеся тимоциты устранять самореактивные Т-клетки. Конечным результатом является болезнь, практически неотличимая от РТПХ.
Механизм
Патофизиология РТПХ включает три фазы:
- Афферентная фаза: активация APC ( антигенпрезентирующих клеток )
- Эфферентная фаза: активация, пролиферация, дифференцировка и миграция эффекторных клеток.
- Эффекторная фаза: разрушение ткани-мишени
Активация APC происходит на первой стадии РТПХ. Перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток лучевая или химиотерапия приводит к повреждению и активации тканей хозяина, особенно слизистой оболочки кишечника. Это позволяет микробным продуктам проникать и стимулировать провоспалительные цитокины, такие как IL-1 и TNF-α . Эти провоспалительные цитокины увеличивают экспрессию MHC и молекул адгезии на APC, тем самым увеличивая способность APC представлять антиген. Вторая фаза характеризуется активацией эффекторных клеток. Активация донорских Т-клеток дополнительно усиливает экспрессию MHC и молекул адгезии, хемокинов и рост CD8 + и CD4 + T-клеток и гостевых B-клеток. На заключительной фазе эти эффекторные клетки мигрируют к органам-мишеням и опосредуют повреждение тканей, что приводит к полиорганной недостаточности.
Профилактика
- Типирование тканей на основе ДНК позволяет более точно сопоставить HLA между донорами и пациентами после трансплантации, что, как было доказано, снижает частоту и тяжесть РТПХ и увеличивает долгосрочную выживаемость.
- Т-клетки пуповинной крови (UCB) имеют врожденную иммунологическую незрелость, а использование стволовых клеток UCB в трансплантатах неродственных доноров снижает частоту и тяжесть GvHD.
- Метотрексат , циклоспорин и такролимус - распространенные препараты, используемые для профилактики РТПХ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, можно ли использовать мезенхимальные стромальные клетки для профилактики.
- Болезни трансплантат против хозяина можно в значительной степени избежать, выполняя трансплантацию костного мозга с истощением Т-лимфоцитов. Однако за эти типы трансплантатов приходится снижать эффект трансплантата против опухоли, повышать риск неудачного приживления трансплантата или рецидива рака, а также общего иммунодефицита , в результате чего пациент становится более восприимчивым к вирусным , бактериальным и грибковым инфекциям . В многоцентровом исследовании безрецидивная выживаемость через 3 года не различалась между трансплантатами с истощенными и избыточными Т-клетками.
Уход
Внутривенно вводимые глюкокортикоиды , такие как преднизон , являются стандартом лечения острой РТПХ и хронической РТПХ. Использование этих глюкокортикоидов предназначено для подавления опосредованного Т-клетками иммунного натиска на ткани хозяина; однако в высоких дозах это подавление иммунитета повышает риск инфекций и рецидива рака. Следовательно, желательно снизить дозировку стероидов высокого уровня после трансплантации до более низких уровней, и в этот момент может приветствоваться появление легкой РТПХ, особенно у пациентов с несоответствием HLA, поскольку она обычно связана с трансплантатом. противоопухолевый эффект. Циклоспорин и такролимус являются ингибиторами кальциневрина . Оба вещества имеют различную структуру, но имеют одинаковый механизм действия. Циклоспорин связывается с цитозольным белком пептидил-пролил цис-транс-изомеразой А (известной как циклофилин), а такролимус связывается с цитозольным белком пептидил-пролил цис-транс-изомеразой FKBP12. Эти комплексы ингибируют кальциневрин, блокируют дефосфорилирование фактора транскрипции NFAT активированных Т-клеток и его транслокацию в ядро. Стандартная профилактика предполагает прием циклоспорина в течение шести месяцев с метотрексатом. Уровень циклоспорина должен быть выше 200 нг / мл. Другие вещества, которые были изучены для лечения РТПХ, включают, например, сиролимус , пентостатин , этанерцепт и алемтузумаб .
В августе 2017 года FDA США одобрило ибрутиниб для лечения хронической РТПХ после неэффективности одного или нескольких других системных методов лечения.
Клинические исследования
В настоящее время ведется или недавно завершено большое количество клинических испытаний по изучению лечения и профилактики болезни «трансплантат против хозяина».
17 мая 2012 года Osiris Therapeutics объявила, что канадские регулирующие органы здравоохранения одобрили Prochymal , свое лекарство от острой реакции «трансплантат против хозяина» у детей, которые не ответили на лечение стероидами. Prochymal - это первый препарат на основе стволовых клеток , одобренный для лечения системного заболевания.
В январе 2016 года компания Mesoblast опубликовала результаты клинического исследования фазы 2 с участием 241 ребенка с острой реакцией «трансплантат против хозяина», не поддающейся лечению стероидами. Испытание проводилось с применением терапии мезенхимальными стволовыми клетками, известной как реместемцел-L или MSC-100-IV. Выживаемость составила 82% (против 39% в контрольной группе) для тех, кто показал некоторое улучшение через 1 месяц, и в долгосрочной перспективе 72% (против 18% в контроле) для тех, кто показал незначительный эффект через 1 месяц.
Устранение ВИЧ
Реакция «трансплантат против хозяина» способствовала устранению нескольких случаев ВИЧ, в том числе «Берлинского пациента» и 6 других в Испании.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Феррара JLM, Deeg HJ, Burakoff SJ . Болезнь трансплантата против хозяина: иммунология, патофизиология и лечение. Марсель Деккер, 1990 ISBN 0-8247-9728-0
- Полсдорфер, Дж. Р. Гейл Энциклопедия медицины: болезнь трансплантат против хозяина
внешние ссылки
| Классификация | |
|---|---|
| Внешние ресурсы |