HLA-DR - HLA-DR

MHC класс II , DR
(гетеродимер)
Иллюстрация DR со связанным лигандом (желтый)
Тип белка	рецептор клеточной поверхности
Функция	Распознавание иммунитета и презентация антигена
Название подразделения Ген Хромосомный локус α HLA-DRA Хромосома 6p 21.31 β1 HLA-DRB1 "" β3 HLA-DRB3 "" β4 HLA-DRB4 "" β5 HLA-DRB5 ""

HLA-DR представляет собой рецептор MHC класса II на клеточной поверхности, кодируемый антигенным комплексом лейкоцитов человека в области 6p21.31 хромосомы 6. Комплекс HLA-DR ( H Уманский L eukocyte A ntigen - DR изотипа) и пептида, как правило , от 9 до 30 аминокислот в длину, представляет собой лиганд для рецептора Т-клеток (TCR). HLA ( человеческие лейкоцитарные антигены ) первоначально были определены как антигены клеточной поверхности, которые опосредуют реакцию « трансплантат против хозяина» . Идентификация этих антигенов привела к большему успеху и долголетию трансплантации органов.

Антигенами, наиболее ответственными за потерю трансплантата, являются HLA-DR (первые шесть месяцев), HLA-B (первые два года) и HLA-A (длительная выживаемость). Хорошее соответствие этих антигенов между хозяином и донором является наиболее важным для достижения выживаемости трансплантата.

HLA-DR также участвует в нескольких аутоиммунных состояниях, восприимчивости к болезням и устойчивости к болезням. Он также тесно связан с HLA-DQ, и эта связь часто затрудняет устранение более причинного фактора заболевания.

Молекулы HLA-DR активируются в ответ на передачу сигналов. В случае инфекции пептид (такой как пептид стафилококкового энтеротоксина I) связывается с молекулой DR и представляется некоторым из очень многих Т-клеточных рецепторов, обнаруженных на Т-хелперных клетках. Затем эти клетки связываются с антигенами на поверхности В-клеток, стимулируя пролиферацию В-клеток.

Функция

Иллюстрация рецептора DR, представляющего антиген к TCR на Т-хелперной клетке

Основная функция HLA-DR - представлять пептидные антигены, потенциально чужеродные по происхождению, иммунной системе с целью выявления или подавления ответов Т- (хелперных) -клеток, которые в конечном итоге приводят к выработке антител против того же пептидного антигена. . Антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, B-клетки и дендритные клетки ) представляют собой клетки, в которых обычно обнаруживаются DR. Повышенное содержание «антигена» DR на поверхности клетки часто является ответом на стимуляцию, и, следовательно, DR также является маркером иммунной стимуляции.

Состав

HLA-DR является αβ гетеродимером , рецептор клеточной поверхности , каждая субъединица которых содержит два внеклеточных домен, домен трансмембранного и цитоплазматический хвост. Обе цепи α и β закреплены в мембране. N-концевой домен зрелого белка образует альфа-спираль, которая составляет открытую часть связывающей бороздки, C-концевой участок цитоплазмы взаимодействует с другой цепью, образуя бета-лист под связывающей бороздкой, проходящей через клеточную мембрану. Большинство положений контакта пептида находятся в первых 80 остатках каждой цепи.

Генетика

В генетике по HLA-DR является сложным. HLA-DR кодируется несколькими локусами и несколькими «генами», выполняющими различные функции в каждом локусе. ДР α-цепь кодируется HLA-DRA локуса . В отличие от других локусов DR, функциональные вариации в продуктах зрелого гена DRA отсутствуют. (Примечание: см. Таблицу Количество вариантов локусов HLA-DR аллелей - снижает потенциальные функциональные комбинации с ~ 1400 до ~ 400 ([таблица не точна, потому что новые аллели добавляются постоянно; не все новые аллели являются функциональными вариантами зрелых субъединиц ]).

ДР β-цепь , не кодируется 4 локусов, однако не более чем на 3 функциональные локусы присутствуют в одной особи, и не более двух на одной хромосоме. Иногда у человека может быть только 2 копии одного и того же локуса DRB1 *. По HLA-DRB1 локуса повсеместно и кодирует очень большое количество функционально переменной генных продуктов ( HLA-DR1 к HLA-DR17 ). Локус HLA-DRB3 кодирует специфичность HLA-DR52 , умеренно вариабелен и по-разному связан с определенными типами HLA-DRB1 . Локус HLA-DRB4 кодирует специфичность HLA-DR53 , имеет некоторые вариации и связан с определенными типами HLA-DRB1 . Локус HLA-DRB5 кодирует специфичность HLA-DR51 , которая обычно неизменна и связана с типами HLA-DR2 .

• связь (см. таблицу)
  • DQA1 и DQB1
    • Нарушение равновесия по сцеплению существует для многих типов DR-DQ .
  • Номенклатурные вопросы. Некоторые более ранние исследования могут относиться к DR15 или 16 как к DR2, а DQ5 и DQ6 как к DQ1, поэтому гаплотип DR2-DQ1 обычно относится к DR15-DQ6, но может относиться к DR16-DQ5. DR5 используется для обозначения DR11 и DR12, и в этом случае можно использовать DQ3. В этих случаях DQ3 почти всегда можно интерпретировать как DQ7, но DR5 чаще всего DR11 и реже DR12. Аналогичные проблемы существуют для DR6 по сравнению с DR13 и DR14. DR6-DQ1 может относиться к DR13-DQ6 или, реже, к DR14-DQ5, но DR6-DQ3 или DR6-DQ7 обычно относится к DR13-DQ7. Даже в более старой литературе есть более запутанные обозначения. Глядя на изменение ассоциации заболевания с улучшенным тестированием, мы можем увидеть, как номенклатура HLA менялась с течением времени.

Эволюция и частоты аллелей

У HLA DRB1 высокий уровень аллельного разнообразия, по количеству аллельных вариантов он уступает только локусу HLA-B. Эти два локуса представляют собой самую высокую скорость изменения последовательности в геноме человека. Это означает, что HLA-DRB1 быстро развивается, гораздо быстрее, чем почти все другие локусы, кодирующие белок. Большая часть вариаций в HLA DRB1 происходит в позициях контакта пептида в связывающей бороздке, в результате чего многие аллели изменяют способ связывания DR пептидных лигандов и изменяют репертуар, который может связываться каждым рецептором. Это означает, что большинство изменений имеют функциональный характер и, следовательно, находятся на стадии отбора. В области HLA гены подвергаются гетерозиготному или уравновешивающему отбору, хотя определенные аллели, по-видимому, находятся под положительным или отрицательным отбором, в прошлом или в настоящем.

HLA обычно развиваются в процессе генной конверсии , которая является формой короткой или «прерванной» генетической рекомбинации . Функциональные мотивы в генах обмениваются с образованием новых аллелей и часто новых, функционально различных изоформ DR . HLA-DR представляет собой крайний пример этого. Обзор X-сцепленных локусов показывает, что большинство локусов человека претерпели фиксацию в течение последних 600 000 лет, а диплоидные локусы претерпели значительную часть фиксации за этот период времени.

Уровень глубокого ветвления в X-сцепленных локусах указывает на то, что локусы были близки к фиксации или зафиксированы в конце узкого места человеческой популяции 100 000–150 000 лет назад. Локус HLA-DR представляет собой серьезное исключение из этого наблюдения. Основываясь на распределении основных групп в человеческой популяции, можно утверждать, что более десятка основных вариантов пережили узкое место в популяции. Это наблюдение подтверждается концепцией коэффициента гетерозиготного отбора, действующего на HLA-DR и в локусе HLA-DRB1 в большей степени по сравнению с HLA-DQB1 и HLA-DPB1 . Большинство аллелей HLA, присутствующих в настоящее время в человеческой популяции, можно объяснить преобразованием генов между этими древними предковыми типами, некоторые из которых сохраняются в современной популяции.

Серогруппы

В таблице ниже приведены ссылки на подстраницы с информацией о распространении, генетической связи и ассоциации заболеваний для серогрупп HLA-DR.

Связь Interlocus DRB

DRB1 связан с другими локусами DRB четырьмя способами.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

• HLA-DR + антигены в предметных рубриках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)