HLA-B27 - HLA-B27

HLA-B * 2705-пептид (цепь A показана зеленым рисунком, цепь B показана желтым рисунком) в комплексе с фрагментом нуклеопротеина гриппа NP383-391 (оранжевый, палочки). PDB ID 2BST
В * 2705-β2MG с связанного пептида 2bst
главный комплекс гистосовместимости (человек), класс I, B27
Аллели В * 2701, 2702, 2703,. . .
Структура (см. HLA-B ) Доступные
3D-конструкции
EBI-HLA В * 2701
В * 2702
В * 2703
В * 2704
В * 2705 2bsr , 2bss ,
2bst , 2a83 ,
1w0v , 1uxs ,
1ogt , 1hsa ,
1jgd , 1jge
В * 2706
В * 2709 1w0w , 1uxw ,
1of2 , 1k5n

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) B27 (подтипы B * 2701-2759) представляет собой поверхностный антиген класса I, кодируемый локусом B в главном комплексе гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6, и представляет собой антигенные пептиды (полученные из собственных и чужеродных антигенов. ) в Т-клетки . HLA-B27 тесно связан с анкилозирующим спондилитом и другими ассоциированными воспалительными заболеваниями, такими как псориатический артрит , воспалительное заболевание кишечника и реактивный артрит .

Распространенность

Распространенность HLA-B27 заметно варьируется среди населения мира. Например, около 8% кавказцев , 4% жителей Северной Африки , 2–9% китайцев и 0,1–0,5% лиц японского происхождения обладают геном, кодирующим этот антиген. В северной Скандинавии ( Лапландия ) 24% людей являются HLA-B27-положительными, а у 1,8% имеется ассоциированный анкилозирующий спондилит.

Ассоциации болезней

Связь между HLA-B27 и многими заболеваниями еще полностью не выяснена. Хотя HLA-B27 связан с широким спектром патологий , он, по-видимому, не является единственным посредником в развитии заболевания . В частности, 90% людей с анкилозирующим спондилитом (AS) являются HLA-B27-положительными, хотя только небольшая часть людей с HLA-B27 когда-либо заболевает AS. HLA-B27-положительные люди также более склонны к раннему началу АС, чем HLA-B27-отрицательные люди. Обнаруживаются дополнительные гены, которые также предрасполагают к AS и ассоциированным заболеваниям, и, кроме того, существуют потенциальные факторы окружающей среды (триггеры), которые также могут играть роль у восприимчивых людей.

Помимо ассоциации с анкилозирующим спондилитом, HLA-B27 также вовлечен в другие типы серонегативной спондилоартропатии , такие как реактивный артрит , некоторые заболевания глаз, такие как острый передний увеит и ирит , псориатический артрит и спондилоартрит, связанный с язвенным колитом . Общая ассоциация с HLA-B27 приводит к увеличению кластеризации этих заболеваний.

Патологический механизм

Из-за сильной ассоциации со спондилоартропатиями HLA-B27 является наиболее изученным аллелем HLA-B. Не совсем ясно, как HLA-B27 влияет на заболевание, однако существуют некоторые преобладающие теории относительно механизма. Теории можно разделить на антиген-зависимые и антиген-независимые категории.

Антиген-зависимые теории

Эти теории рассматривают конкретную комбинацию пептидной последовательности антигена и связывающей бороздки (B карман) HLA-B27 (которая будет иметь свойства, отличные от других аллелей HLA-B). Гипотеза артритогенного пептида предполагает, что HLA-B27 обладает уникальной способностью связывать антигены из микроорганизма, которые запускают Т-клеточный ответ CD8, который затем перекрестно реагирует с парой HLA-B27 / собственный пептид. Кроме того, было показано, что HLA-B27 может связывать пептиды на поверхности клетки. Гипотеза молекулярной мимикрии аналогична, однако она предполагает, что перекрестная реактивность между некоторыми бактериальными антигенами и собственным пептидом может нарушить толерантность и привести к аутоиммунитету.

Антиген-независимые теории

Эти теории относятся к необычным биохимическим свойствам, которыми обладает HLA-B27. Гипотеза неправильного свертывания предполагает, что медленное сворачивание во время сворачивания третичной структуры HLA-B27 и ассоциация с β2-микроглобулином вызывает неправильную укладку белка, тем самым инициируя ответ развернутого белка (UPR) - стрессовую реакцию провоспалительного эндоплазматического ретикулума (ER). Однако, хотя этот механизм был продемонстрирован как in vitro, так и на животных, существует мало доказательств его возникновения при спондилоартрите человека. Кроме того, гипотеза образования гомодимера тяжелой цепи HLA-B27 предполагает, что тяжелые цепи B27 имеют тенденцию димеризоваться и накапливаться в ER, опять же, инициируя UPR. Альтернативно, тяжелые цепи и димеры B27 на клеточной поверхности могут связываться с регуляторными иммунными рецепторами, такими как члены семейства иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров, способствуя выживанию и дифференцировке провоспалительных лейкоцитов при заболевании.

Еще одна теория неправильного сворачивания, опубликованная в 2004 году, предполагает, что тяжелые цепи HLA-B27, не содержащие β2-микроглобулина, претерпевают легкое конформационное изменение, при котором С-концевой конец домена 2 (состоящий из длинной спирали) становится объектом спиральной спирали. переход, включающий остатки 169-181 тяжелой цепи, благодаря конформационной свободе, которую впервые испытывает домен 3 тяжелой цепи, когда больше нет связанной легкой цепи (например, β2-микроглобулин), и вследствие последующего вращения вокруг двугранной части основной цепи. углы вычетов 167/168. Предполагается, что предполагаемый конформационный переход позволяет вновь образованной спиральной области (включающей остатки 'RRYLENGKETLQR', которые также, как было обнаружено, естественным образом связаны с HLA-B27 в виде 9-мерного пептида) связываться с любой пептид-связывающей щелью той же полипептидной цепи (в акте самодисплея) или в расщепление другой полипептидной цепи (в акте перекрестного дисплея). Предполагается, что перекрестный дисплей приводит к образованию крупных, растворимых, высокомолекулярных (HMW), устойчивых к деградации, долгоживущих агрегатов тяжелой цепи HLA-B27. Предполагается, что вместе с любыми гомодимерами, образованными либо путем перекрестного отображения, либо с помощью механизма гомодимеризации с дисульфидной связью, такие агрегаты HMW выживают на поверхности клетки, не подвергаясь быстрой деградации, и стимулируют иммунный ответ. В основе гипотезы лежат три ранее отмеченных особенности HLA-B27, которые отличают его от других тяжелых цепей: (1) HLA-B27, как было обнаружено, связан с пептидами длиной более 9-меров, что позволяет предположить, что расщелина может вмещать более длинный полипептид. цепь; (2) было обнаружено, что HLA-B27 сам по себе содержит последовательность, которая, как было фактически обнаружено, связана с HLA-B27 в качестве независимого пептида; и (3) тяжелые цепи HLA-B27, лишенные β2-микроглобулина , были обнаружены на поверхности клеток.

ВИЧ-инфицированные, длительно не прогрессирующие

Около 1 из 500 человек, инфицированных ВИЧ, могут в течение многих лет оставаться бессимптомными без лекарств, и эта группа известна как длительно не прогрессирующие . Присутствие HLA-B27, а также HLA-B5701 является широко распространенным среди этой группы.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки