Субъединица гемоглобина бета - Hemoglobin subunit beta
Гемоглобин субъединица бета , ( бета - глобина , β-глобина , гемоглобин бета , гемоглобин бета ) представляет собой глобина белок , кодируемый в ГБДЕ гене, который наряду с альфа - глобина ( HBA ), составляет наиболее распространенную форму гемоглобина у взрослых людей , гемоглобин А (HbA). Он состоит из 147 аминокислот и имеет молекулярную массу 15 867 Да . Нормальный HbA взрослого человека представляет собой гетеротетрамер, состоящий из двух альфа-цепей и двух бета-цепей.
HBB кодируется геном HBB на хромосоме 11 человека . Мутации в гене производят несколько вариантов белков, которые связаны с генетическими нарушениями, такими как серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия , а также с полезными чертами, такими как генетическая устойчивость к малярии .
Генный локус
Белок HBB продуцируется геном HBB, который расположен в мультигенном локусе β-глобинового локуса на хромосоме 11 , особенно в положении короткого плеча 15.4. Экспрессия бета-глобина и соседних глобинов в локусе β-глобина контролируется областью контроля одного локуса (LCR), наиболее важным регуляторным элементом в локусе, расположенным выше генов глобина. Нормальный аллельный вариант имеет длину 1600 пар оснований (п.н.) и содержит три экзона . Порядок генов в кластере бета-глобина 5 '- эпсилон - гамма-G - гамма-A - дельта - бета - 3'.
Взаимодействия
HBB взаимодействует с гемоглобином альфа 1 (HBA1) с образованием гемоглобина А, основного гемоглобина у взрослых людей. Взаимодействие двоякое. Во-первых, один HBB и один HBA1 нековалентно объединяются с образованием димера. Во-вторых, два димера объединяются с образованием четырехцепочечного тетрамера, который становится функциональным гемолглобином.
Ассоциированные генетические нарушения
Бета-талассемия
Бета-талассемия - это наследственная генетическая мутация в одном (малая бета-талассемия) или обоих (большая бета-талассемия) аллелях бета-глобина на хромосоме 11. Мутантные аллели подразделяются на две группы: β0, в которых не образуется функциональный β-глобин. , и β +, в котором вырабатывается небольшое количество нормального белка β-глобина. Малая бета-талассемия возникает, когда человек наследует один нормальный аллель бета и один аномальный аллель бета (β0 или β +). Незначительная бета-талассемия приводит к легкой микроцитарной анемии, которая часто протекает бессимптомно или может вызывать усталость или бледность кожи. Большая бета-талассемия возникает, когда человек наследует два аномальных аллеля. Это могут быть два аллеля β +, два аллеля β0 или по одному каждого из них. Большая бета-талассемия - тяжелое заболевание. Тяжелая анемия наблюдается начиная с 6-месячного возраста. Без лечения смерть часто наступает в возрасте до 12 лет. Большую бета-талассемию можно лечить с помощью пожизненных переливаний крови или трансплантации костного мозга .
Согласно недавнему исследованию, мутация стоп-усиления Gln40stop в гене HBB является частой причиной аутосомно-рецессивной бета-талассемии у жителей Сардинии (почти исключительно для Сардинии). У носителей этой мутации повышенное количество эритроцитов. Любопытно, что та же мутация также была связана со снижением сывороточных уровней ЛПНП у носителей, поэтому авторы предполагают, что это связано с необходимостью холестерина для регенерации клеточных мембран.
Серповидно-клеточная анемия
Было обнаружено более тысячи встречающихся в природе вариантов ГБД . Наиболее распространенным является HbS, вызывающий серповидно-клеточную анемию . HbS продуцируется точечной мутацией в HBB, в которой кодон GAG заменен на GTG. Это приводит к замене гидрофильной аминокислоты глутаминовой кислоты на гидрофобную аминокислоту валин в шестом положении (β6Glu → Val). Эта замена создает гидрофобное пятно на внешней стороне белка, которое прилипает к гидрофобной области бета-цепи соседней молекулы гемоглобина. Это дополнительно вызывает слипание молекул HbS в жесткие волокна, вызывая «серповидность» всех красных кровяных телец в гомозиготном ( HbS / HbS ) состоянии. Гомозиготный аллель стал одним из самых смертоносных генетических факторов, тогда как люди, гетерозиготные по мутантному аллелю ( HbS / HbA ), устойчивы к малярии и развивают минимальные эффекты анемии.
Гемоглобин С
Серповидно-клеточная анемия тесно связана с другим мутантным гемоглобином, называемым гемоглобином C (HbC), поскольку они могут передаваться вместе. Мутация HbC находится в том же положении в HbS, но глутаминовая кислота заменена лизином (β6Glu → Lys). Мутация особенно распространена в популяциях Западной Африки. HbC обеспечивает почти полную защиту от Plasmodium falciparum у гомозиготных (CC) индивидуумов и промежуточную защиту у гетерозиготных (AC) индивидуумов. Это указывает на то, что HbC имеет более сильное влияние, чем HbS, и, по прогнозам, заменит HbS в регионах, эндемичных по малярии.
Гемоглобин E
Другая точечная мутация в HBB, в которой глутаминовая кислота заменена лизином в положении 26 (β26Glu → Lys), приводит к образованию гемоглобина E (HbE). HbE имеет очень нестабильную ассоциацию α- и β-глобина. Несмотря на то, что сам по себе нестабильный белок имеет умеренный эффект, унаследованный от HbS и признаков талассемии, он превращается в опасную для жизни форму β-талассемии. Мутация возникла относительно недавно, что позволяет предположить, что она возникла в результате избирательного давления против тяжелой малярии, вызванной falciparum, поскольку гетерозиготный аллель предотвращает развитие малярии.
Эволюция человека
Малярия, вызываемая Plasmodium falciparum, является основным селективным фактором в эволюции человека . Он повлиял на мутации HBB в различной степени, что привело к существованию множества вариантов HBB. Некоторые из этих мутаций не являются непосредственно летальными и вместо этого придают устойчивость к малярии, особенно в Африке, где малярия носит эпидемический характер. Люди африканского происхождения в эволюции имеют более высокий уровень мутантного HBB, потому что гетерозиготные люди имеют неправильную форму красных кровяных телец, которые предотвращают атаки малярийных паразитов. Таким образом, мутанты HBB являются источниками положительного отбора в этих регионах и важны для их длительного выживания. Такие маркеры отбора важны для отслеживания происхождения человека и его разнообразия из Африки .
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Хиггс Д.Р., Викерс М.А., Уилки А.О., Преториус И.М., Джарман А.П., Weatherall DJ (1989). «Обзор молекулярной генетики кластера генов альфа-глобина человека» . Кровь . 73 (5): 1081–104. DOI : 10.1182 / blood.V73.5.1081.1081 . PMID 2649166 .
- Giardina B, Messana I, Scatena R, Castagnola M (1995). «Множественные функции гемоглобина». Крит. Rev. Biochem. Мол. Биол . 30 (3): 165–96. DOI : 10.3109 / 10409239509085142 . PMID 7555018 .
- Salzano AM, Carbone V, Pagano L, Buffardi S, De RC, Pucci P (2002). «Hb Vila Real [beta36 (C2) Pro -> His] в Италии: характеристика аминокислотной замены и мутации ДНК». Гемоглобин . 26 (1): 21–31. DOI : 10,1081 / HEM-120002937 . PMID 11939509 . S2CID 40757080 .
- Фришкнехт Х, Датли Ф (2007). «Дупликация / вставка 65 п.н. в экзон II гена бета-глобина, вызывающая бета-талассемию» . Haematologica . 92 (3): 423–4. DOI : 10,3324 / haematol.10785 . PMID 17339197 .