Гуанилатциклаза - Guanylate cyclase
Гуанилатциклаза | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||
ЕС нет. | 4.6.1.2 | ||||||||
№ CAS | 9054-75-5 | ||||||||
Базы данных | |||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
ПРИАМ | профиль | ||||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
|
Гуанилатциклазы ( ЕС 4.6.1.2 , также известный как гуанил циклазы , гуанилатциклазы , или GC ) является лиазы фермент , который преобразует гуанозинтрифосфат (GTP) для циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и пирофосфат . Он часто является частью сигнального каскада G-белка, который активируется низким уровнем внутриклеточного кальция и ингибируется высоким уровнем внутриклеточного кальция. В ответ на уровень кальция гуанилатциклаза синтезирует цГМФ из ГТФ. цГМФ поддерживает закрытые цГМФ каналы открытыми, обеспечивая поступление кальция в клетку.
Подобно цАМФ , цГМФ является важным вторичным мессенджером, который усваивает информацию, передаваемую межклеточными мессенджерами, такими как пептидные гормоны и оксид азота, а также может действовать как аутокринный сигнал . В зависимости от типа клеток, он может управлять адаптивными / онтогенетическими изменениями, требующими синтеза белка . В гладких мышцах цГМФ является сигналом к расслаблению и связан со многими гомеостатическими механизмами, включая регуляцию вазодилатации , тонуса голоса, секреции инсулина и перистальтики . После образования цГМФ может расщепляться фосфодиэстеразами , которые сами находятся под различными формами регуляции в зависимости от ткани.
Реакция
Гуанилатциклаза катализирует реакцию гуанозинтрифосфата (GTP) с 3 ', 5'-циклическим гуанозинмонофосфатом (cGMP) и пирофосфатом :
Эффекты
Гуанилатциклаза находится в сетчатке (RETGC) и модулирует зрительную фототрансдукцию в палочках и колбочках . Это часть кальциевой системы отрицательной обратной связи, которая активируется в ответ на гиперполяризацию фоторецепторов светом. Это вызывает меньше внутриклеточного кальция, который стимулирует белки, активирующие гуанилатциклазу (GCAP). Исследования показали, что синтез цГМФ в колбочках примерно в 5-10 раз выше, чем в палочках, что может играть важную роль в модуляции адаптации колбочек к свету. Кроме того, исследования показали, что рыбки данио экспрессируют большее количество GCAP, чем млекопитающие, и что GCAP рыбок данио могут связывать по крайней мере три иона кальция.
Гуанилатциклаза 2C (GC-C) - это фермент, экспрессирующийся в основном в нейронах кишечника. Активация GC-C усиливает ответ возбуждающих клеток, который модулируется рецепторами глутамата и ацетилхолина . GC-C, хотя и известен своей секреторной регуляцией в кишечном эпителии , также экспрессируется в головном мозге. Чтобы быть конкретным, он находится в somata и дендриты из дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки (VTA) и черной субстанции . Некоторые исследования предполагают, что этот путь играет роль в дефиците внимания и гиперактивном поведении .
Растворимая гуанилатциклаза содержит молекулу гема и активируется в первую очередь за счет связывания оксида азота (NO) с этим гемом. sGC является первичным рецептором NO, газообразного мембранорастворимого нейромедиатора . Было показано, что экспрессия sGC является самой высокой в полосатом теле по сравнению с другими областями мозга, и была изучена как возможный кандидат на восстановление дисфункции полосатого тела при болезни Паркинсона . sGC действует как внутриклеточный посредник для регулирования дофамина и глутамата. Повышающая регуляция цГМФ, которая создает нейрональную чувствительность, в полосатом теле, обедненном дофамином, была связана с симптомами болезни Паркинсона. Было показано, что повышенный внутриклеточный цГМФ способствует чрезмерной возбудимости нейронов и двигательной активности. Активация этого пути также может стимулировать пресинаптическое высвобождение глутамата и вызывать постсинаптическую активацию рецепторов AMPA .
Типы
Существуют мембраносвязанные (тип 1, рецептор, связанный с гуанилатциклазой ) и растворимые (тип 2, растворимая гуанилатциклаза ) формы гуанилатциклазы.
Связанные с мембраной гуанилатциклазы включают внешний лиганд-связывающий домен (например, для пептидных гормонов, таких как BNP и ANP ), трансмембранный домен и внутренний каталитический домен, гомологичный аденилатциклазам . Недавно у водного гриба была обнаружена гуанилатциклаза с прямым светом.
В сетчатке млекопитающих идентифицированы две формы гуанилатциклазы, каждая из которых кодируется отдельными генами; RETGC-1 и RETGC-2 . Было обнаружено, что RETGC-1 экспрессируется в более высоких уровнях в колбочках по сравнению с палочковидными клетками. Исследования также показали, что мутации в гене RETGC-1 могут приводить к дистрофии колбочек, нарушая процессы фототрансдукции.
Мутации
Коническая дистрофия (ХПК) представляет собой деградацию функции фоторецепторов сетчаткой, при которой функция колбочек утрачивается в начале дистрофии, но функция стержня сохраняется почти до конца. ХПК был связан с несколькими генетическими мутациями, включая мутации активатора гуанилатциклазы 1A (GUCA1A) и гуанилатциклазы 2D (GUY2D) среди других ферментов. Чтобы быть конкретным, GUY2D кодирует RETGC-1, который участвует в адаптации колбочек и чувствительности фоторецепторов путем синтеза cGMP. Низкие концентрации кальция вызывают димеризацию белков RETGC-1 за счет стимуляции белков, активирующих гуанилатциклазу (GCAP). Этот процесс происходит в аминокислотах 817-857, и мутации в этой области увеличивают сродство RETGC-1 к GCAP. Это работает, чтобы изменить чувствительность нейрона к кальцию, позволяя мутантному RETGC-1 активироваться с помощью GCAP при более высоких уровнях кальция, чем у дикого типа. Поскольку RETGC-1 продуцирует цГМФ, который поддерживает циклические нуклеотид-зависимые каналы открытыми, обеспечивая приток кальция, эта мутация вызывает чрезвычайно высокие уровни внутриклеточного кальция. Кальций, который играет в клетке множество ролей и строго регулируется, разрушает мембрану, когда появляется в избытке. Кроме того, кальций связан с апоптозом , вызывая высвобождение цитохрома с . Следовательно, мутации в RETGC-1 могут вызывать ХПК за счет повышения уровня внутриклеточного кальция и стимуляции гибели фоторецепторов колбочек.
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- Guanylate + Cyclase в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)